Cermin Dunia Kedokteran

Cermin Dunia Kedokteran No. 75, 1992 53

Keracunan A

Pada Kera (Maca

t Kliokinol

a Fascicularis)

Iwan T. Budiarso, Frans Sukar

Bagian Patologi Anatomi, Fakultas Kedok

teran

i, Hoedyanto Tjokrosapoetro

Universitas Tarumanagara, Jakarta

PENDAHULUAN

Di Jepang antara tahun 1956 dan 1970, terjadi suatu wabah

penyakit baru yang telah menelan korban tidak kurang dari

1,0.000 jiwa. Gejala-ge

ules, sakit perut yang

lebi

nya buta sama sekali. Hal ini diakibatkan oleh karena saraf

mata mengalami perubahan demielinisasi dan/atau atrofi.

Penyakit ini telah dianggap menjadi satu golongan penyakit

baru yang disebut Subacute Myelo Optic Neuro pathy (SMON)

(Tsubek, Dkk, 1971, Schultz, 1972, Oakly, 1973).

Selain di Jepang, beberapa kasus SMON pernah ditemukan

juga secara sporadik di negara-negara: Australia (Selby, 1971),

Denmark (Kjaergaard, 1971), Inggris (Mc Ewen dan Cons-

stantinopoulos, 1970, Mc Ewen, 1971, Spillane, 1971, 1972),

Negeri Belanda (Van Balen, 1971), dan Amerika Serikat

(Cholz dan Arons, 1964, Etheridge dan Stewart, 1966).

Sekalipun wabah SMON dapat dikenal dengan segera oleh

para ahli peneliti kesehatan di Jepang, ternyata mereka masih

memerlukan waktu tidak kurang dari 10 tahun penelitian untuk

akhirnya dapat menghubungkan wabah penyakit tersebut

dengan keracunan obat anti diare kliokinol.

Pemerintah Jepang pada tanggal 7 Agustus 1970, meng-

umumkan hasil penelitian epidemiologi yang gemilang ini dan

satu bulan kemudian, pada tanggal 8 September 1970, disusul

dengan pengumuman pemeriotah tentang larangan semua pen-

jualan dan penggunaan kliokinol untuk pengobatan (Oably,

1973).

Pada tahun 1971, KO

wa sejak peng-

umuman larangan penggu

aku, maka wabah

SMON di Jepang segera

nyolok sekali, dan

akhirnya sampai sekarang

agi. Dengan

Ind

74, Chandra dkk (1974) melaporkan

sek

Berhubung obat anti diare yang mengandung kliokinol

yang dijual secara bebas banyak sekali jumlahnya, tidak kurang

dari 10 merk dagang (Wilmana dan Darmansjah, 1979, Japan

Times, 1980), dan harganya murah sekali, maka banyak di

pergunakan oleh masyarakat ramai sebagai pengobatan ber-

bagai jenis diare. Sehubungan dengan hal ini, serta laporan-

laporan dari hasil penelitian dari berbagai negara yang me-

nyatakan bahwa kliokinol dapat mengakibatkan gangguan

fungsi alat pencernaan, gangguan saraf dan kebutaan, maka

penjualan dan penggunaan obat ini secara bebas perlu men-

dapat perhatian serta penelitian mengenai hal keamanannya.

Di Indonesia penelitian klinik dan laboratorik tentang

penggunaan kliokinol belum pernah dilakukan. Dalam pe-

nelitian ini dilaporkan mengenai sifat efek samping dari peng-

gunaan kliokinol pada hewan kera. Hewan kera adalah hewan

percobaan laboratorium yang paling mendekati sifat-sifat

fisiologi manusiawi, sehingga hasil penelitian percobaan ini

dapat dimanfaatkan untuk kesejahteraan dan kesehatan manjsia

pada umumnya dan untuk menambah ilmu pengetahuan dan

kepustakaan dalam bidang kedokteran khususnya.

BAHAN DAN METODA

Hewan Percobaan : Delapan ekor kera (Macaca fascicularis)

kira-kira umur 3 tahun dengan berat badan rata-rata 2 kg di-

pergunakan untuk percobaan i. Setiap ekor ditempatkan di

jalanya ialah m

melilit, mencret dan muntah-muntah, lalu diikuti oleh ganggu-

an saraf seperti kesemutan dan perasaan baal yang dimulai dari

ujung kaki lalu merambat sampai kelutut. Gangguan ini di-

iri dengan kelumpu

kan dari pada bagian kaki. Disamping

gejala-gejala tersebut diatas, ditemukan pula kelainan yang

h muskil dan menjadi ciri khas dari penyakit ini, ialah

penglihatan yang secara lambat laun menjadi kabur dan akhir-

demikian dapatlah diambil kesimpulan bahwa kiokinol dapat

diduga sebagai penyebab SMON.

Bagaimanakah keadaan sebenarnya mengenai kliokinol di

onesia? Pada tahun 19

kejadian kasus yang menyerupai SMON, akan tetapi sayang

ali para peneliti tersebut tidak memastikan mengenai

hubungan penyakit . tersebut dengan penggunaan kliokinol.

Di Indonesia, pembahasan mengenai sifat-sifat farma-

ogik, farmakodinamik dan

kol

penggunaan kliokinol serta

hubungannya dengan kejadian SMON telah dilaporkan oleh

lmana dan Darmansjah (1979).

NO melaporkan bah

naan kliokinol berl

berhenti secara me

hampir tidak ada kasus l

dalam satu kandang individu, berjeruji besi dengan ukuran 5

0 x 90 x 70 cm.

Obat Kliokinol : Obat anti diare dibeli dari pabrik obat

CibaGeigy dengan

bentuk tablet. Setiap t

hydroxyqu

Perlaku

pat j

engan 6 tablet Enterovioform/ekor yang dilarutkan dalam 15

l akwades untuk selama 30 hari. Dua ekor kera lainnya' (satu

etina dan satu jantan) diperlakukan sama, akan tetapi hanya

dicekoki 15 ml akwades, dip

hewan diberi makan da

Otopsi Hewan Perc

alam Oadaan in-extrimis dan yang masih hidup pada hari ke-

0 dibunuh untuk diperiksa terhadap kelainan-kelainan yang

itemukan di dalam alat-alat tubuhnya.

Pemeriksaan Histopatologik : Alat-alat tubuh seperti saraf

ptik, mata, otak,

sumsum tulang belakang dan saraf-saraf

ngkai dikumpulkan dan diawetkan di dalam larutan formalin

ng jaringan tersebut diproses menurut

war

kan

a percobaan adalah

eriksaan histologik dari mata, saraf, otak, meculla

tungkai tampak normal pada penelitian histologik.

DISKUSI

Gejala keracunan akut kliokinol pada kera dapat ditimbul-

aan memperlihatkan

, mencret-mencret,

dengan

an pada

eishi dan

Otsuki, 1975).

Penglihatan yang makin lama makin kabur seperti yang

akibat keracunan kliokinol

ditemukan pada kera-kera

kera-kera mati terlalu

cepat (16 hari) dan pengamatannya terlalu singkat (30 had).

Atau memang hewan kera itu tidak terlalu peka. Karena dari 4

laporan keracunan kliokinol (Tateishi, dkk, 1971, Takahashi,

1971, Kuroiwa dkk, 1972, Kodama dkk, 1973) pada kera yang

terdahulu, hanya satu laporan yang menyatakan ada kerusakan

pada saraf optik (Kodama, dkk 1973). Dan untuk

mengakibatkan kerusakan inipun dibutuhkan waktu 477 had

n, ada tiga ekor yang meng-

alam

kin

seka

d dan ternyata memerlukan

tiga

keti

yelo Optic

europathy) pada manusia. Wama hijau ini adalah hasil

ndapan dari persenyawaan ion besi dengan 5 kloro 7 iodo

Demikian pula kera-kera yang

Pada pemeriksaan histologik dari saraf mata, otak, sumsum

merk dagang EnteroVioform, dalam

ablet mengandung 250 mg iodochlor-

inoline.

an Hewan Percobaan : Enam ekor kera (dua betina

antan) dari grup percobaan, setiap hari dicekoki

kan dengan bukti bahwa kera-kera percob

berat badan, anoreksia, muntah-muntah

parese dan paralisis bagian tungkai. Hal ini sesuai

laporan Takahashi dkk (1971).

Gejala-gejala ini juga sama seperti yang ditemuk

anjing dan kucing yang diracuni dengan kliokinol (Tat

+ em

akai sebagai grup kontrol. Semua

ditemukan pada anjing dan kucing

(Tateishi dan Otsuki, 1975), tidak

n minum ad libitum.

obaan : Hewan-hewan yang mati atau

percobaan. Hal ini mungkin sekali karena

10%. Setelah mata

metode standar untuk pembuatan sediaan histologi dan di-

warnai dengan pewarnaan rutin hematoksilin dan eosin.

HAS1L

Gejala klinik yang dijumpai pada kera-kera grup percobaan

terdiri dari anoreksia dan muntah-muntah. Manifestasi itu

timbul antara hari ke-3 dan ke-6, lalu disusul dengan mencret-

mencret, dengan feses berwama normal atau kehijauan antara

hari ke-7 dan ke-9. Gejala lemas atau kelemahan, yang khusus-

nya terlihat Dada bagian tungkai, kemudian menjadi kelum-

puhan. Tanda-tanda kelemahan otot itu mulai .terlihat pada hari

ke-8. Tanda-tanda kelemahan otot itu mulai terlihat pada hari

ke-1 1 sampai ke-16. Reflek-reflek patella kelihatan mulai

menurun pada hari k-l1 dan biasanya disertai pula dengan

penurunan suhu rektal. Pada dua ekor kera, di samping di-

temukan gejala-gejala tersebut diatas, tampak pula perubahan

na kehijauan pada pangkal lidah (Tabel 1). Kera-kera dari

grup kontrol tetap sehat.

Empat dari enam ekor kera dari grup percobaan, seekor

mati pada hari ke-6, dua ekor mati pada hari ke-14 dan seekor

lagi mati pada hari ke-16. Dari keempat ekorini, hanya satu

ekor yang mati secara tiba-tiba pada hari ke-6 tanpa menunjuk-

gejala klinik (Tabel 1).

Semua kera yang mati adalah berkelamin jantan,

sedangkan yang betina masih tetap bertahan hidup sampai

dibunuh pada hari ke-30.

Perubahan makroskopik dari semua ker

tubuh menjadi kurus dan depo-depo lemak tubuh menghilang.

Disamping itu, kera No. 5 menunjukkan kelainan radang

kateral pada ususnya. Kera-kera No. 5, No. 7 dan No. 8

pangkal lidahnya berwarna hijau dan fesesnya berwarna hijau

pula (Tabel 1).

Pem

oblongata, sumsum servikal, sumsum torakal, sumsum lumbal,

kauda ekwina, pleksus iskhiadikus, dan saraf-saraf perifer,

tungkai tidak mengungkapkan adanya perubahan degenerasi

atau peradangan. Demikian juga otot-otot skelet dibagian

dan dosis kliokinol yang cukup tinggi yakni 2000 mg/kg/hari.

Dari enam ekor kera percobaa

i paralisis total dan satu ekor parese dari bagian tungkai.

Hal yang pertama itu tidak sesuai dengan laporan-laporan dari

Takahashi dkk (1971), Tateishi dkk (1971), Kuroiwa dkk

(1972), dan Kodama dkk (1973), dimana inereka hanya me

nemukan parese saja dan tidak ada paralisis. Hal ini mung

li karena spesies/strain kera yang digunakan berbeda.

Alasan ini didukung oleh hasil penelitian dari Matsuoka dan

Aoki (1974) dimana mereka menggunakan sejenis mencit yang

berasal dari 3 macam strain-in-bre

macam dosis kliokinol yang sangat berbeda untuk dapat

menimbulkan gejala yang sama. Dengan demikian tampak

bahwa kepekaan terhadap keracunan kliokinol ini di samping

tergantung pada dosisnya, juga tergantung kepada jenis, strain

atau ras hewan yang dipergunakan. Hal ini perlu mendapat

perhatian dan penelitian lebih lanjut.

Suhu rektal kelihatannya dapat dipakai sebagai indikator

apakah kera itu akan mengalami kelemahan pada bagian

tungkai, karena begitu suhu rektal mulai menurun, maka gejala

paresepun nampak. Semua kera yang mengalami paralisis suhu

rektalnya adalah sub-normal (34 35°C), sedangkan su

aknya masih diatas 36°C. Hal ini mungkin sekali akibat

aliran darah ke daerah pangkal dan tungkai terhambat karena

vasoparalisis.

Pada tiga kera percobaan: satu kera mati pada hari ke-16

dan dua ekor yang dibunuh pada hari ke-30, ditemukan pangkal

lidah berwarna hijau dan ini sama seperti pada kelainan lidah

dari orang yang keracunan kliokinol. Menurut Toyokura dan

Takasu (1975) "lidah hijau" ini adalah merupakan salah satu

ciri khas dari penyakit SMON (Subacute M

8 hidrosikinoline.

mempunyai "lidah hijau", fesesnya juga berwarna hijau dan hal

inipun ditemukan lebih dari 50% pada orang-orang yang

terkena SMON.

Cermin Dunia Kedokteran No. 50, 1988

Tabel 1. Jumlah kera, berat badan akhir minggu, gejala klinik dan Jumlah kematian kera yang diberi makan kliokinol 750 mg/kg.bb setiap hari selama

30 hari

156161, (Bahasa Jepang) Dikutip dari Tateishi J, Osuka S. Jap J Med Sc

Bio11975; 28 : 165186.

Matsuoka S, Aoki Y. Studies on the possible difference of toxicity of,

clioquinol in individuals and races. I. Difference of acute toxicity in 3

strains of mice. Annual Report of SMON Research Commisstion, 1974;

131134, (Bahasa Jepang). Dikutip dari Tateishi J, Otsuka S. Jap J Med Sc

Biol 1975; 28 : 165186.

10.

Mc Ewen LM. Neuropathy after clioquinol. Br Med J 1971; 3 : 169170.

11.

Mc Ewen LM, Constantinopoulos P. The use of a dietary and antibacterial

regime in the management of intrinsic allergy. Ann Allergy 1970; 28 :

256266.

12.

Oakly GP Jr. The Neurotoxicity of the halogenated hydroxyquinolines.

JAMA 1973; 225 : 395397.

13.

Schultz MG. Entero-Vioform for preventing travellers diarrhea. JAMA

1972;220: 273174.

14.

Selby G (1972) : Subacute Myelo Optic Neuropathy in Australia. Lancet

1978; 2 : 123125.

B = Betina J = Jantan

tulang belakang dan saraf perifer tungkai tidak tampak adanya

kelainan patologik, sedangkan secara klinik ke empat ekor kera

percobaan menunjukkan gejala parese dan paralisis yang nyata.

Hal ini mungkin sekali karena gejala kelumpuhan itu hanya

berjalan kurang dari 4 hari dengan diakhiri kematian, sehingga

dengan demikian dalam waktu yang singkat belum cukup untuk

dapat mengakibatkan perubahan histologik.

Yang perlu mendapat perhatian dari hasil penelitian ini

adalah bahwa kera-kera yang bertemperamen galak dan sangat

aktif, nampaknya lebih peka dari pada kera yang jinak. Demi-

kian juga kera-kera jantan lebih peka dari pada yang betina

dengan bukti bahwa semua kera jantan mati dalam waktu 16

hari, sedangkan yang betina masih dapat bertahan sampai di-

bunuh pada hari ke-30. Kejadian ini belum pernah dilaporkan

oleh peneliti-peneliti yang terdahulu.

KEPUSTAKAAN

Chandra P, Tjondro L. Troebes P. Subacute Myelo Optic Neuropathy in

Surabaya. Asian J Med 1974; 10 : 192194.

Etheridge JB Jr, Stewart GT. T

reating acrodermatitis enteropathica. Lancet

15.

966;1: 261262.

Choir. LM, Arons WL. Prophylaxis and therapy of amebiasis and

shigellosis with iodochlorhydroxyquin. Am J Trop Med Hyg 1964; 13 :

396401.

apan Times : Clioquinol in South East Asia, A preliminary report March

15, 1980.

Kjaergaard K. Amnesia after clioquinol. Lancet 1971; 2 : 1086.

Kodama H, Egashira Y, Ohtaki S. Ohkawa T. Experiments for

reproduction of SMON lesion by the administration of chinoform in

monkeys and dogs. Tr Soc Path Jap 1973; 62 : 122, (Bahasa Jepang)

dicutip dari Tateishi J, Otsuki S. Jap J Med Sc Biol 1975; 28 : 165186.

Kono R. Subacute Myelo Optic Neuropathy, a new Neurological disease

prevailing in Japan. Jap J Med Sci Biol 1971; 24 195-216.

Kuroiwa Y. Ohnishi A, Inoue N. Comperative morphological study of the

paripheral nerves between human SMON and animals intoxicated with

clioquinol. Reports of SMON Research Commission, 1972; No. 9,

pillane JD. S.M.O.N. Lancet 1971; 2 : 13711372.

16.

Spillane JD. S.M.O.N. Lancet 1972;1: 154.

17.

Takahashi T. Nosu I, Okuno Y. Paralysis of the hind legs in the monkeys

orally administered clioquinol. Report of SMON Research. Commission,

1971; No. 3, 201205 (Bahasa Jepadg). Dikutip dari Tateishi J, Otsuki S.

Jap J Med Sc Biol 1975; 28 165186.

18.

Tateishi J, Kuroda S, Saito A, Otsuki. Myelo Optic Neuropathy Induced by

clioquinol in animals. Lancet 1971; 2 : 12631264.

UCAPAN TERIMA KASIH

capan terima kasih disampaikan kepada Dekan Fakultas Kedokteran

dan Ketua Yayasan Universitas Tarumanagara yang telah men ediakan dana

penelitian ini berdasarkan bantuan riser No. 388/SK/ADM/ FK

UNTAR/VII/80.

Demikian pula ucapan terima kasih disampaikan kepada Drh Sutarman,

Bagian Kesehatan Hewan, Kebun Binatang Ragunan, Jakarta, yang telah

menydiakan hewan percobaan dan kepada Bapak Chuck Darsono, Cengkareng

Primelab, Jl Juru Mudi, CengkarengTangerang yang telah menyediakan

fasilitas untuk penelftian ini.

Kami mengucapkan terima kasih kepada Dr Iwan Darman:fah, Kepala

Bagian Farmakologi, FKl UI, yang telah meminjamkan rujukan-rujukan untuk

penelitian ini, dan_Dr Priguna Sidharta-yang telah memberikan kritik den

mengulas manuskrip ini

Cermin Dunia Kedokteran No. 75, 1992 55