Cermin Dunia Kedokteran

Resistensi Plasmodium falciparum

terhadap Beberapa Obat Anti Malaria di

Indonesia

Sekar Tuti

Pusat Penelitian Penyakit Menular, Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan,

Departemen Kesehatan R.I., Jakarta

PENDAHULUAN

Ada beberapa teori mengenai terjadinya resistensi pada

Plasmodium falciparum (P. falciparum). Yang pertama adalah

bahwa dalam tubuh parasit ada gen yang resisten dan yang

sensitif terhadap obat tertentu, gen yang satu dapat menjadi/

lebih dominan daripada gen yang lain, sehingga menimbulkan

adariya' strain yang resisten dan strain yang sensitif. Teori

kedua mengatakan bahwa mutasi gen dapat terjadi dalam tubuh

parasit, yang memungkinkan parasit tersebut menjadi resisten

(tidak peka) terhadap suatu obat dengan dosis atau aktifitas

tertentu

Strain P. falciparum yang resisten terhadap kina pertama

kali dilaporkan pada awal abad ini di Brazil. Selanjutnya kasus-

kasus yang resisten ini juga ditemukan di beberapa negara lain,

sampai penggunaan obat ini secara luas digantikan oleh obat-

obat sintetis. Pada saat mepakrin digunakan, juga dilaporkan

adanya resistensi terhadap obat ini di Papua New Guinea.

Resistensi terhadap golongan dihidrofolat reduktase (misalnya:

pirimetamin) cepat terjadi setelah obat tersebut digunakan

secara massal dan terus-menerus. Awal tahun 1960 dilaporkan

timbulnya resistensi terhadap klorokuin di Columbia dan

Thailand, sejak saat itu menyebar ke negara-negara Amerika

Selatan dan Asia yang lain. Dari daerah perbatasan Thailand

dan Kamboja juga, pada tahun 1967 untuk pertama kali

dilaporkan timbulnya resistensi terhadap kombinasi sulfa-

doksin-pirimetamin

. Adanya resistensi/turunnya sensitifitas

terhadap meflokuin dilaporkan dari negara yang sama sekitar

tahun 1980, juga dari negara-negara Asia yang lain termasuk

Indonesia, meskipun obat tersebut belum dipakai dalam

program pemberantasan

3,4

Keadaan ini timbul sebagai hasil interaksi antara tingginya

angka penularan dengan pengobatan yang terus-menerus dalam

jangka waktu yang lama (drug pressure), sehingga terjadi

seleksi atau mutasi gen pada parasit tersebut.

Resistensi terhadap klorokuin diduga ditemukan untuk

pertama kali di daerah di mana ada P. falciparum yang secara

genetis dapat menghasilkan strain yang resisten, penyebaran

selanjutnya mungkin disebabkan oleh adanya kasus-kasus

impor. Seperti telah diketahui, yang dimaksud dengan resis

tensi P. falciparum terhadap obat adalah kemampuan parasit

tersebut untuk terus hidup dalam tubuh manusia, berkembang-

biak dan menimbulkan gejala penyakit, meskipun telah diberi-

kan pengobatan secara teratur, baik dengan dosis standar mau-

pun dosis yang lebih tinggi yang masih bisa ditolerir oleh

pemakainyd

Penentuan resisten atau tidaknya P. falciparum dapat di-

lakukan dengan cara in-di

vo dan in-vitro (mikro/makro)-. Cara

in-vivo dapat menunjukkan derajat atau tingkat resistensi

parasit yang dinyatakan dalam tiga tingkatan yakni RI (Resis-

tensi derajat 1), Rll dan RIII. Sedangkan cara in-vitro hasilnya

dinyatakan sebagai sensitif atau resisten saja, tanpa adanya

penjenjangan tingkat. Keuntungan penggunaan cara ini antara

lain adalah beberapa jenis obat dapat dites pada saat ber-

samaan

Beberapa penelitian pada vektor .lokal di Asia Tenggara

menunjukkan bahwa vektor dapat menyebarkan strain parasit

yang resisten terhadap klorokuin lebih cepat daripada strain

yang sensitif

. Oleh karena keadaan ini, telah dilakukan usaha

untuk memantau sensitivitas P. falciparum terhadap beberapa

obat yang telah, sedang maupun akan dipakai dalam program

pemberantasan di Indonesia,

mengingat masalah resistensi P.

falciparum terhadap obat anti malaria di Indonesia mulai

meningkat pula.

RESISTENSI P. FALCIPARUM TERHADAP

KLOROKUIN DAN AMODIAKUIN.

Klorokuin dan amodiakuin adalah derivat dari 4-amino-

kuinolin, yang mempunyai kemampuan untuk menghalangi

sintesa enzim pada parasit dalam pembentukan DNA dan RNA.

Obat ini bersenyawa dengan DNA sehingga proses pembelahan

dan pembentukan RNA terganggu. Klorokuin sendiri adalah

obat anti malaria yang paling umum dipakai sebagai

pencegahan maupun pengobatan. Obat ini sangat efektif

terhadap stadium aseksual dari keempat spesies malaria,

kecuali di daerah dengan strain yang resister

Di Indonesia, menurunnya sensitivitas P. falciparum ter-

hadap klorokuin telah dilaporkan pada tahun 19501951 dan

kemudian pada tahun 1961. Akan tetapi baru pada

Cermin Dunia Kedokteran No. 76, 1992 49

tahun 1973 ditemukan 1 kasus di Jawa Tengah (kasus impor

dari Kalimantan Timur) yang resisten terhadap dosis standar

Penelitian Direktorat Jenderal Pemberantasan Penyakit Me-

nular dan Penyehatan Lingkungan Pemukiman (IiitJen P2M&

PLP) dengan bantuan WHO menemukan bahwa 26 dari 27

propinsi mempunyai fokus-fokus yang resisten terhadap

klorokuin dengan derajat dan distribusi yang bervariasi.

Secara keseluruhan situasinya dapat digambarkan sebagai

berikut (tabel 1).

Tabel 1. Propinsi-propinsi di man resistensi P. falciparum terhadap

klorokuin ditemukan secara in-vivo dan in-vitro pada tahun

1981 - 1988.

No. Propinsi

Tes invivo

(derajat resistensi)

Tea invitro

1. Jawa

Barat RI

2. D.K.I.

Jakarta

RIII

3. Jawa

Tengah

RI, RII, Rill

4. Jawa

Timur

5. Bali

(kasus impor)

6. Nusa

Tenggara Barat

RI, RII, RIII

7. Nusa

Tenggara Timur RII

8. Irian

Jaya

RI, RII, RII!

9. Maluku

10.

Sulawesi Utara

RI, RII, RIII

11. Sulawesi

Tengah RI,

Rlti R

12. Sulawesi

Tenggara

13.

Sulawesi Selatan

RI, RII, RIII

14. Kalimantan Timur RI,

RII

15. Kalimantan

Tengah

16. Kalimantan

Selatan

17. Kalimantan

Barat

18. Lampung

RI, RIi, RIII

19. Sumatera

Selatan

20. Bengkulu

RI, RII, RIII

21. Riau

22. Jambi

RI,

RIII

23. Sumatera

Barat RI R

24.

Sumatera Utara

RI, RII, RHI

25.

D.I. Aceh

RII, RIII

26. Timor

Timur

RI, RH, RIII

Dengan tes in-vivo atau in-vitro resistensi terhadap klorokuin

ditemukan hampir di semua propinsi di Indonesia, kecuali DI

Yogyakarta. Pada umumnya secara in-vivo RI dan RII lebih

menonjol, kecuali di Indonesia bagian Timur lebih sering

ditemukan RIII

. Empat propinsi merupakan fokus utama

dengan resistensi tersebar luas yaitu propinsi Kalimantan

Timur, Irian Jaya, Timor Timur dan Jawa Tengah

Beberapa ahli berpendapat bahwa cepatnya penularan/

penyebaran P. falciparum yang resisten terhadap klorokuin di

daerah dimana ditemukan Anopheles balabacensis (A. bala-

bacensis) bukanlah merupakan suatu kebetulan; akan tetapi

karena keunggulan spesies ini sebagai vektor malaria, antara

lain yaitu mempunyai umur panjang (longevity), bersifat

menggigit manusia (anthropophilism) dan hidup di luar rumah

(exophily), sehingga dapat bertahan sebagai vektor potensial

meskipun telah dilakukan penyemprotan/residual spraying° Di

Indonesia, di beberapa daerah dengan resistensi terhadap

klorokuin, nyamuk ini juga berperan sebagai salah satu vektor-

nya, di samping spesies lain seperti A. maculatus, A. aconitus,

A. urnbrosus dan lain-lain. Jadi tidak hanya daerah dengan

vektor A. balabacensis saja yang mempunyai P. falciparum

yang resisten, tetapi juga daerah-daerah dengan jenis vektor

lain yang dapat menimbulkan tingkat penularan yang tinggi.

Meskipun resistensi terhadap klorokuin sudah tersebar

luas, klorokuin masih tetap bermanfaat bagi program pem-

berantasan di mana P. falciparum telah resisters, oleh karena

masih dapat mencegah kematian dan mengurangi penderitaan.

Hal ini sejalan dengan penemuan Hoffman dkk. di Flores

berupa resistensi secara in-vivo maupun in-vitro terhadap

klorokuin; selama setahun tidak seorangpun penderita P. fal-

ciparum yang diobati dengan obat ini meninggal

11,12

Tes resistensi yang telah dilakukan oleh Dit Jen P2M&PLP

dan Hoffman dkk. terhadap amodiakuin hanya secara in-vitro

di Irian Jaya dan Sulawesi Selatan

s,l3

. Dilaporkan bahwa

dengan dosis yang sama, amodiakuin lebih efektif daripada

klorokuin untuk pengobatan, kecuali untuk beberapa strain

Pilipina yang telah resisten terhadap amodiakuin. Pada umum-

nya P. falciparum yang resisten terhadap amodiakuin juga

resisten terhadap klorokuin tetapi dengan derajat resistensi

yang berbeda

. Hal ini dapat dipahami mengingat bahwa kedua

obat ini termasuk dalam grup yang sama yaitu 4-amino-

kuinolin. Hasil tes in-vitro di Irian Jaya dan Sulawesi Selatan

menunjukkan adanya resistensi silang antara amodiakuin dan

klorokuin

8,13

SENSITIFITAS P.FALCIPARUM TERHADAP FANSIDAR

(KOMBINASI SULFADOKSIN-PIRIMETAMIN).

Penelitian telah dilakukan oleh Badan Penelitian dan Pe-

ngembangan Kesehatan (Badan Litbangkes) bekerja-sama

dengan Dit Jen P2M&PLP di delapan propinsi.

Secara in-vivo Penelitian ini menemukan bahwa efektifitas

Fansidar

masih cukup baik, hal ini mungkin disebabkan oleh

adanya sistim pertahanan tubuh (imunitas) yang ikut berperan

dalam membunuh parasit. Hanya di beberapa daerah seperti di

Jawa Tengah ditemukan 12 kasus, Lampung dan Sulawesi

Selatan masing-masing 1 kasus yang sensitifitasnya rendah

terhadap obat ini

Secara in-vitro (modifikasi Nguyen Dinh) ditemukan

kasus-kasus yang sensitifitasnya rendah terhadap kombinasi

sulfadoksin-pirimetamin di semua daerah yang diteliti, seperti

yang terlihat pada tabel 2.

Tabel 2 : Lokasi di mana sensitifitas P. falciparum terhadap Fansidar

rendah secara in-vivo dan terhadap kombinasi sulfadoksin-

pirimetamin secant in-vitro pada tahun 1983 - 1988.

No.

Lokasi

Tea invivo

Tea invitro

1. Jawa

Tengah

(Kato. Batang & Wonosobo)

(12)

2. Lampung

(1)

Riau

(P. Singkep)

Sumatra Mara

(P. Nias)

D.I. Aceh

(Kodya Sabang)

6. Sulawesi.Selatan

(Kab.

Mamuju)

(1)

Nusa Tenggara Timur ·

(P. Flores)

8. Timor

Timur

Keterangan:

+ = Jumlah kasus yang diketemukan.

++ = Hilangnya parasitemia baru terjadi pada hari ke-5 (7).

Cermin Dunia Kedokteran No. 76, 1992

Tabel 3 : Lokasi di mana sensitifitas P. falciparum terhadap pirimetamin

diketemukan rendah secara in-vivo dan in-vitro pada tahun

1983 1985.

No; Lokasi

Tes in-vivo

(derajat resistensi)

Tes in-vitro

Jawa Tengah

(Kab. Wonosobo)

RI, RII, RIII

2. Lampung

3. Riau

Sumatra Utara

(P. Nias)

5. D.I.

Aceh

6. Sulawesi

Selatan

Nusa Tenggara Timur

Efek kombinasi sulfadoksin-pirametamin adalah saling

memperkuat (sinergisme). Sulfadoksin mempunyai sifat com-

petitive inhibition dapat bersaing dengan PABA (para amino

benzoic acid) sehingga pembentukan asam folat yang dibutuh-

kan dalam proses pembentukan inti sel dan sitoplasma terha-

lang; sedangkan pirimetamin menghalangi kerja enzim dihidro-

folat reduktase sehingga tidak terbentuk asam folinat

. Oleh

karena kedua obat yang mempunyai sasaran berlainan tersebut

bekerja secara sinergis, maka diduga bahwa bila sensitifitas

terhadap salah satu komponennya rendah, efektifitas obat

tersebut akan berkurang. Sulfonamida telah banyak dipakai

untuk pengobatan penyakit infeksi yang disebabkan oleh

bakteri, sehingga kemungkinan telah adanya resistensi terhadap

obat ini mempengaruhi efektifitas kombinasi obat tersebut

dengan pirimetamin. Demikian pula di daerah dimana

pirimetamin pernah digunakan dalam program pemberantasan

malaria dalam jangka waktu yang cukup lama, efektifitas

kombinasi obat ini juga rendah

(4)

SENSITIFITAS P. FALCIPARUM TERHADAP PIRIME-

TAMIN

Sensitifitas P. falciparum terhadap pirimetamin telah di-

teliti oleh tim dan pada waktu yang sama dengan penelitian

sensitifitas terhadap Fansidar, kecuali propinsi Timor Timur

(tidak dilakukan). Dari tes in-vivo ditemukan beberapa kasus

yang sensitifitasnya rendah yaitu di Lampung, Jawa Tengah

dan P. Nias (Sumatra Utara) dengan derajat resistensi yang

bervariasi antara RI dan RIII. Secara in-vitro (modifikasi

Nguyen Dinh) ditemukan bahwa kasus yang sensitifitasnya

rendah cukup tinggi 60% dari jumlah kasus yang diperiksa.

Ternyata ada hubungan antara rendahnya sensitifitas ter-

hadap pirimetamin dengan terhadap kombinasi obat tersebut

dengan sulfadoksina4).

Kasus yang sensitifitasnya rendah ditemukan di semua

daerah yang diteliti, hal ini mungkin disebabkan oleh pemakai-

an pirimetamin pada waktu yang lalu, sehingga kemungkinan

timbulnya resistensi terhadap obat ini dapat dipahami.

Pirimetamin lebih bersifat sebagai obat plasmostatik dari pada

plasmosidal, sehingga sistim pertahanan tubuh (imunitas)

mempunyai peran yang besar sekali dalam menghancurkan

parasit yang sudah terhenti pertumbuhannya oleh obat ter-

sebut

(5)

RESISTENSI P. FALCIPARUM TERHADAP KINA

Sembilan propinsi telah di tes resistensinya terhadap kina

secara in-vitro yaitu Irian Jaya, Kalimantan Timur, Nusa

Tenggara Timur, Jawa Tengah, Jawa Barat, Sumatra Selatan,

Riau, Sulawesi Selatan dan Timor Timur oleh Ditjen P2M&

PLP serta Hoffman dkk. sekitar tahun 19831988. Ditemukan

kasus-kasus yang resisten di 4 propinsi yaitu Irian Jaya, Nusa

Tenggara Timur, Jawa Tengah dan Jawa Barat

, hal ini

mungkin terjadi oleh karena kina memang telah dipakai se-

lama bertahun-tahun terutama di Jaws dan Irian Jaya.

Kina adalah obat malaria yang dikenal pertama kali. Obat

ini dapat membentuk ikatan hidrogen dengan DNA yang akan

menghambat sintesa protein sehingga pembelahan DNA dan

perubahannya menjadi RNA akan tercegah. Selain itu kina juga

dapat menekan beberapa sistim enzim sehingga digolongkan

sebagai racun protoplasma yang bersifat umum

, sangat efektif

sebagai sizontosida darah pada semua spesies malaria

manusia

(5)

Seperti telah diketahui, kina mempunyai efek samping

yang kadang-kadang cukup mengganggu, dan pemberiannya

kiirang praktis yaitu 3 kali sehari selama satu minggu, sehingga

penderita sering menolak untuk meneruskan pengobatan.

Di Indonesia kina sudah lama dipakai, sampai kemudian

diperkenalkan derivat 4-aminokuinolin (klorokuin dan amodia-

kuin) yang kurang toksisitasnya dan lebih mudah cara pem-

beriannya. Akan tetapi dengan timbulnya masalah P. falcipa-

rum yang multi resisten (resisten terhadap lebih dari satu

macam obat misalnya klorokuin dan Fansidar

), dan belum

adanya obat alternatif yang barn di Indonesia, pemakaian

kombinasi kina dan tetrasiklin telah dianjurkan oleh WHO

untuk mengatasi masalah tersebut

(15)

. Di samping itu, kina juga

merupakan obat pilihan untuk mengatasi serangan malaria yang

berat, misalnya malaria serebral.

RESISTENSI P. FALCIPARUM TERHADAP MEFLOKUIN

Dalam rangka persiapan kemungkinan pemakaiannya,

telah diteliti sensitifitasnya secara in-vitro maupun in-vivo pada

tahun 1983 1988. Tujuh belas propinsi telah diteliti, di-

dapatkan bahwa secara in-vitro resistensi ditemukan di 3 pro-

pinsi yaitu Irian Jaya, Jawa Tengah dan Nusa Tenggara Timur

masing-masing 5, 1 dan 2 kasus

(3,6,13,16)

Satu kasus di Irian Jaya yang di tes terhadap 4 macam obat

secara bersama-sama (klorokuin, amodiakuin, meflokuin dan

kina), menunjukkan bahwa kasus ini resisten terhadap meflo-

kuin dan kina, tetapi sensitif terhadap klorokuin dan amodia-

kuinaa). Hal ini memperkuat dugaan mengenai adanya resis-

tensi silang antara meflokuin dan kina

(5,17)

Oleh karena meski-

pun meflokuin belum pernah dipakai di Indonesia, namun kina

seperti yang telah dikemukakan terdahulu, yaitu struktur

kimianya mirip dengan meflokuin telah lama dipakai terutama

di Jawa dan Irian Jaya.

Seberapa ahli berpendapat bahwa resistensi terhadap

meflokuin akan lebih cepat timbul di daerah dengan sensitivitas

P. falciparum terhadap kina rendah seperti di Thailand dan

Burmaa'

). Sedangkan terjadinya resistensi silang antara

meflokuin dan klorokuin hanya mungkin terjadi pada tingkat

yang terbatas. Hal ini berhubungan dengan prinsip alamiah

fungsi dari dinding sei darah merah sebagai pintu gerbang

untuk keluar-masuknya obat, di mana untuk 4-aminokuinolin

lebih terbatas dibandingkan yang tersedia untuk meflokuin,

sehingga meflokuin bisa masuk ke dalam sel darah merah dan

membunuh parasit yang resisten terhadap klorokuina

). Secara

in-vivo ditemukan 2 orang penderita yang resisten (RII dan

RIII) terhadap kombinasi meflokuin dengan sulfadoksin-

pirimetamin di Jayapura, Irian Jaya. Akan tetapi secara in-vitro

kedua penderita ini sensitif terhadap meflokuinaD. Sedangkan

di Kalimantan Timur dan DI Aceh secara in-vivo meflokuin

efektif terhadap P. faiciparum di kedua daerah tersebut

(16)

Beberapa negara tetangga juga mendapatkan hasil yang

kurang-lebih sama pada penggunaan meflokuin sendiri di

bandingkan dengan kombinasinya dengan sulfadoksin-piri-

metamin. Oleh karena itu masih dipertimbangkan penggunaan

kombinasi meflokuin dengan Fansidar®, atau meflokuin saja

untuk menanggulangi kasus yang multi resisten. Beberapa

peneliti juga menemukan bahwa efek samping Fansimef

(kombinasi Fansidar dengan meflokuin) lebih berat, sedangkan

efektifitasnya kurang-lebih sama dengan pemakaian meflokuin

saja. Masalah ini sedang diteliti di Thailanda

(19)

Mengingat bahwa sampai saat ini belum ada obat alternatif

lain untuk mengatasi P. falciparum yang resisten terhadap

klorokuin dan/atau Fansidar (multi resisten), sebaiknya di-

mantapkan kembali pemakaian kina atau kombinasi kina

dengan tetrasiklin seperti yang telah dianjurkan WHO/Dit Jen

P2M&PLP, dan dijajagi kemungkinan penggunaan obat

tradisional.

KEPUSTAKAAN

Clyde D1. Mechanisms of drug resistance in malaria. Meeting of Principal

Investigators of Regional Collaborative Studies on Drug Resistant Malaria.

Jakarta, Indonesia 2 6 May 1983.

Wernsdorfer WH, Kouznetson RL. Drug resistant malaria : occurence,

control and surveillance. Bull WHO 1980; 58 (3): 34152.

Hoffman SL, Anthony J, Campbell JR et al. RII and RIII type resistance of

Plasmodium falciparum to combination of mefloquine and

sulfadoxine/pyrimethamine in Indonesia. Lancet, Nov 9, 1985.

Brockelman CR, Mongkolkeha S, Tan-Ariya P. Decrease in susceptibility

of P. falciparum to mefloquine in continuous culture. Bull WHO 1981;

59:249.

Bruce-Chwatt LJ, Black RH, Canfield CJ et al. Chemotherapy of malaria.

2nd ed. WHO Geneva, 1981.

Ditjen P2M&PLP, Depkes. RI. Pengobatan malaria. 1983.

Verdrager J,'Arwati. Resistant P. falciparum infection from Samarinda,

Kalimantan. Bull Hlth Stud Indon 1974; 11 :43.

Ditjen P2M&PLP, Depkes RI. Unpublished data th. 1973 1988.

10.

Rai NK. Review of status of drug resistance in P. falciparum in Indonesia.

Report of an Intercountry Meeting, New Delhi 13 15 May 1985.

11.

Verdrager J. Epidemiology of emergence and spread of drug resistant

falciparum malaria in Southeast Asia. Southeast Asian J Trop Med Pub

H1th 1986; 17:1 (March).

12.

Rai NK. Masalah P. falciparum yang resisten klorokuin di Indonesia.

Kumpulan Naskah Lengkap Simposium dan Diskusi Panel Malaria.

Semarang, 9 Mei 1985.

13.

Hoffman SL, Masbar S, Hussein PR. Absence of mortality in villagers

with chloroquine-resistant Plasmadium falciparum treated with

chloroquine. Trans Roy Soci Trop Med Hyg 1984, 78.175-8.

14.

Hoffman S1, Harun S, Anthony J, Marwoto A Harijani. In-vitro studies of

Plasmodium falciparum to mefloquine in Indonesia. Panel diskusi Seminar

Parasitologi Nasional dan Kongres Ke-2 P4I, Bandung, Agustus 1983.

15.

Marwoto A Harijani. Penelitian resistensi P. falciparum terhadap Fansidar

di Indonesia. Kumpulan Hasil Penelitian Bio Medis, No. 5, Ed. I, th. 1984

1985.

16.

Harinasuta T. Malaria with special reference to drug resistance and

chemotherapy. Special lecture. Proc 12th SEAMIC Workshop: Problem of

malaria in the Seamic Countries. Bangkok, Thailand 20 24 August 1984.

17.

Sekar Tuti. Penelitian resistensi P. falciparum terhadap meflokuin di

beberapa daerah perbatasan. Laporan akhir penelitian Badan Litbangkes.

th. 19861987.

18.

Myint Lwin, Min Zaw. In-vitro sensitivity of P. falciparum isolates from

Burma to chloroquine, quinine and mefloquine. Southeast Asian J Trop

Med Pub Hlth 1985; 16:3 (September).

19.

Clyde DF. Theoretical constraint to cross-resistance between chloroquine

and mefloquine. Meeting of Principal Investigators of the Regional

Collaborative Studies on Drug Resistant Malaria. Jakarta, Indonesia, 2 6

May 1983.

20.

Khronthong T. Personal Communication. Malaria Division, Bangkok,

Thailand 1989.

Ucapan Terima Kasih.

Ucapan terima-kasih kami tujukan kepada dr. Arbani, Kepala Sub

Direktorat Malaria, Ditjen P2M&PLP atas segala data dan keterangan yang

telah diberikan sehingga makalah ini dapat disusun, /uga kepada Dra.

Harijani A.M. atas segala petunjuknya dalam menyusun makalah ini. Tak lupa

ucapan terima kasih kami sampaikan pula kepada dr. Suriadi Gunawan,

Kepala Pusat Penelitian Penyakit Menular, Badan Litbang. Kesehatan atas

kesempatan yang diberlkan sehingga makalah ini dapat terwujud.

For we brought nothing into the world, it is certain we can

Carry nothing out

Cermin Dunia Kedokteran No. 76, 1992