T I N J A U A N P U S T A K A
CDK 167/vol.36 no.1/Januari - Februari 2009
18
Waktu median kelangsungan hidup pasien yang memiliki
hipermetilasi dan yang tidak mengalami hipermetilasi adalah 21
bulan dan 8 bulan. Lebih jauh lagi, 63% dari pasien yang mengalami
hipermetilasi memiliki respon parsial atau seluruhnya terhadap
kemoterapi, dibandingkan dengan hanya 1% dari pasien yang
tidak memiliki hipermetilasi
(14)
.
Fungsi hipermetilasi gen MGMT sebagai faktor prediktif terhadap
respon pasien terhadap standar terapi glioblastoma terulang
secara prinsip oleh grup di Eropa yang melibatkan 206 pasien
glioblastoma
(15)
. Hipermetilasi promotor gen MGMT terjadi di
sekitar 45% pasien. Pasien yang mengalami hipermetilasi di gen
MGMT mendapatkan median tingkat kelangsungan hidup selama
22 bulan dengan tingkat respon 46% untuk 2-tahun ketika
dirawat dengan radioterapi dan kemoterapi, dibanding dengan
15 bulan dan tingkat respon 23% untuk 2-tahun di pasien yang
dirawat dengan radioterapi saja. Dengan demikian pasien yang
mengalami hipermetilasi di promotor gen MGMT mendapatkan
keuntungan ketika dirawat dengan kemoterapi Temozolomide.
Menariknya lagi, pasien yang masih hidup setelah 3 tahun, 74%
dari mereka memiliki MGMT hipermetilasi
(16)
.
Metoda deteksi hipermetilasi MGMT
Meski secara prinsip hipermetilasi gen MGMT berbanding lurus
dengan tingkat ekspresi gen MGMT, jenis pemeriksaan gen MGMT
untuk menimbang manfaat yang akan diterima pasien sebelum
kemoterapi dengan temozolomide adalah penting
(17)
. Hipermetilasi
mengakibatkan hambatan ekspresi gen MGMT sehingga mem-
buat sel kanker menjadi sensitif terhadap paparan temozolomide
(11)
.
Akibatnya ekspresi gen MGMT dalam bentuk protein yang biasanya
dideteksi dengan metoda immunohistokima pun bisa berkurang
di sel yang mengalami hipermetilasi di promotornya. Akan tetapi
sinyal protein MGMT yang terlihat dengan metoda immunohisto-
kimia (teknik umum di laboratorium patologi anatomi pada umum-
nya) bisa berasal dari sel non-kanker, seperti sel leukosit
(17)
. Maka
teknik PCR (polymerase-chain reaction) adalah teknik yang lebih
akurat karena ia hanya mendeteksi adanya hipermetilasi di sel
kanker (di mana hipermetilasi gen MGMT tidak ditemukan di sel
normal), suatu bentuk sinyal yang tidak bisa dibedakan dengan
teknik immunohistokimia
(17)
.
Molekul penghambat MGMT
Dalam kondisi alternatif pengobatan terhadap glioblastoma sangat
terbatas, timbul pertanyaan apakah pasien yang gen MGMT-nya
tidak termetilasi, tidak perlu diberi temozolomide atau kehilangan
harapan untuk perbaikan? Saat ini beberapa uji klinis sedang di-
lakukan untuk menghambat ekspresi gen MGMT dengan mem-
berikan molekul kecil O6-Benzylguanine (O6-BG)
(18).
O6-BG bekerja
dengan menon-aktifkan protein MGMT dengan mengikat daerah
aktif protein MGMT tersebut dan berkompetisi terhadap lesi O6-
MeG
(18)
. Maka pasien yang awalnya mengekspresikan gen MGMT
diharapkan akan juga menjadi sensitif terhadap kemoterapi yang
menggunakan Temozolomide, sebagaimana pasien yang mengalami
hipermetilasi gen MGMT
(11)
.
Dengan bertambah dalamnya pengetahuan tentang kinerja genetik
yang berkaitan dengan timbulnya kanker, beberapa strategi kemo-
terapi muncul dengan memanfaatkan kombinasi berbagai obat.
Promotor dari gen PTEN, misalnya, juga sering terhipermetilasi
dengan frekuensi sekitar 35%
(19)
. Beberapa uji praklinis
(20)
telah
memberikan gambaran bahwa sel yang kehilangan fungsi PTEN
memiliki sensitifitas yang khas terhadap Rapamycin. Dengan
demikian, kombinasi Rapamycin dengan temozolomide bisa di-
gunakan untuk pasien glioblastoma yang memiliki hipermetilasi
di gen MGMT dan PTEN.
PROSPEK MASA DEPAN
Untuk saat ini, uji prospektif klinis masih sangat diperlukan untuk
menvalidasi efektifitas farmakogenomik sehingga bisa menjadi
praktik yang bisa diadopsi secara meluas. Maka di samping para-
meter klinis dan histologis, masa depan pemeriksaan glioblastoma
khususnya, dan kanker pada umumnya akan juga melibatkan para-
meter genetik secara rutin untuk melihat profil beberapa gen di saat
yang bersamaan dan menentukan kombinasi terapi yang optimal.
DAFTAR PUSTAKA
1. Phillips K, Veenstra D, Oren E, Lee J, Sadee W. Potential role of pharmacogenomics in reducing
adverse drug reactions: a systematic review. JAMA 2001;286: 2270-79.
2. Weinstein J. Teaching Old Drugs New Tricks. N Engl J Med. 2000;343: 1408-1409
3. Ezzeldin H, Diasio R. Genetic Testing in Cancer Therapeutics. Clin Cancer Res. 2006;12: 4137-41.
4. Swen JJ, Huizinga TW, Gelderblom H, de Vries EGE, Assendelft WJJ, Kirchheiner J, Guchelaar
H-J. Translating Pharmacogenomics: Challenges on the Road to the Clinic. PLoS Medicine
2007;4:
e209
5. Grossman S, Batara J. Current management of glioblastoma multiforme. Semin Oncol.
2004;31:
635-4
6. Ohgaki H, Kleihues P. Epidemiology and etiology of gliomas. Acta Neuropathologica 2005;
109:
93-108.
7. Raza S, Lang F, Aggarwal B, Fuller G, Wildrick D, Sawaya R. Necrosis and glioblastoma: a friend
or a foe? A review and a hypothesis. Neurosurgery 2002;51: 2-12.
8. Stupp R, Hegi ME, Gilbert MR, Chakravarti A. Chemoradiotherapy in Malignant Glioma:
Standard of Care and Future Directions. J Clin Oncol. 2007;25: 4127-36.
9. Kaina B, Christmann M, Naumann S, Roos W. MGMT: key node in the battle against
genotoxicity, carcinogenicity and apoptosis induced by alkylating agents. DNA Repair (Amst).
2007;6: 1079-99 .
10. Gerson S. Clinical relevance of MGMT in the treatment of cancer. J Clin Oncol. 2002;20:
2388-99.
11. Liu L, Gerson SL. Targeted Modulation of MGMT: Clinical Implications. Clin Cancer Res. 2006;
12:
328-31.
12. Esteller M, Herman J. Generating mutations but providing chemosensitivity: the role of O6-
methylguanine DNA methyltransferase in human cancer. Oncogene 2004; 23: 1-8.
13. Herman J, Baylin S. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. N
Engl J Med. 2003;349: 2042-2054.
14. Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, Baylin SB,
Herman JG. Inactivation of the DNA-Repair Gene MGMT and the Clinical Response of Gliomas
to Alkylating Agents. N Engl J Med. 2000; 343: 1350-54.
15. Hegi ME, Diserens A-C, Gorlia T, Hamou M-F, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA,
Mason W, Mariani L, Bromberg JEC, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp
R. MGMT Gene Silencing and Benefit from Temozolomide in Glioblastoma. N Engl J Med.
2005;352:
997-1003.
16. Krex D, Klink B, Hartmann C, von Deimling A, Pietsch T, Simon M, Sabel M, Steinbach JP,
Heese O, Reifenberger G, Weller M, Schackert G, for the German Glioma Network. Long-term
survival with glioblastoma multiforme. Brain 2007;130: 2596-2606
17. Stupp R, Hegi ME. Methylguanine Methyltransferase Testing in Glioblastoma: When and
How? J Clin Oncol. 2007; 25: 1459-1460.
18. Rabik C, Njoku M, Dolan M. Inactivation of O6-alkylguanine DNA alkyltransferase as a means
to enhance chemotherapy. Cancer Treat Rev. 2006;32: 261-276.
19. Baeza N, Weller M, Yonekawa Y, Kleihues P, Ohgaki H. PTEN methylation and expression in
glioblastomas. Acta Neuropathologica 2003;106: 479-485.
20. Wang MY, Lu KV, Zhu S, Dia EQ, Vivanco I, Shackleford GM, Cavenee W. K, Mellinghoff IK,
Cloughesy TF, Sawyers CL, Mischel PS. Mammalian Target of Rapamycin Inhibition Promotes
Response to Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Inhibitors in PTEN-Deficient and PTEN-
Intact Glioblastoma Cells. CAN-04-4392. Cancer Res. 2006;66: 7864-69