Cermin Dunia Kedokteran

MAKALAH

Proses Penemuan Obat Baru

dr. Boenjamin Setiawan, Ph. D.

PT Kalbe Farma, Jakarta, Indonesia

PENDAHULUAN

Obat tidak dapat dipisahkan dan hidup manusia sejak jaman

nenek-moyang sampai jaman modern di masa yang akan datang.

Karena obat, maka banyak penderitaan umat manusia dapat

dikurangi, dicegah, bahkan dapat ditiadakan. Rasa nyeri pada

operasi dapat dihilangkan dengan anestesi dan analgetika.

Berbagai penyakit infeksi dapat dilawan dengan antibiotika.

Pasien dengan hipertensi dapat ditolong dengan berbagai obat

antihipertensi, seperti betabloker, diuretika, antagonis kalsium

dan ACE-inhibitor. Tukak lambung dan tukak duodenum yang

dahulu (sebelum 1976) dapat menimbulkan berbagai komplikasi

dan membutuhkan pengobatan lama, sekarang dengan omepra-

zol, amoksisilin atau kiaritromisin dan metronidazol dapat di-

sembuhkan dalam satu minggu.

Ratusan obat telah ditemukan dan memperkaya formu-

larium dan pilihan para dokter dalam usaha mengurangi

penderitaan orang sakit. Tetapi masih banyak penyakit yang

masih belurn dapat diberantas. Penyakit kanker, HIV, athero-

skierosis pembuluh darah jantung maupun otak sampai sekarang

masih menjadi momok dunia modern, Proses penuaan dengan

segala akibatnya, seperti osteoporosis, kegagalan fungsi berba-

gai organ dan penyakit Alzheimer sampai sekarang tidak ada

obatnya. Berbagai penyakit bawaan/genetik seperti Thalasemia,

Sindrom Down dan berbagai penyakit kejiwaan tidak ada obat-

nya. Banyak tantangan yang masih dihadapi dunia kedokteran

pada umumnya dan dunia farmasi khususnya untuk dapat meng-

atasi berbagai macam penyakit.

Dalam makalah ini saya ingin meinbahas proses penemuan

obat baru. OIeh para pembicara lain akan dibahas teknologi

penemuan obat baru high throughput screen dan "combinatorial

chemistry" yang saya kira akan mempunyai dampak cukup

besar dalam proses pénemuan obat baru. Dengan cara ini, yang

baru dikembangkan beberapa tahun terakhir, maka proses men-

can molekul bioaktif dapat dipercepat. Glaxo mengumumkan

bahwa mereka sekarang mampu mensknin puluhan ribu zat kimia

per hari. Dengan demikian maka dalam tahun-tahun yang akan

datang kecepatan penemuan obat baru akan sangat bertambah.

Karena Indonesia memiliki keanekaragaman hayati sangat

besar maka kita perlu menguasai teknologi HTS sehingga di

tahun-tahun yang akan datang juga dapat ikut berbicara dalam

kancah penemuan obat baru.

Singapore sudah mempunyai unit peneinuan obat baru dan

sumber alam. Mereka telah mendapatkan sumbangan 50 juta

US$ dari Glaxo untuk melakukan penelitian berbagai tanaman

obat. Institute of Cellular and Molecular Biology merupakan

lembaga penelitian bertaraf internasional dengan puluhan peneliti

tamu ternama dunia. Dengan mengundang peneliti bertaraf

internasional maka dengan cepat akan terjadi alih teknologi dan

alih budaya penelitian yang di4ndonesia masih merupakan

komoditi sangat langka. Lembaga Eykman akan mengembangkan

unit high throughput screen dan Kalbe Farma sedang mempelajari

sebaiknya memfokuskan kepada HTS dalam kelas terapeutik

yang mana. Supaya secepatnya dapat menghasilkan suatu pro-

duk yang mempunyai nilai tambah cukup besar dan mengingat

keterbatasan peneliti berpengalaman dan sumber dana maka

perlu diadakan koordinasi dan kerjasama yang baik antara

Lembaga Penelitian Pemerintah, Laboratorium Universitas

dan Laboratorium Penelitian Industri.

PROSES PENEMUAN OBAT BARU

Sejak umat manusia diciptakan dan mulai mengembangkan

kemampuan menulis maka ditemukan berbagai catatan mengenai

cara-cara pengobatan dengan tumbuh-tumbuhan, mineral dan

berbagai organ binatang. Buku tertua ialah Huang Ti Nei Ching

Su Wen, (The Yellow Emperor's Medicine), yang ditulis lebih dari

4000 tahun yang lalu (2697 Sebelum Masehi)

. Mesir, India dan

Yunani juga telah menggunakan berbagai tanaman untuk peng-

obatan dan mengembangkan berbagai teori mengena sebab

Makalah untuk Seminar HUT 30 tahun Kalbe Farma, 9 Oktober 1996

Cermin Dunia Kedokteran No. 113, 1996 51

penyakit dan cara-cara untuk mengatasinya. Dunia pengobatan

modern berkembang dan berbagai teori yang telah dikemukakan

oleh Hippocrates, Bapak Dunia Kedokteran Modern, yang

kemudian dikembangkan lebih lanjut oleh para ahli dari Eropa

sejak abad ke-16 terus sampai sekarang.

Dengan mempelajari pengobatan tradisional telah ditemukan

berbagai obat, seperti digitalis, ephedrine, curare, cocain, morfin,

fisostigmin dan lain sebagainya. Tetapi sejak observasi Paul

Ehrlich pada akhir abad ke-19 bahwa berbagai zat warna mem-

pünyai afinitas selektif terhadap berbagai jaringan dan usahanya

melakukan skrining berbagai zat kimia terhadap kuman sifilis

dan penemuannya bahwa Salvarsan dapat membunuh kuman

sifihis, maka terjadilah revolusi dalam dunia farmasi. Paul Her-

lichmelalui hipotesanya bahwa semua obat harus bergabung

dengan suatu )reseptor, baru terjadi efek yang diinginkan, me-

nyebabkan perubahan cara berpikir dunia kedokteran. Karena

jasa-jasanya inilah maka Paul Ehrlich sering disebut sebagai

Father of Pharmacotherapy. Dengan teori Magic Bullets, maka

molekul obat dapat disamakan seperti peluru, atau lebih baik

sebagai roket, yang setelah ditembakkan mencari mangsanya

atau reséptor dan menimbulkan efeknya. Dengan penemuan

Salvarsan melalui sknining berbagai zat kimia maka industri

farmasi mulai mencari berbagai molekul obat melalui cara ini.

Lahirlah industri farmasi seperti Bayer, Hoechst, Sandoz dan

sebagainya yang tadinya merupakan industri kimia.

Ratusan obat telah ditemukan melalui proses skrining yang

biasanya dilakukan secara acak. Setelab ditemukan molekul obat

yang mempunyai efek farmakologi tertentu, (lead compound)

maka dilakukan SAR, Structure Activity Relationship studies.

Tujuannya ialah untuk menemukan zat kimia dengan efek far-

makologi tinggi dan efek toksik rendah.

Cara lain yang juga telah menghasilkan penemuan berbagai

obat ialah secara kebetulan (serendipity). Penisilin telah ditemukan

secara kebetulan oleh Fleming sewaktu ia sedang melakukan

penelitian mengenai berbagai vanan kuman Staphylococcus

pada tahun 1928, di laboratorium Rumah Sakit St. Mary di

London. Secara kebetulan ia melihat bahwa dalam salah satu

petri ada bercak jemih di mana Staphylococcus tidak tumbuh.

Obsevasi kebetulan inilah yang kemudian menghasilkan pe-

nisilin. Mengapa? Karena otak Fleming setelah observasi

bercak jernih itu mulai bekerja dan bertanya. Apakah yang

menyebabkan kuman Staphylococcus tidak tumbuh di tempat itu

? Kalau yang mengobservasi bercak jernih itu bukan seorang

yang terlatih maka tidak akan timbul pertanyaan yang kemudian

disusul oleh tindak lanjutan, ialah mengambil sampel dan tempat

jernih itu dan membiakkannya lebih lanjut. Dengan demikian

ditemukanlah bahwa lisis Staphylococcus disebabkan jamur

Penicillium. Tetapi baru tahun 1941, tigabelas tahun kemudian,

dihasilkan cukup banyak zat penisilin untuk dicobakan pada

seorang polisi dengan infeksi campuran Staphylococcus dan

Streptococcus, dengan hasil yang sangat menakjubkan

(2)

Cara baru yang sedang banyak dibahas untuk menemukan

molekul obat baru ialah yang disebut high throughput screen.

Cara ini pada dasarnya ialah otomatisasi proses skrining se-

hingga menjadi sangat efisien. Dikombinasi dengan penyediaan

ekstrak oleh kimia medisinal dan kimia kombinatorial maka HTS

akan mampu menghasilkan lead compounds dengan cepat dan

efisien. Dengan demikian maka dapat diharapkan bahwa dalam

tahun-tahun yang akan datang puluhan obat baru akan dihasilkan

oleh cara ini.

Penelitian lain yang akan mempunyai dampak cukup besar

terhadap dunia pengobatan ialah proyek Penelitian Genom

Manusia. Pada akhir abad-20, empat tahun lagi, diharapkan

seluruh genom manusia telah selesai diteliti. Kita akan mempu-

nyai peta genom manusia dan berbagai penyakit herediter akan

diketahui dasar genetiknya. Bilamana hal ini telah dicapai maka

kita akan masuki fase cara pengobatan baru, Terapi Gen.

Cara penemuan obat yang diidam-idamkan ialah Rational

Structure Based Drug Design atau Computer Ass isted Drug

Design. Cara ini akan dimungkinkan bila struktur molékul resep-

tor telah diketahui secara tiga dimensi dan kita mengetahui cara

kerjanya obat pada taraf molekul, cara bergabungnya dan peran

berbagai kekuatan fisik dan kimia terhadap penggabungan

kompleks reseptor-agonis. Mengingat keterbatasan kemampuan

kita untuk dapat mengukur dan melihat pada taraf nanomter

maka pembuatan molekul obat secara rasional masih akan

membutuhkan beberapa puluh tahun.

BIAYA PENEMUAN OBAT BARU

Setelah ditemukan molekul obat dengan efek farmakologi

tertentu masih diperlukan perjalanan panjang sebelumnya zat

potensial ini dapat dipakai dalam klinik. Kita dapat membagi

tahapan proses penemuan obat baru sebagai berikut:

a) Tahap sintesa dan ekstraksi

b) Tahap skrin biologi dan farmakologi

c) Tahap test toksikologi dan keamanan

d) Tahap formulasi dosis dan stabilitas

e) Tahap test klinik fase I, II, dan IH

f) Tahap evaluasi klinik fase IV

g) Tahap proses manufaktur dan kontrol kualitas

h) Tahap pendaftaran IND dan NDA

i) Tahap penelitian bioavailabiliiy

j) Lain-lain

Tahap pertama, sintesa dan ekstraksi menghabiskan waktu

2-10 tahun dan mengeluarkan biaya sampai 12,1% atau rata-rata

40 juta US$ untuk setiap molekul obat yang berhasil dipakai

dalam klinik

(3)

Tahap b, sknin biologi dan farmakologi, yang sekarang

sedang mengalami penubahan dengan HTS, menghabiskan biaya

17,4%, atau 62juta US$ per NCE (New Chemical Entity).

Tahap c dan d, yang juga disebut tahap penelitian preklinik

menghabiskan dana 14,5% seluruh biaya penelitian obat yang

berhasil dipasankan yang jumlahnya rata-rata 359 juta US$ per

obat

Tahap e yaitu penelitian klinik menghabiskan 27,9% atau

100 juta US$ per obat. Tahap selanjutnya, evaluasi klinik fase IV,

menyerap dana 5,3%, proses manufaktur dan kontrol kualitas

9,7%, pendaftanan 3,5%,bioavailability3,0% dan lain-lain 6,6%.

Waktu keseluruhan mulai dan sintesa/ekstraksi, skrin far-

mako1og selanjutnya sampai pada fase klinik dan persetujuan

Cermin Dunia Kedokteran No. 113, 1996

pendaftaran memakan waktu 14,8 tahun dan rata-rata 10.000

bahan kimia yang diskrin dengan seluruh biaya 359 juta US$

pada tahun 1990

(6)

USAHA PENEMUAN OBAT BARU DI INDONESIA

Setiap tahun ditemukan antara 40 sampai 60 molekul obat

baru (NCE). Pada tahun 1995 telah ditemukan 40 NCE

(6)

, Dari

jumlah ini 9 adalah obat neoplastik, 6 obat SSP, 5 obat anti-

infeksi, 4 masing-masing obat kardiovaskuler dan obat paru/

antialergi

Dari 40 NCE ini yang di-"launch" pertama, adalah di Eropa

35% atau 14 obat, di Jepang 32,5% atau 13 obat, di AS 25% atau

10 obat dan di berbagai negara lain 7,5% atau 3 obat

(7)

Seluruh pasar obat dunia tahun 1995 diperkirakan 250

milyar US$. Pasar obat USA adalah lebih dari 30%, Eropa kurang

dari 30% dan Jepang sekitar 27%. Sisanya adalah Australia,

Afrika dan Amerika Selatan. Mengingat konsumen terbesar obat

adalah USA, Eropa dan Jepang maka tidak mengherankan bahwa

mereka juga yang mendapatkan obat baru pada tahun 1991 yang

diperkirakan berjumlah 25 milyarUS$, AS mengeluarkan 32,6%,

Jepang 20,6%, Jerman 11,6%, Perancis 8,0%, Inggris 7,7%,

Swiss 5,7%, Italia 5,6% dan negara lain

Asia, di luar Jepang, perannya sebagai konsumen maupun

sebagai produsen obat masih sangat kecil. Korea dan Taiwan

mulai berkembang, tetapi mengingatjumlahpendukungnya yang

relatif kecil maka pasar obat domestiknya tidak akan banyak

berkembang. Cina, India, Indonesia dan Brazil akan menjadi

pemain yang perlu diperhatikan dalam dunia produsen obat di

abad ke-21. Cina dan India yang relatif akan cepat berkembang

karena sekarang mereka sudah menguasi teknologi dasar kimia

maupun bioteknologi. Mereka beruntung karena memiliki sum-

ber daya manusia terdidik yang cukup banyak. Cina sekarang

sudah mampu membuat semua bahan baku obat penting. De-

mikian juga halnya dengan India.

Indonesia yang paling terbelakang dalam kemampuan

memproduksi bahan baku obat. Untuk kemampuan sintesa, kita

belum memiliki SDM terlatih, maupun infrastruktur dasar indus-

tri kimia. Dengan jumlah penduduk 200juta orang dan konsumsi

obat 1 milyar US$ pada tahun 1995, maka konsumsi oba per

kapita hanya 5US$, sedangkan Malaysia USD 12, Thailand USD

13, Filipina USD 13,4, Vietnam USD 2,50 dan Singapore USD

42. Konsumsi obat negara maju adalah sebagai berikut : Jepang

USD400, Jerman 335, Perancis 309, USA 280, Italia 275, U.K.

181, Spanyol 175 dan Belanda 168

(9)

. Walaupun PDB kita masih

relatif kecil, hanya 200 milyarUSD, tetapi kalau dihitung dengan

Purchasing Power Parity (PPP) 3 kali maka kita punya PDB

sama dengan 600 milyar USD. Bilamana pertumbuhan per tahun

7% maka pada 2000 PDB kita dihitung dengan PPP adalah

sebesar S40 milyar USD, dan pada 2020,jumlahnya 3,258 milyar

USD. Kalau kita berasumsi bahwa konsumsi obat adalah 1%

PDB maka jumlahnya 32,58 milyar USD atau sama dengan

konsumsi obat Perancis (USD 15 milyar) dan Jerman Barat (USD

14,5 milyar) pada 1995, digabung menjadi satu

(10)

Mengingat bahwa Asia pada umumnya dan ASEAN pada

khususnya akan berkembang dengan cepat di masa yang akan

datang sehingga konsumsi obat di negara-negara ini terus akan

naik dan Indonesia dengan penduduk 200 juta merupakan pasar

obat yang potensial maka kita perlu mempersiapkan din untuk

ikut bermain sebagai produsen bahan baku obat. Bahkan kita

perlu meningkatkan kemampuan untuk juga berperan dalam

penelitian dan penemuan bahan baku obat.

Indonesia memiliki fauna dan flora yang sangat ber-

anekaragam. Menurut kepustakaan kurang dari 5% dan lebih

250.000 tanaman telah diskrin efek farmakologinya. Alam telah

menciptakan jutaan molekul yang sangat beranekaragam, jauh

lebih bervariasi dan yang mampu diciptakan oleh umat manusia.

Kekayaan alam ini yang penlu diteliti, dan teknologi HTS akan

sangat membantu untuk mempercepat proses skrining.

Dengan kerja sama yang baik maka semoga kita akan

mampu menggali dan memanfaatkan megabiodiversity untuk

meningkatkan kesejahteraan masyarakat dunia pada umumnya

dan masyanakat Indonesia pada khususnya.

KEPUSTAKAAN

1. Ilza Veith, The Yellow Emperors Classic of Internal Medicine, Univ. of

California Press, 1972, p6.

2. Goodman LS., Gilman A., The Pharmacological Basis of Therapeutics,

Fifth ed. p. 130

3. America's Pharmaceutical Research Companies. PhRMA Home Page.

4. Idem.

5. Idem.

6. Drug News and Perspectives 9 (1). Prous, JR. The Years New Drugs.

February 1996, p19.

7. ldem.

8. Centre for Medicines Research, U.K., 1995.

9. Purchasing Power Parity $US, OECD Health Data, PhRMA Home Page.

http://www.phrma. prg/index.html.

10. World PharmaceuticalMarket 1995.

Cermin Dunia Kedokteran No. 113, 1996 53