Penggunaan Antagonis Kalsium
dalam Penatalaksanaan Penyakit
Jantung Koroner
Sutomo Kasiman, T. Bahry Anwar, T. Renardi Haroen
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan
PENDAHULUAN
Antagonis kalsium yang relatif sudah lama dikenal peng-
gunaannya sebenarnya sudah menjalani masa pengembangan
yang cukup panjang. Berbagai penelitian/percobaan yang telah
dilakukan antara lain sejak 1882, kira-kira 100 tahun yang lalu
oleh Sidney Ringer telah menunjukkan peranan ion Ca" ter-
hadap kontraksi miokard. Bukti-bukti lain menyusul dalam dua
dekade ini mengenai pengaruh bahan-bahan obat terhadap peran
ion Ca" ini seperti telah ditunjukkan oleh Prof. Albrecht
Fleckenstein 1964 yang telah memberikan sumbangannya dalam
pengembangan
antagonis kalsium dalam klinik.
Kita belum lupa bahwa pengenalan konsep reseptor alfa dan
beta adrenergik yang diawali oleh Raymond Ahlquist, pem-
bagian subdivisi dari kedua reseptor di atas, konsep reseptor
histamin H1 & H2 disusul dengan pengembangan obat-obat yang
selektif dan bahkan spesifik yang bekerja pads reseptor-reseptor
tersebut. Obat-obat tersebut di atas secara dramatis menunjukkan
efek farmakologis yang positif. Pada dua dekade lalu kita melihat
obat-obat penghambat beta yang banyak dipakai, mula-mula
sekali digunakan
untuk an tihipertensi dan stable anginapectoris,
dan dalam beberapa tahun berikutnya, digunakan untuk berbagai
spektrum penyakit. Pada dekade ini, dengan meningkatnya
pengetahuan
tentang mekanisme kontraksi dan relaksasi dari
obat jantung, maka kita lebih mengetahui kaitan ion Ca" dalam
proses tersebut.
Dan riwayat di atas tidak dapat dipungkiri lagi bahwa sejak
tahun 1980 obat-obat antagonis kalsium ini sudah masuk dalam
golongan obat-obat kardiovaskular. Misalnya nifedipin yang di-
bicarakan kali ini pads selesainya studi pertamapada tahun 1971,
barn menunjukkan efek anti angina saja. Selain dari penggunaan
kardiovaskular, berbagai penelitian sedang dijalankan terhadap
penggunaan
lain dari antagonis kalsium ini.
Bila dihadapkan pads hasil penelitian ilmiah, seringkali se
-
orang dokter berada pads situasi yang agak sulit, karena bagai-
manapun yang dihadapinya adalah bagaimana mengobati pen-
derita. Klinisi ini hams melakukan dulu berbagai pemeriksaan
mendalam dan atas dasar inilah is membuat kesimpulan klinis.
Tetapi sering kali juga is dihadapkan pads keadaan dimana hams
segera mengambil keputusan tanpa pemeriksaan yang lengkap.
Untuk hal kedua inilah barangkali patut selalu diulang masalah
konsep dasar beberapabahan obat yang banyak diteliti pada masa
ini.
ISTILAH
Berbagai nama diberikan untuk kelompok antagonis kal-
sium ini; dimulai dengan Calcium antagonist, Calcium channel
blockers, Calcium blocking agents, Calcium influx blockers,
Calcium entry blockers ataupun
slow
channel blockers.
PERANAN Ca" ION PADA JANTUNG DAN PEMBULUH
DARAH
Fungsi optimumh jantung dan pembuluh darah tergantung
dari sesuainya jumlah kalsium dalam sel miokard dan pembuluh
darah. Sewaktu depolarisasi, peningkatan membran potensial
yang tiba-tiba berhubungan dengan lewatnya Na' dan Ca" ke
dalam sel. Ion Ca" berasal dari ruang ekstra seluler atau dari
tempat penyimpanannya di dalam membran.
Influx dari ion Ca" ini lebih lambat daripada ion Na' dan
melalui saluran khusus Ca Channels. Sebagian besar ion Ca"
yang masuk ke dalam sel (mediator kalsium) langsung ke ter-
minal cistern dari sarcoplasmic reticulum. Banyaknya ion Ca"
yang dilepaskan ke dalam sel sesuai dengan banyaknya ion Caħ'
yang masuk ke membran sel tetapi sedikit lebih tinggi. Pening-
katan ion Ca" intraseluler ini panting karena kontraksi terjadi
Cermin Dunia Kedokteran, Edisi Khusus No. 80, 1992 157
apabila konsentrasi Ca** mencapai 10' mole.
Sebelumnya kita melihat bahwa satuan fungsionil dari sis-
tim kontraksi miokard adalah sarkomer. Pada tiap sarkomer
terdapat protein kontraktil yang tersusun berupa filamen tebal
dan tipis yang dikenal sebagai myosin dan actin. Pada waktu
kontraksi filamen actin bergeser ke dekat filamen myosin; per-
pindahan ini tergantung dari suatu interaksi biokemis. Untuk hal
tersebut dibutuhkan suatu jembatan penghubung antara actin
dan myosin. Energi yang dibutuhkan untuk itu dilepaskan pads
waktu hidrolisis ATP. Untuk hal tersebut dibutuhkan pula
ATP-ase yang terletak pads molekul myosin.
Induksi ion Ca** guna aktivasi dari ATP-ase myosin ini
secara langsung dan sangat kompleks, termasuk di dalamnya
interaksi antara ion Ca** dengan regulator protein yaitu troponin
dan tropomyosin; bila kalsium kurang, regulator protein ini
akan mencegah aktivasi ATP-ase myosin oleh actin. Bila jumlah
Ca** cukup efek penghambatan dari troponin dan tropomyosin
ini terhalang dan actin mengaktivasi enzim ini. Dengan cukup-
nya ATP untuk dihidrolisis, ATP-ase myosin diaktivasi dan
dengan adanya berbagai co-faktor seperti Mg*', maka per-
tukaran dari diastole ke sistole tergantung sekali pads adanya
Ca** ion yang bebas di dalam sel di atas kadar ambang ter-
tentu.
Ion Ca** yang tersedia di dalam sel tidak saja mengubah
sistole ke diastole dan sebaliknya, tetapi juga bertanggung jawab
terhadap kuatnya kontraksi miokard. Pemecahan ATP untuk
energi kontraksi bergantung pads konsentrasi ion Ca**. Ion
Ca** ini dengan demikian mengatur proses pemecahan ATP,
terutama metabolisme kerja oksidasi, juga jumlah oksigen yang
dibutuhkan. Dengan meningkatnya kebutuhan oksigen, maka
Ca intrasel dan juga kontraksi bertambah. Sebaliknya, pads
insuffisiensi koroner, suplai oksigen berkurang karena aliran
darah kurang; dengan demikian pengurangan kebutuhan oksigen
dengan mengurangi Ca intraseluler merupakan hal yang penting.
KONTRAKSI MIOKARD
Dengan antagonis kalsium hal tersebut terdahulu dapat
dicapai dengan cara menghambat influx Ca** melalui membran.
Selain itu antagonis kalsium ini melindungi sel miokard dari
penumpukan Ca** dan dengan sendirinya mencegah peningkat-
an kebutuhan oksigen sewaktu exercise hal ini merupakan tam-
bahan risiko pads penderita insuffisiensi koroner.
KERJA ANTAGONIS KALSIUM
Kerja utama antagonis kalsium adalah vasodilatasi arte-
riolar, efek inotropik-chronotropik negatif pads jantung, dan
mempengaruhi konduksi atrioventrikular (tabel 1). Antagonis
kalsium dapat juga menghambat agregasi platelet (Greer et al.
1986, Atkinson M.J. 1989) tetapi penggunaan klinisnya belum
begitu jelas benar.
ANTAGONIS KALSIUM DAN ISKEMI MIOKARD
Antagonis kalsium mempunyai cara yang kompleks sejauh
yang dibicarakan mengenai pengurangan ischemic-reperfusion-
induced injury :
158
Cermin Dunia Kedokteran, Edisi Khusus No. 80, 1992
1)
Karena obat-obat ini adalah dilator koroner, is dapat mem-
perbaiki suplai oksigen pads daerah yang cedera, serta memulai
mengeluarkan H* dan produk samping lainnya dari glikolisis
anerobik.
2)
Obat ini mempunyai efek energy-sparing karena: a) men-
dilatasi pembuluh perifer, b) mengurangi kontraktilitas, dan
c) dengan phenylalkilamine dan benzothiazepine mereka me-
ngurangi frekuensi denyut jantung.
3)
Mengurangi kehilangan adenosine precursors (de Jong et
al, 1982).
4)
Mempunyai efek protektif langsung pads sel endotel.
5)
Melambatkan pelepasan enzim lisosom. (Ichihara et al,
1987).
6)
Inhibisi agregasi platelet (Ikeda et al, 1981).
7)
Mengurangi reperfusion induced arrhythmia.
8)
Menguatkan efek protektif langsung pada sarcolemma (Daly
et al, 1985).
9)
Melambatkan akumulasi Ca** selama postischemic reper-
fusion :
a.
Bila digunakan sebagai profilaksis
b.
Lamanya serangan ischemic tidal lebih dari 60 menit.
10) Mempunyai efek protektif pads mitochondria (Nayler et al,
1980).
PEMBULUH KORONER
Pada sel otot polos pembuluh darah koroner penghambatan
influx Ca** pads transmembran oleh antagonis kalsium mengu-
rangi tonus pembuluh darah. Dengan demikian antagonis kal-
sium ini mendilatasi bukan saja arteriol tetapi juga pembuluh
epikardial yang besar. Hal ini telah ditunjukkan oleh peneliti
terdahulu pads model-model percobaan. Perlu diperhatikan pula
bahwa bukan hanya arteriol yang dilatasi tetapi juga dibutuhkan
dilatasi dari pembuluh koroner utama, karena bila pembuluh
yang lebih besar tidak turut dilatasi akan terjadi suatu pengu-
rangan aliran ke daerah iskhemi yang menyebabkan kekurang-
an oksigen yang lebih banyak (steal phenomenon).
Beberapa antagonis kalsium mempunyai efek tersebut di
atas sehingga sangat berguna untuk pengobatan spasme koroner.
PEMBULUH PERIFER
Pada otot polos pembuluh darah perifer antagonis kalsium
mengurangi tonus pembuluh darah dan menimbulkan vasodi-
latasi. Akibat kurangnya tahanan pembuluh perifer, secara tidak
langsung mempengaruhi pengurangan kebutuhan oksigen
dengan mengurangi afterload dan secara langsung pads hi-
pertensi menurunkan tekanan darah.
kalsium sebagaimana halnya vasodilator, tetapi kali ini kita
melihat manfaatnya pads penyakit jantung koroner sebagaimana
dibicarakan di atas tadi.
Peningkatan kalsium intraseluler merupakan hal yang ber-
tanggung jawab terhadap terjadinya kerusakan miokard yang
mengalami iskhemi (Katz dan Reuter, 1979). Selain itu semua
kelompok antagonis kalsium: dihydropyridine, papaverine, dan
diltiazem dipergunakan:juga pads sindrom iskhemi miokard
(angina Prinzmetal, unstable angina, dan chronic stable angina).
Beberapa aritmi jantung dapat diatasi dengan verapamil dan
obat-obat verapamil-like tetapi tidak oleh dihydropyridine se-
cara umum (Singh et al 1983). Antagonis kalsium dipergunakan
juga pads hipertrofi jantung (Lida et al 1983) tetapi pengalaman
klinis di bidang ini sangat terbatas.
PENUTUP
Banyak alasan mengapa antagonis kalsium dipergunakan
pads penyakit jantung koroner. Obat ini bersifat hemat energi,
melambatkan masuknya Ca", mengurangi kelebihan noradre-
nalin, merupakan dilator koroner, menghambat agregasi platelet,
dan melindungi integritas mikrovaskular. Berbicara mengenai
sifat-sifat ini semua, tampaknya antagonis kalsium mampu untuk
menghambat proses kerusakan akibat iskemi; hasilnya adalah :
adalah :
a.
mengurangi luasnya infark; dan
b..
memanjangkan waktu bagi intervensi lainnya - termasuk
penggunaan trombolitik; dan angioplasti - dapat dilaksanakan.
KEPUSTAKAAN
1. Fleckenstein A. History of calcium antagonists. Circ Res 1983; (suppl. 1):
3-16.
2.
Greer IA, Walker JJ, McLaren M, Calder AA, Forbes CD. Inhibition of
whole blood platelet aggregation by nicardipine, and synergism with
prostacyclin in vitro. Thromb Res. 1986; 41: 509-18.
3.
Russi EW, Ahmad T. Calcium and calcium antagonists in airway disease.
A Review. Chest 1984; 86: 475-82.
4.
Singh BN, Nadamanee K, Baky SH. Calcium antagonist: Clinical use in
the treatment of arrythmias. Drugs 1983; 25: 125-53.
PEMBANGKIT DAN PENGHANTARAN RANGSANG
Pengertian tentang proses elektrofisiologi pads saat eksitasi
sel sangat penting untuk memahami bagaimana terjadinya arit-
mia dan bagaimana obat-obat anti aritmia bekerja.
Dalam struktur jantung terdapat dua jenis action potential
yang masing-masing berbeda peranannya, termasuk di dalamnya
kecepatan konduksi dan kuatnya potensi rangsang. Hal tersebut
tergantung dari arus ion yang berbeda yang mungkin juga
mempergunakan channel yang berbeda pula (fast and slow
channels) pads sel membran sehingga menghasilkan fast and
slow response action potential juga.
Fast response action potential terutama sekali dibawa oleh
ion Na'; hanya tampak pads sel dengan resting potential yang
tinggi, sedang slow response action potential, tergantung sekali
pads ion Ca", timbul hanya pads sel dengan resting potential
yang rendah.
Secara fisiologis sistem Na yang cepat ini bertanggung
jawab terhadap eksitasi dari miokard atrial dan ventrikel serta
juga sistem konduksi interventrikel. Pada sel SA dan AV node
influks kalsium yang lambat ini adalah yang menentukan kece-
patan konduksi rangsang. Keadaan inilah yang memungkinkan
adanya antiaritmia spesifik dari jenis-jenis antagonis kalsium.
Pada keadaan tertentu ion Ca" juga memainkan peranan
penting dalam pengembangan potensial aksi pads Purkinye
Fibre yang dapat menimbulkan berbagai aritmia (extra systole,
reentry tachycardia). Dalam hal ini antagonis kalsium meng-
hambat influx Ca" yang lambat sehingga dapat menekan slow
response action potential.
JENIS-JENIS ANTAGONIS KALSIUM
Telah disebut bahwa obat-obat kardiovaskular pads tahun
1990-an ini telah memasukkan antagonis kalsium di dalam
deretannya sebagai satu kelas tersendiri. Sebagaimana dengan
perkembangan berbagai jenis obat-obatan, keadaannya menjadi
makin kompleks. Kita bukan saja membahas berbagai makalah
mengenai hal ini tetapi juga menyangkut struktur kimiawi bahan
ini; space filling models, sesuai dengan kelompoknya obat-
obatan ini memberikan efek tertentu yang sama, tetapi kenyataan
bahwa secara kualitatif dan kuantitatif masing-masing berbeda.
Di Amerika Serikat beberapa jenis kelompok ini yang dite-
rima untuk dipasarkan yaitu Nifedipine, Verapamil, Diltiazem,
Felodipine, Nicardipine dan lain-lain. Obat-obat ini diperguna-
kan untuk pengobatan variant (spasme) angina pectoris, dan juga
stable angina. Selain ini verapamil telah diizinkan secara pa-
renteral untuk dipakai pads supraventricular arrythmia. Pema-
saran obat ini tentulah setelah melihat data klinis kuantitatif.
Secara eksperimental obat-obat ini telah digunakan untuk ber-
bagai efek sebagaimana dapat kita lihat kemungkinan pengguna-
an pada Tabel 2.
INDIKASI PEMAKAIAN KLIMS
Pada tabel 2 ditunjukkan indikasi klinik dari penggunaan
antagonis kalsium yang sudah kita kenal berdasar kerja dari
antagonis kalsium yang telah diuraikan di alas. Pengobatan
hipertensi merupakan kegunaan utama saat ini dari antagonis
Cermin Dunia Kedokteran, Edisi Khusus No. 80, 1992 159
5.
Willis AL, Nagel B, Churchill V. et al. Antiatherosclerotic effects of
nicardipine and nifedipine in cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis
1985; 5: 250-5.
6.
Sorkin, EM, Clissold SP, Brogden RN. Nifedipine: A review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic effi-
cacy in ischemic heart disease, hypertension and related cardiovascular
disorders. Drugs 1985; 30: 182-274.
7.
Sutomo Kasiman. Penggunaan antagonis kalsium secara klinis. Naskah
Simposium Kalsium Antagonis. Medan, 19 Nop. 1984.
8. Lichtlen PR. The role of calcium antagonists in the treatment of coronary
artery disease. Naskah Simposium Kalsium Antagonis. Medan 19 Nop.
1984.
9.
Atkinson MJ (ed). Calcium Antagonists and Atherosclerosis. 4th Inter-
national Symposium on Calcium Antagonists. Round table discussion.
Florence 25 May 1989.
10. Nayler WG (Ed). Calcium Antagonists. Academic Press 1988.
11. Omae T, Zanchetti A (Eds). How should elderly hypertensive patients be
treated? Tokyo: Springer Verlag, 1989.
160
Cermin Dunia Kedokteran, Edisi Khusus No. 80, 1992