CDK 178

383

| JULI - AGUSTUS 2010

RINGKASAN

Semua organisme akan merespon

stres dengan mensintesis sekelompok

protein spesifi k yang disebut protein

heat shock (Hsp) atau protein stres.

Protein ini membantu di dalam peli-

patan, translokasi, dan perakitan dari

protein yang lain. Beberapa tahun

yang lalu, kejadian sakit telah diperli-

hatkan adalah akibat kesalahan meli-

pat suatu protein dan semua itu dikel-

ompokkan dengan sebutan protein

conformational disorders (PCDs).

Kata kunci : Stressor, Hsp, Sakit,

Sehat.

PENDAHULUAN

Banyak stressor, seperti panas, pedas,

luka dan infeksi, menimbulkan atau

memicu ekspresi gen spesifi k. Semua

organisme akan merespon panas (heat

shock response) dengan mensintesis

sekelompok protein spesifi k yang dis-

ebut protein heat shock atau protein

stres

. Tubuh mempunyai kemampuan

untuk melindungi dari dan melawan

ancaman dalam jangka pendek. Stres

mengaktivasi respons adaptif. Stres

dapat berlangsung cepat dan me-

lemah serta hilang secara kronik atau

dapat tertahan. Ketika paparan stres-

sor datang dalam bentuk apapun

maka tubuh membuat kesetimbangan

(homeostasis). Bagaimana seseorang

dapat menyesuaikan dengan stressor

merupakan alur bahasan besar

Kejadian sakit telah diperlihatkan ada-

lah akibat kesalahan melipat suatu

protein dan semua itu dikelompokkan

dengan sebutan protein conforma-

tional disorders (PCDs). Yang termasuk

dalam kelompok tersebut adalah : Al-

zheimer's disease (AD), transmissible

spongiform encephalopathies (TSEs),

serpin-defi

ciency disorders, haemo-

lytic anemia, Huntington disease (HD),

cystic fi brosis, diabetes type II, amyo-

trophic lateral sclerosis (ALS), Parkin-

son disease (PD), dialysis-related amy-

loidosis ; lebih dari 15 penyakit lain

masih sangat sedikit informasinya.

Proses keseluruhan dalam PCD adalah

kejadian perubahan bentuk sekunder

dan tersier protein normal tanpa pe-

rubahan pada bentuk primer. Peruba-

han konformasi dapat memicu suatu

penyakit yaitu dengan aktivitas toksik

atau fungsi biologis tidak normal dari

protein aktif yang telah melipat (na-

tively folded protein) tersebut. Pada

sebagian besar PCDs, protein yang

salah melipat akan mengendap dalam

amyloid-like aggregates di berbagai

organ dan merangsang kerusakan jar-

ingan serta disfungsi organ

3, 4

Telah dibuktikan 70-80 % pasien yang

datang ke dokter berhubungan den-

gan stres, yaitu sakit yang dipicu oleh

stressor, dan tercatat bahwa stres ber-

peran hingga 50% dari semua kesaki-

tan di Amerika Serikat

. Ketidak tera-

turan di negara berkembang dapat

merupakan stressor sehingga terjadi

distress, seperti pada kejadian kanker.

STRESSOR

Pengaktifan gen stres penting dalam

rangka merespon stres. Stres (biologis,

fi sik ataupun kimia) juga menginak-

tifkan atau menekan banyak gen, ter-

masuk berbagai housekeeping gene.

Protein stres, yang disandi oleh gen

stres, berperan kritis dalam biogenesis

fi siologis protein. Protein ini memban-

tu dalam pelipatan, translokasi, dan

perakitan protein lain. Sangat banyak

protein stres yang merupakan molekul

chaperone; tidak semua protein stres

adalah chaperone, dan tidak setiap

molekul chaperone adalah protein

stres

1, 7

Secara morfofungsi sel terdiri dari dua

bagian yaitu inti dan sitoplasma yang

berisi organela, semua dalam rangka

menunjang kinerja menjalankan tugas

dan menjaga eksistensi. Dalam sel

terjadi proses pembelajaran sehingga

dikenal istilah sel memori, misal sel B

yang sudah mengalami inisiasi oleh

epitop dari imunogen. Sel memori

tersebut mempunyai ingatan terh-

adap epitop yang pernah mengini-

siasi. Ingatan tersebut diperoleh kar-

ena terjadi proses pembelajaran pada

sel. Dengan demikian pada sel dapat

terjadi stress response sebagai hasil

proses pembelajaran.

Stres terdiri dari tiga tahap, yaitu ac-

tivation, resistance, dan exhaustion (

konsep general adaptation syndrome

- GAS - Selye). Dengan demikian stres

mencakup ketiga keadaan tersebut,

yaitu aktivasi, resistensi (eustress) dan

ekshausi (distress). Berdasarkan kon-

sep sel memori dan konsep Selye

pada imunologi maka jelas bahwa sel

dapat melakukan proses pembelaja-

ran dan dapat mengalami stres

Psikoneuroimunologi berkonsep stress

cell adalah pandangan fundamen-

Stressor, Sakit dan Sehat

Adi Prayitno

Bagian Ilmu Penyakit Gigi dan Mulut, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret /

Rumah Sakit Umum Daerah dr Muwardi Surakarta

OPINI

(323-402)_CDK ed_178 ok DR.indd 383

6/25/2010 9:50:32 AM

384

| JULI - AGUSTUS 2010

lasi limfosit, limfosit mengalami stress

tahap 1 (aktivasi). Sinyal stres ini ke-

mudian memodulasi respons imun

melalui rambatan sinyal dari sel yang

mengalami stress, terutama stress ta-

hap 1 (aktivasi) dan berujung pada ke-

jadian perubahan psikoneuroimunolo-

gis atau imunitas. Dengan demikian

hubungan otak dengan sistem imun

terjadi melalui sel di HPA axis, yang

melibatkan hormon sitokin, dan mela-

lui sel di jalur ANS. Dengan demikian

konsep stres yang menghubungkan

otak dan sistem imun dan terjadi oleh

komunikasi antar stress cell telah ses-

uai dengan Triad GAS

7, 10

Tubuh mempunyai kemampuan untuk

melindungi dan melawan ancaman da-

lam jangka pendek. Stres mengaktivasi

respons adaptif. Stres dapat berlang-

sung cepat dan melemah serta hilang

secara kronik ataupun dapat tertahan.

Ketika paparan stressor datang dalam

bentuk apapun maka tubuh membuat

kesetimbangan (homeostasis). Ba-

gaimana seseorang dapat menyesuai-

kan dengan stressor merupakan alur

besar pada bahasan akibat stressor

yang diterima oleh tubuh

SAKIT

Seperti telah dipahami, penyakit ada-

lah sebuah proses dan diawali dari ke-

hadiran stressor, berkembang menjadi

ketidak mampuan, berlanjut menjadi

kerusakan dan berakhir dengan ke-

matian. Oleh karena itu penanganan

awal penting untuk keberhasilan pen-

gobatan. Distress adalah fase pertama

sakit, ditandai dengan adanya sejum-

lah stressor yang mempengaruhi dan

beradaptasi terhadap sistem kehidu-

pan dan mengakibatkan kehilangan

fungsi, baik lokal maupun keseluru-

han. Kontrol terhadap stressor biolo-

gis adalah upaya terbaik. Hal tersebut

telah dibuktikan dalam mengontrol

agen infeksi

Beberapa tahun yang lalu, kejadian

sakit telah diperlihatkan adalah aki-

bat kesalahan melipat suatu protein

dan semua itu dikelompokkan den-

gan sebutan protein conformational

disorders (PCDs). Yang termasuk

dalam kelompok tersebut adalah :

Alzheimer's disease (AD), transmis-

sible spongiform encephalopathies

(TSEs), serpin-deficiency disorders,

haemolytic anemia, Huntington dis-

ease (HD), cystic fibrosis, diabetes

type II, amyotrophic lateral sclerosis

(ALS), Parkinson disease (PD), dialy-

sis-related amyloidosis; lebih dari 15

penyakit lain termasuk kanker masih

sangat sedikit informasinya. Proses

keseluruhan PCD adalah kejadian

perubahan bentuk sekunder dan ter-

sier protein normal tanpa perubahan

bentuk primer. Perubahan konformasi

dapat memicu suatu penyakit yaitu

dengan aktivitas toksisitas atau fungsi

biologis tidak normal dari protein ak-

tif yang telah melipat (natively folded

protein) tersebut. PCD tidak terbukti

diakibatkan oleh keberadaan struktur

protein lain yang homolog dengan

protein yang berimplikasi pada PCD

tersebut, tetapi terbukti bahwa pada

protein tersebut terdapat perbedaan

konformasi yang stabil. Struktur kon-

formasi yang salah melipat terlihat

pada PCDs. Contohnya pada struktur

tal tentang pokok persoalan dalam

psikoneuroimunologi yang didasari

oleh pemahaman sel yang menga-

lami stress. Agar tidak menimbulkan

salah persepsi perihal pemberlakuan

paradigma tersebut, perlu dipahami

hubungan otak dengan sistem imun

melalui hypothalamo-pituitary-adrenal

(HPA) axis dan autonomic nervous sys-

tem (ANS)

8,10

. Stressor ditangkap oleh

sel PVN dan sel di locus cereleus nora-

drenergic center di hipotalamus, ked-

ua sel tersebut mengalami aktivasi atau

stress tahap 1 sehingga mensekresi

CRH dan APV. Kedua molekul men-

girim sinyal ke sel di hipotalamus se-

hingga mensekresi POMC, terutama

ACTH, sel di hipotalamus mengalami

stres tahap 1 (aktivasi). Kemudian

ACTH ditangkap oleh sel di korteks

adrenal, mengeluarkan glukokortikoid

dan sel di medula adrenal mengeluar-

kan epinefrin (EPI) nor epinefrin (NE);

sel di korteks dan medula adrenal

mengalami stres tahap 1 (aktivasi) dan

sudah dipahami bahwa limfosit mem-

punyai reseptor untuk glukokortikoid,

EPI dan NE sehingga dapat memodu-

Catatan : Agent tersebut menyebabkan stress tidak hanya pada sel eukaryote (sel manusia, mencit dan

tikus), tetapi juga pada sel prokaryote (seperti bakteri).

Tabel 1. Daftar stressor sel

No.

Tipe Stressor

Deskripsi

Fisik

Panas (termasuk demam); kedinginan; beberapa tipe penyinaran

(termasuk sinar ultraviolet dan gelombang magnet)

Oksigen

Oxygen-derived free radical (reactive oxygen species), hidrogen

peroksida, pergeseran dari anaerobiosis ke aerobiosis (seperti

reperfusion), hipoksia-anoksia (iskemi)

Alkalosis, asidosis, pergeseran pH

Biologis

Infeksi, inflamasi, demam

Psikologis

Emosi, konflik emosional, ketidakseimbangan hormonal

(hypothalamus-pituitary-adrenal axis dan sistim saraf otonom)

Osmotik

Perubahan konsentrasi garam, gula dan osmolit lainnya

(hyperosmotic atau hypo-osmotic shock)

7. Nutrisi

Starvation, termasuk komponen multi nutrisi (karbon, glukosa,

nitrogen, fosfat, nitrat)

Antibiotik

Puromycin, tetracycline, nalidixic acid

Alkohol

Etanol, metanol, butanol, propanol, oktanol

10.

Metal

Cadmium, copper, chromium, zinc, tin, aluminum, mercury,

lead, nickel

11.

Mekanik

Compression, shearing, stretching

12.

Lainnya

Desiccation, bensin dan derivatnya, fenol dan derivatnya,

teratogen, karsinogen, mutagen, arsen, arsenat, analog asam

amino, nikotin, anestetikum, insektisida, peptida

OPINI

(323-402)_CDK ed_178 ok DR.indd 384

6/23/2010 8:36:17 AM

385

| JULI - AGUSTUS 2010

Beta-Sheets yang merupakan salah

satu kemungkinan kejadian kesalahan,

terjadi repetisi struktur sekunder pro-

tein yang melipat, dapat membentuk

alternating peptide pleated strands

dan berikatan dengan ikatan hidro-

gen antara grup NH dan CO peptida

tersebut. Alpha-helices ikatan hidro-

gen akan melakukan ikatan dengan

strand kelompok lain, pada lembaran

ini ikatan hidrogen terjadi antar strand.

Strand yang kedua dapat berasal dari

regio yang berbeda dari protein yang

sama atau dari molekul yang berbeda,

formasi lembaran ini selalu tersta-

bilkan oleh protein oligomerization

atau agregasi. Pada sebagian besar

PCDs, protein yang salah melipat akan

mengendap sebagai amyloid-like ag-

gregates dalam berbagai organ dan

merangsang kerusakan jaringan serta

disfungsi organ

3, 4

Sel menghasilkan protein di dalam

ribosomes dan untuk berfungsi maka

rantai polipeptida linier ini harus me-

lipat ke dalam struktur 3-dimensi

yang benar. Sekitar dua puluh pe-

nyakit antara lain penyakit Alzheimer,

diabetes mellitus tipe II, penyakit

Creutzfeldt-Jakob (CJD) dan penyakit

"sapi gila" (BSE) saat ini telah diketa-

hui disebabkan oleh protein yang salah

melipat (misfolding). Dalam semua ka-

sus, pelipatan protein sel yang normal

semakin mengumpul dan mengalami

perubahan struktural ke suatu struk-

tur beta-sheet-rich yang abnormal.

Kebanyakan penyakit akibat protein

yang salah melipat terjadi spontan

pada fase kehidupan, misal ketuaan.

Faktor keturunan juga berkontribusi,

aggregation-prone protein mempu-

nyai urutan asam amino yang berbeda

pada populasi. Mutasi dapat mendor-

ong ke arah awal serangan penyakit

salah melipat protein. Sebagai con-

toh, "Flemish Mutation" dalam pep-

tid beta-amiloid dapat mendorong ke

arah awal penyakit Alzheimer, "Japa-

nese Mutation" yang membentuk islet

amyloid polypeptide (IAPP) yang da-

pat mendorong ke arah awal diabe-

tes mellitus tipe II, dan mutasi pada

prion protein (Prp) dapat mendorong

ke arah CJD serta penyakit keturunan

lain. Kejadian kesalahan melipat suatu

protein tergantung pada peristiwa pe-

rubahan konformasi yang dapat dipicu

oleh oligomerisasi protein. Titik awal

kejadian PCDs (Protein Conformation-

al Disorders) adalah kesalahan proses

pelipatan protein dari konformasi na-

tive (nascent polypeptides) ke active

(active polypeptides) yang merupakan

struktur campuran dari helical dan ran-

dom, dan kemudian terjadi agregasi

dari protein yang sama serta men-

jadikan konformasi bentuk

D-pleated

sheet. Saat ini sudah jelas, bahwa

kesalahan melipat memicu agregasi

protein tersebut atau lebih jauh terjadi

oligomerisasi dan memicu perubahan

konformasi. Protein harus memben-

tuk struktur tiga dimensi yang spesifik

agar berfungsi efektif dan optimal di

dalam sel. Struktur akhir (bentuk tiga

dimensi) ini merupakan suatu proses

panjang dan dinamis, yang dikenal

sebagai proses pelipatan protein,

serta diperankan oleh banyak faktor,

termasuk sekuen asam amino primer

dan protein lain yang mempengaruhi

secara spesifik pada alur dan lingkun-

gan pelipatan. Gangguan pada salah

satu elemen dapat menjadikan suatu

protein tidak normal dengan struk-

tur pelipatan yang salah (misfolding).

Protein yang salah melipat dipercaya

sebagai pokok kejadian keadaan pa-

tologis berbagai penyakit pada ma-

nusia termasuk Alzheimer's disease,

Parkinson's disease, dan cystic fibrosis,

serta kanker

Telah dibuktikan bahwa 70-80 %

pasien yang datang ke dokter ada-

lah berhubungan dengan stres, yaitu

sakit yang dipicu oleh stressor, dan

tercatat bahwa stres berperan hingga

50% dari semua kesakitan di Amerika

Serikat

. Ketidak teraturan di negara

berkembang dapat merupakan stres-

sor sehingga terjadi distress, seperti

pada kejadian kanker. Kanker rongga

mulut di negara berkembang tercatat

di urutan ke 3, sedang di negara maju

tercatat di urutan ke 10, dan di dunia

ada pada urutan ke 6 dari seluruh ke-

jadian kanker

Table 2. Densitometer reading data of Hsp40 and Hsp70 concentration in BOSC and OSCC which realized

HPV infection from Blottdot test

No.

Hsp40 (area)

Hsp70 (area)

Benign

Mean

688,31000

529,82000

242,71000

181,10000

Coefficient Discriminant

0,00200

Mean (Anova)

1,05960

0,77042

0,25681

Malignant

Mean

1354,59000

1346,32000

242,71000

181,10000

Sig. Wilks L

p=0,070

p=0,006

Coefficient Discriminant

0,005

Mean (Anova)

6,73160

3,32393

1,10798

Differences

F (Anova)

24,87000

Sig.

,00000

OPINI

(323-402)_CDK ed_178 ok DR.indd 385

6/23/2010 8:36:19 AM

387

| JULI - AGUSTUS 2010

OPINI

Penulis mendapatkan hubungan yang

signifi kan antara ekspresi hsp40 dan 70

dengan kejadian kanker sel skuamous

rongga mulut (KSSRM) (Tabel 2). Aki-

bat ekspresi berlebihan protein hsp40

dan hsp70 tersebut, banyak terjadi ke-

salahan melipat protein sel, sehingga

tidak berfungsi normal terutama pro-

tein yang berperan pada jalur apopto-

sis dan proliferasi sel.

SEHAT

Hubungan antara stressor dengan

regulasi sistem imun sangat menarik,

baik bagi klinisi maupun ilmuwan,

dalam bahasan psychoneuroimmu-

nology (PNI). PNI menggabungkan

hubungan antara sistem saraf pusat,

sistem hormon dan sistem imun dan

berbagai akibat yang berhubungan

dengan kesehatan seseorang. Axis

hypothalamic (HPA) dan sympathetic-

adrenal medullary (SAM) merupakan

dua alur pokok menuju fungsi keke-

balan tubuh

Sel terpelihara oleh satu satuan leng-

kap protein yang berfungsi secara

kompeten baik dalam situasi normal,

luka atau stres, dengan berbagai me-

kanisme, termasuk sistem protein

yang disebut molekul chaperones.

Fungsi khas suatu chaperone adalah

membantu rantai polipeptida yang

baru ditranslasi untuk mencapai pe-

nyesuaian fungsional sebagai protein

baru dan kemudian membantu pen-

empatan protein baru tersebut di da-

lam sel tempat protein tersebut ber-

fungsi. Peran chaperones akan terus

meningkat, antara lain pada proses

penuaan dan keadaan sakit. Tinjauan

ini juga menguraikan secara singkat

keterlibatan chaperone yang cacat da-

lam satu kesatuan kejadian beberapa

penyakit

Karena chaperone ada di mana-mana,

keadaan cacat dan defi siensi chaper-

one akan mempengaruhi berbagai

jaringan dan akan berhubungan den-

gan bergagai bidang ilmu seperti

Ilmu Penyakit Dalam, Ilmu Penyakit

Mata, Ilmu Penyakit Saraf, Imunologi,

Endokrinologi, Ilmu Kesehatan Anak,

dan Gerontologi

DAFTAR PUSTAKA

1. John Ellis R. The Chaperonins, Induction of

chaperonins synthesis in response to stress.

Academic Press. San Diego-New York-Boston-

London-Sydney-Tokyo-Toronto. 1996.

McEwen B, Krahn D. The Response to Stress.

interMDnet Corp 2007

3. Fink

AL.

Chaperone Mediated Protein Fold-

ing. Physiol Rev 1999;79:425-449.

4. Claudio Soto. Protein misfolding and disease;

protein refolding and therapy. Gunnar von

Heijne (ed.) Federation of European Biochem-

ical Societies. Elsevier B.V. Minireview, 2001

5. Young CR, Welsh CJ. Stress Health and Dis-

ease. Cell Science 26 Oktober 2005..

6. Peters ES. The Epidemiology of Oral Cancer :

Power Point Presentation, 2002.

7. Macario AJL, Lange M, Ahring BK, Conway de

Macario E. Stress genes and proteins in the ar-

chaea. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1999;64:923-

967.

8. Suhartono Taat Putra. Psikoneuroimunologi.

Graha Masyarakat Ilmiah Kedokteran (GRA-

MIK) Fakultas Kedokteran UNAIR RSU dr Su-

tomo. Surabaya. 2005.

9. Macario AJL, de Macario EC. Sick Chaper-

ones, Cellular Stress, and Disease. NEJM 2005.

;353:1489-1501.

10. Ader R, Felten DL, Cohen N. Psychoneuroim-

munology. 3

. ed. vol 12, Academic Press

USA. 2001.

11. Wilken T. The United Stress Concept. Trust

Mark, 2002..

12. Protein Folding & Disease Reata Pharma-

ceuticals Inc. 2008.

13. Adi Prayitno, Mandojo Rukmo, Ambar Mu-

digdo, JB Dalono, Elyana Asnar, Retno Puji

Rahayu, Joko Agus Purwanto, Ni Nyoman Tri

Puspaningsih, Kuntoro, Harjanto JM, Suhar-

tono Taat Putra. The role of heat shock protein

in pathogenesis of oral squamous cell carci-

noma (OSCC). Indon. J. Dentistry. 2009; 16(2):

PI-154.

(323-402)_CDK ed_178 ok DR.indd 387

6/25/2010 9:50:33 AM