Microsoft Word - 58_tanamanobat_I

Cermin Dunia Kedokteran No. 58 1989 41

Aspek Genetik Epilepsi

Dr. Budi Riyanto W.

UPF Mental Organik Rumah Sakit Jiwa Bogor, Bogor

Disarikan dari: Gray P. Genetics of epilepsy: A review. Dalam: Advances in Epileptology. The

XIVth Epilepsy International Symposium. M. Parsonage, RHE Grant, AG Craig,

AA Ward (eds.), 1983. haL 113-126.

RINGKASAN

Sudah dari sejak dahulu, epilepsi diduga merupakan penyakit yang diturunkan.

Penelitian-penelitian yang dilakukan menunjukkan bahwa pola penurunannya ber-

sifat poligenik dan juga dipengaruhi oleh faktor perkembangan dan lingkungan. Selain

adanya gen pembawa sifat, juga disinyalir adanya gen yang bersifat menghambat.

Konseling genetik diperlukan, terutama pada keluarga yang mempunyai anggota

penderita epilepsi idiopatik.

PENDAHULUAN

Jauh sebelum Gregor Mendel mengetengahkan teori genetik-

nya di abad ke 19, Hippocrates telah menduga adanya faktor

herediter pada epilepsi, meskipun di saat itu pengetahuan

tentang pembuahan dan perkembangan janin masih sangat ter-

batas. Kemudian di awal abad ke 20, William Gowers yang

belum menyadari adanya penemuan Mendel tersebut, men-

dapatkan adanya riwayat keluarga yang positif pada 40,5%

penderita epilepsi yang dijumpainya. Meskipun demikian,

baru pada tahun 1920an Lundborg dkk.

berhasil men-

demonstrasikan adanya penurunan secara autosomal resesif

pada salah satu kasus epilepsi miokionik. Sebenarnya penurun-

an secara hukum Mendel pada epilepsi sulit dibuktikan, kecuali

pada jenis-jenis yang menyertai penyakit herediter, seperti

neurofibromatosis dan tuberous sclerosis yang diturunkan

secara autosomal dominan, dan pada hipomagnesemi dan

leukodistrofi metakromatik yang diturunkan secara auto-

somal resesif. Lagi pula kasus-kasus demikian tidak sering

dijumpai. Pada penelitiannya atas 897 kasus dewasa di Swedia,

Alstrom hanya menemukan 3 kasus yang diturunkan secara

resesif dan 6 kasus yang diturunkan secara dominan

. Kadang-

kadang epilepsi ditemukan pada kasus-kasus kelainan kro-

mosom, seperti sindrom Patau (trisomi 13), sindrom Edward

(trisomi 18), trisomi 21 dan delesi lengan panjang kromosom

21.

PENELITIAN YANG DILAKUKAN

Penelitian-penelitian terutama ditujukan pada pasangan

kembar, baik monozigotik maupun dizigotik. Kembar mono-

zigotik mempunyai komposisi genetik yang 100% sama

(identik) sedangkan kembar dizigotik sebenarnya sama dengan

kakak-beradik biasa. Dengan demikian bila faktor genetik

tersebut memang ada dan menentukan, diharapkan adanya

100% konkordansi pada pasangan kembar monozigotik.

Meskipun demikian kenyataan menunjukkan hal yang berbeda,

sehingga diduga selain faktor genetik, faktor lain seperti per-

kembangan dan lingkungan juga berpengaruh. (Tabel 1).

Dari penelitian yang telah dilakukan, faktor keturunan di-

duga berperan pada 25--50% seluruh kasus epilepsi; 80--90%

pada kasus-kasus idiopatik dan 12--15% pada kasus-kasus

simtomatik. Peranan faktor genetik lebih menonjol pada

kasus-kasus idiopatik.

Angka kejadian epilepsi di kalangan kembar adalah sebesar

2,3%

-- lebih besar daripada angka pada populasi umum

yang berkisar antara 0,5%; hal ini dapat juga disebabkan oleh

morbiditas yang lebih besar akibat komplikasi persalinan yang

lebih sering ditemukan pada persalinan kembar. Meskipun

demikian, belum ada studi yang menunjukkan bahwa bayi

kembar yang lahir kemudian lebih sering menderita epilepsi

daripada bayi yang lahir pertama, walaupun secara teoritik

bayi yang kedua lebih rentan terhadap asfiksi. Usaha lain

untuk meneliti faktor genetik dilakukan pada anggota keluarga

penderita epilepsi. Penelitian semacam ini sudah sering di-

lakukan di masa lampau, tetapi hasilnya sulit diperbandingkan

karena perbedaan metodologi dan banyaknya keadaan lain

yang ikut dianggap sebagai, atau berhubungan dengan epi-

Cermin Dunia Kedokteran No.58 1989

lepsi; keadaan

keadaan itu antara lain: histeria, neurasteni,

tic,

gagap, migren, perdarahan otak, sifilis, tbc,

chorea

dan

banyak keadaan lain. Beberapa penelitian yang dikutip di

sini dapat dilihat pada tabel 2. Penelitian-penelitian tersebut

sulit diperbandingkan karena perbedaan metodologi dan

definisi. Stein, misalnya, menyelidiki penderita dewasa yang

di rumahsakit dan memperoleh riwayat epilepsi orangtuanya

dari catatan medik

, Alstrom mewawancarai penduduk

Swedia di saat epilepsi masih dianggap berbahaya dan pen-

deritanya dilarang menikah dan melahirkan - hal-hal demi-

kian jelas sangat mempengaruhi kesahihan data yang diper-

oleh

. Ounsted mencatat angka kejadian epilepsi di kalangan

keluarga penderita

, sedangkan Harvald mendasarkan diagnosis-

nya atas pemeriksaan EEG

. Selain itu masih ada masalah

penegakan diagnosis. Ada yang memasukkan pula kasus-kasus

kejang-demam dan yang hanya satu kali menderita kejang.

Tetapi, meskipun demikian, terlihat bahwa epilepsi lebih sering

terdapat pada keluarga dekat daripada ke-

luarga jauh, dan angka kejadiannya menjadi

lebih besar bila si penderita mengidap epilepsi

idiopatik.

Cara penurunannya belum jelas; bila di-

turunkan secara autosomal resesif, maka insi-

densinya akan lebih tinggi di kalangan perni-

kahan keluarga, sedangkan bila bersifat auto-

somal dominan, setiap penderita epilepsi akan

mempunyai satu orangtua yang juga men-

derita epilepsi, dan 50% keturunannya akan

menderita epilepsi. Hal-hal demikian tidak

terlihat dalam kenyataan sehari-hari. Tetapi

McKussick

dan Vogel

mendapatkan bahwa

pola EEG tertentu diturunkan secara auto-

somal dominan, meskipun tidak selalu ber-

hubungan dengan gejala klinis. Metrakos dan

Metrakos

mendapatkan adanya pola paku-

ombak 3/detik, baik pada penderita epilepsi

sentrensefalik maupun pada keluarganya, dan

diturunkan secara autosomal dominan; meski-

pun demikian penetrasi/manifestasi kliniknya

berbeda, biasanya belum muncul di saat di-

lahirkan, 50% bermanifestasi klinik pada usia

4-20 tahun dan kemudian menghilang ber-

angsur-angsur. Mungkin epilepsi diturunkan

secara autosomal dominan dengan penetrasi

klinik yang berbeda-beda. Kimball dan

Hersch" memperkirakan besarnya penetrasi

klinik sebesar 65%. Bridge

membagi faktor

genetik atas skala dari 0 sampai +4 untuk

yang terkuat; selain itu juga memasukkan

faktor adanya cedera otak, juga dalam skala

0 sampai +4. Melalui penelitiannya, dia me-

nyimpulkan bahwa kedua faktor tersebut

saling menunjang dan mempengaruhi. Epilepsi

akan muncul bahkan setelah trauma ringan,

bila terdapat faktor herediter yang kuat;

sebaliknya bila -faktor herediter tidak ada,

trauma yang beratpun jarang menyebabkan

epilepsi. Dari sini dikenal konsep ambang

kejang - epilepsi akan terjadi ambang kejang

dilampaui. Falconer mengembangkan suatu

model matematis yang didasarkan atas prinsip poligenik.

Konsep ini mengenai beberapa faktor atau gen yang masing-

masing sedikit berpengaruh dan dapat bersifat aditif

. (Gam-

bar 1). Terdapat beberapa nilai ambang, seperti ambang ter-

hadap epilepsi idiopatik, ambang terhadap epilepsi simto-

matik dan ambang terhadap kelainan EEG. Dari teori ini

dapat dipahami bahwa tiap orang mempunyai ambang/risiko

yang berbeda terhadap epilepsi.

Data keluarga dapat pula dianalisis menurut jenis kelamin-

nya (tabel 4); terdapat peningkatan angka kejadian di kalangan

anggota keluarga wanita penderita epilepsi; ibu yang epileptik

lebih cenderung menurunkan sifat epilepsinya daripada ayah

yang epileptik. Hal yang serupa juga terjadi pada penurunan

pola EEG. Anak perempuan lebih cenderung menderita epilepsi

daripada anak laki-laki. Kenyataan ini sebagian dapat diterang

kan melalui model poligenik bila dianggap bahwa ambang

kejang wanita lebih rendah daripada ambang kejang pria.

Tabel 1. Hasil studi anak kembar pada epilepsi.

Tahun Peneliti

Semua jenis epilepsi

Epilepsi simto-

matik

Epilepsi idio-

patik

MZ DZ ? MZ DZ MZ

1934

Rosanoff dkk.

Review

13/19 1/8 4/8

68,4%

12,5%

50%

Studi

14/23

20/84

60,9%

23,8%

1935 Conrad

20/30 4/127

1/8

0/34 19/22

4/93

66,7%

3,2%

12,5%

86,4%

4,3%

1950 Alstrom

0/2

0/14

1953 Slater

0/2

0/12

1955 Ounsted

Konkordan

penuh 0/3

2/12

16,7%

Konkordan sebagian

1/3

6/12

50%

1960 Lennox

59/95

19/130

10/37

9/67 49/58

10/63

62,1%

14,6%

27,0% 13,4% 84,5%

15,9%

1960 Suzuki

8/22 1/7

36,4%

14,3%

1962 Braconi

13/20 4/31

5/8

2/13 11/12

9/18

60,5%

12,9%

62,5% 14,5% 91,7%

50%

1962 Marshall

dkk.

22/59

4/114

37,2% 3,6%

1966 Inouye

14/26

1/14

53,8%

7,1%

1965 Harvald dan Hague

10/27

10/100

37,0%

10%

1971 Gedda

dan

Tatarelli

18/19 4/26

94,7%

15,4%

1972 Beebe

2/35

1/47 2/54

5,7%

2,1%

3,7%

Keterangan: MZ : monozigot

DZ : dizigot

? : tidak diketahui

jumlah pasangan yang menderita/jumlah seluruh pasangan

Cermin Dunia Kedokteran No. 58 1989 43

Tabel 2. Angka kejadian epilepsi di kalangan keluarga penderita.

Orangtua

Saudara kandung

Tahun Peneliti

Kasus

Kakek/nenek Paman/ bibi

Ayah Ibu

Pria

Wanita

1933 Stein

penderita 2,3% 3,5%

4,1%

2,7%

kontrol 0,3% 0,5%

0,8%

1950 Alstrom

idiopatik 1,4% 1,1%

etiologi

diduga

0,1%

0,9%

etiologi

dlketahui

0,7% 0,9%

1951 Harvald

sari

I penderita

3,5%

seri

II idiopatik 2,76%

2,96% 3,73%

4,36%

intermediate 0

2,38% 1,56%

1,58%

simtomatilc

0,86%

1,46% 0,95%

1952 Ounsted

penderita anak

3,1% 8,1%

11,4%

1954 Harvald

dewasa

4,7% 3,4%

4,3%

2,1% 1,3% 2,6%

1960 Lennox

idiopatik

3,9% 4,0%

3,6%

simtomatlk

2,1% 2,4%

1,5%

1973 Tsuboi dan

hanya epilepsi

1,9% 4,4,%

3,6% 4,6%

Christian

semua jenis

kejang

1.9% 4,7%

4,2% 4,6%

Tabel 3. Angka kejadian epilepsi di kalangan anak-anak penderita

epilepsi.

Tahun

Peneliti Semua

jenis

Idiopatik

Simtomatik

(%)

1932 Thom

dan

Walker

7,7

1933 Stein

penderita 2,2

kontrol

0,9

1937 Conrad

3 0

4,5

6,0

1,6

1950

Alstrom

1,2 1,3

0,7

1951

Harvald

3,3

1960

Lennox

2,7 3,2

0,9

1972

Burkhardt

3,6 3,8

2,1

1973

Tsuboi dan Christian

5,1

1977

Tsuboi dan Endo

2,4 2,6

1,6

1978

Annegers dkk.

1,9

1980

Jana dan Scheffner

3,6

Suatu hal yang menarik adalah bahwa anggota keluarga pen-

derita epilepsi cenderung mulai menderita epilepsi pada usia

yang sama dengan si penderita

. Hal ini penting diketahui,

terutama untuk menjadi lebih waspada terhadap anak-anak

pada usia tertentu, bila ada di antara keluarganya yang men-

derita epilepsi. Faktor lain yang perlu diperhatikan ialah usia,

seperti penetrasi kelainan EEG gelombang paku-ombak 3/

detik yang terjadi terutama pada usia dini. Beberapa literatur

menyatakan adanya peningkatan ambang kejang sesuai dengan

maturasi serebral; ini sesuai dengan kenyataan klinis yang

menunjukkan bahwa kejang pada masa anak-anak dapat

sembuh setelah dewasa. Hal ini dicoba diterangkan oleh

Ounsted dkk.

yang mengemukakan adanya gen pengubah

Gambar 1.

Tabel 4. Efek jenis kelamin penderita terhadap penurunan sifat epilepsi.

Angka kejadian bila penderita adalah

Tahun

Peneliti

Ibu

Ayah

1973

Tsub oi dan Christian

Anak wanita

14,5%

4,0%

Anak

laki-laki

3,8%

1977 Tsuboi dan Endo

Anak

wanita

3,4%

1,6%

Anak

lakidaki

2,4% 1,8%

1980

Jans dan Scheffner

Anak

wanita

3,0%

Anak laki-laki

4,1%

Seluruh

ketu-

runan

4,2%

2,9%

Cermin Dunia Kedokteran No.58 1989

(modifying gene) yang mempengaruhi manifestasi klinis

kelainan-kelainan genetik pada saat dilahirkan. Dia bahkan

mengemukakan adanya dua sistim genetik yang berperan

dalam terjadinya kejang, yaitu a) gen yang mempotensiasi

kejang pada usia tertentu dan b) gen yang secara berangsur-

angsur menghambat kerja gen yang pertama. Lindsay dkk.

mempunyai bukti-bukti tak langsung mengenai hal tersebut

16.

Anak-anak penderita epilepsi lobus temporalis pasca kejang

demam dengan riwayat keluarga yang positif mempunyai

prognosis yang lebih baik daripada penderita yang riwayat

keluarganya negatif; hal ini karena penderita dengan riwayat

keluarga yang positif, artinya mempunyai kecenderungan

genetik, mempunyai pula gen penghambat; sedangkan pada

yang tidak mempunyai riwayat keluarga, gen penghambat

tersebut tidak ada sehingga kejang lebih sulit dikendalikan.

Penelitian lain menunjukkan bahwa EEG anak penderita

epilepsi cenderung lebih lambat daripada anak yang orang-

tuanya normal, meskipun anak tersebut tidak mempunyai

kelainan. Hal ini dapat ditafsirkan sebagai lambatnya proses

maturasi otak dan karena adanya gen penghambat tersebut.

Dari penelitian atas anak kembar dapat disimpulkan bahwa

komponen genetik lebih besar peranannya pada epilepsi

idiopatik, dibandingkan dengan pada epilepsi simtomatik.

Studi keluarga menunjukkan peningkatan kejadian epilepsi

di kalangan penderita epilepsi. Angka kejadian itu makin

besar bila:

makin dekat hubungan kekerabatannya dengan penderita.

si penderita menderita epilepsi idiopatik.

si penderita seorang wanita.

keluarga si penderita juga wanita.

kejangnya kejang umum.

mulai timbul pada usia muda.

Berbagai studi cara penurunan sifat telah dilakukan, mung-

kin epilepsi diturunkan secara poligenik. Terjadinya kejang

dapat diterangkan melalui model perbedaan ambang rangsang

terhadap kejang, model ini dapat juga digunakan untuk me-

nerangkan kerentanan orang-orang tertentu. Selain itu mung-

kin perlu dipertimbangkan adanya dua sistim genetik yang

kedua-duanya tergantung pada usia untuk manifestasinya.

Yang pertama merupakan predisposisi untuk terjadinya kejang,

dan yang ke dua justru menghambat dan dengan demikian

memperbaiki prognosis. Pemanfaatan studi genetik pada

epilepsi memungkinkan prognosis yang lebih baik.

KONSELING GENETIK

Konseling genetik terutama diperlukan pada orang-orang

yang sangat berkepentingan atas risiko anak-anaknya di

kemudian hari. Untuk itu kita perlu membedakannya atas

tiga jenis etiologi.

Jenis pertama berkenaan dengan epilepsi yang merupakan

sebagian dari sindrom -- baik itu kariotipik seperti sindrom

Edward dan sindrom Patau, ataupun diturunkan secara hukum

Mendel seperti neurofibromatosis yang diturunkan secara

autosomal dominan, atau beberapa jenis epilepsi mioklonik

yang diturunkan secara autosomal resesif. Yang ke dua ialah

adanya kasus-kasus epilepsi sekunder terhadap perubahan

struktur/metabolisme otak; dalam hal ini peranan genetik

tidak besar; bila satu saja orangtuanya yang terkena, risiko-

nya tidak lebih besar aripada bila kedua orangtuanya normal.

Terakhir, untuk kasus-kasus epilepsi yang tidak diketahui

penyebabnya, terdapat data empirik sebagai berikut: bila ke-

dua orangtuanya menderita epilepsi, risikonya ialah 25%,

bila ada saudara kandungnya yang terkena, risikonya hanya

antara 2,5--6%. Bila ada di antara paman atau bibinya (second-

degree relative) yang menderita, risikonya antara 1--3%.

Sedangkan bila saudara/kerabat lain yang lebih jauh (third-

degree relative) yang menderita, risikonya hanya 0,4--0,8%;

sedangkan risiko epilepsi di populasi normal adalah 0,5%.

Sehingga boleh dikatakan secara umum risiko bagi anak pen-

derita epilepsi idiopatik tidak jauh berbeda dengan risiko

populasi normal.

Salah satu faktor yang juga perlu diperhatikan ialah ke-

mungkinan hamilnya penderita epilepsi dan pengaruh obat-

obat entiepilepsi pada kehamilan, persalinan dan janin. Besar-

nya frekuensi serangan epilepsi selama kehamilan biasanya

tidak berubah, kadang-kadang meningkat, mungkin disebab-

kan oleh perubahan farmakokinetik obat-obat anti epilepsi.

Status epileptikus sangat jarang terjadi. Epilepsi maupun obat

anti epilepsi tidak banyak pengaruhnya terhadap kehamilan

dan persalinan; meskipun demikian terdapat peningkatan

angka kejadian kelainan kongenital pada bayi yang ibunya

menderita epilepsi, yang penyebabnya diduga multifaktorial;

meskipun demikian hendaknya tidak terlalu ditakuti; karena

kecuali kelainan jantung kongenital, kelainan tersebut umum-

nya ringan dan dapat dikoreksi.

KEPUSTAKAAN

Steventon AC. Brain 1955; 78 : 346--8.

Alstrom CH. Acta Psychiatr. Neurol. (Kbh). 1950; Suppl. 63 :

1--276.

Harvald B, Hague M. Dalam: Genetics and epidemiology of chro-

nic diseases. JV Neel, MW Shaw, WJ Schull (eds.). Public. Health

Service Publ. no. 1163, Washington. 1965.

Marshall AG, Hutchinson ED, Honisett J. BMJ 1962; 1 : 1--6.

Stein C. Am. J. Psychiatr. 1933; 80 : 989--1032.

Ounsted C. Proc. Roy. Soc. Med. 1952; 45 : 865--8.

Harvald B. Heredity in Epilepsy: An electroencephalographic

study of the relatives of epileptics. Copenhagen: Eijnar Munks-

gaard, 1954.

McKussick VA. Mendelian Inheritance in Men. Baltimore: John

Hopkins University Press. 1975.

Vogel F. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1965; 19 : 196.

10.

Metrakos JD, Metrakos K. Dalam: The Epidemiology of Epilepsy.

M, Alter, WA Hauser (eds). NINDS Monograph no. 14. US Dept.

of Health, Education and Welfare. Washington, 1972.

11.

Kimball GP, Hersch AH. Acta Genet. Med. 1954; 4 : 131.

12.

Bridge EM. Epilepsy and Convulsive Disorders in Children. Ch.2.

New York: McGraw--Hill, 1949.

13.

Falconer DS. Ann. Hum. Genet. 1965; 29 : 51--76.

14.

Annegers JF et al. Nyurology 1982; 32 : 174--9.

15.

Ounsted C, Lindsay J, Norman R. Clinics in Developmental Me-

dicine no. 22. London: Heinemann Medical Books, 1960.

16.

Lindsay J, Ounsted C. Richards P. Dev. Med. Child Neurol. 1980;

22 : 429--39.

17.

Rosanoff AJ, Handy LM, Rosanoff IA. Arch. Neurol. Psychiatr.

1934; 31 1165--93.

18.

Conrad K. Z. ges. Neurol. Psychiatr. 1935; 153: 271--326.

19.

Slater E. Psychotic and Neurotic Illnesses in Twins. MRC Special

Rep. Ser. no. 278, 1953.

20.

Ounsted C. The Eugenics Rev. 1955; 47 : 33--49.

21.

Lennox WG, Lennox MA. Epilepsy and Related Disorders. Boston:

Little Brown Co. 1960.