Cermin Dunia Kedokteran

HASIL PENELITIAN

Resistensi M. tuberculosis

terhadap Obat Anti Tuberkulosis

Bahan Baku dan Obat Generik

di Bagian Patologi Klinik

Fakultas Kedokteran

Unrversitas Padjadjaran/

RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung

Hotman Sinaga, Idaningroem Sjahid, Nonang Siahaarv,ida Parwati Santoso

Bagian Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran

Rumah Sakit Umum Dr. Hasan Sadikin Bandung

ABSTRAK

Pengobatan penderita TB yang tidak tepat dapat menyebabkan kuman M.

tuberculosis menjadi resisten dan sulit diobati. Pengobatan yang tepat antara lain dapat

dicapai dengan bantuan hasil uji kepekaan; sayangnya pemeriksaan uji kepekaan tidak

mudah dilakukan karena mahal. Oleh karena itu perlu diteliti uji kepekaan obat anti

tuberkulosis (OAT) yang murah dan mudah didapat.

Dari 50 isolat M. tuberculosis yang diteliti menggunakan OAT-bahan baku dan

OAT-obat generik pada media Ogawa 1% dengan metode proporsi secara tidak

langsung di Bagian Patologi Klinik FK UNPAD/RSHS Bandung didapatkan hasil uji

kepekaan dengan OAT-bahan baku dan OAT-obat generik adalah sama. Dua puluh

enam isolat (52%) sensitif dan 24 isolat (48%) resisten terhadap satu atau lebih OAT,

19 (38%) resisten terhadap streptomisin, 17 (34%) resisten terhadap pirazinamid, 13

(26%) resisten rifampisin, 4 (8%) resisten INH, 2 (4%) resisten terhadap etambutol, 8

(16%) resisten terhadap satu jenis OAT, 6 (12%) resisten terhadap dua jenis OAT, 7

(14%) resisten terhadap tiga jenis OAT, 1 (2%) resisten terhadap 4 jenis OAT, 2 (4%)

resisten terhadap 5 jenis OAT dan 16 (32%) resisten terhadap atau lebih OAT. Isolat

yang resisten terhadap satu jenis OAT, 4 (8%) resisten terhadap streptomisin, 3 (6%)

adalah MDR-TB. Uji kepekaan dengan bahan baku dan obat generik mempunyai

ketepatan 100% dan persentase resistensi isolat terhadap masing-masing OAT-bahan

baku dan OAT-obat generik tidak berbeda bermakna (p>0,05).

Dari hasil penelitian ini disimpulkan bahwa OAT-obat generik dapat digunakan

untuk uji kepekaan M. tuberculosis.

Kata Kunci : Obat anti tuberkulosis bahan baku - obat generik - resistensi obat

PENDAHULUAN

Sejak ditemukannya Mycobacterium tuberculosis (M.

tuberculosis) 107 tahun yang lalu, telah banyak upaya yang

dilakukan untuk memberantas penyakit tuberkulosis. Namun

sampai saat ini penyakit tuberkulosis paru (TBP) masih men-

jadi masalah kesehatan baik di Indonesia maupun di dunia

(1-5)

Pada awal tahun 1990, dilaporkan terdapat 16 juta penduduk

dunia menderita TBP, 8 juta kasus baru pertahun dan 3 juta

kematian, sehingga pada tahun 2000 diperkirakan akan terjadi

kira-kira 90 juta penderita TBP dengan 30 juta kematian

(5-7)

Bila penanganan kasus-kasus TBP lidak ditingkatkan, maka

pada tahun 2020 diperkirakan hampir satu miliar penduduk

dunia akan terinfeksi, 200 juta akan menderita TBP dan 70 juta

akan meninggal

(8)

. Di negara sedang berkembang diperkirakan

Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000 49

terjadi sekitar 7 juta kasus TB baru dan 2-3 juta akan meninggal

tiap tahunnya

(9)

. Di Indonesia, Survei Kesehatan Rumah

Tangga (SKRT) Departemen Kesehatan RI tahun 1992 me-

nunjukkan, penyakit TB merupakan penyebab kematian nomor

2 setelah penyakit kardiovaskuler atau urutan pertama pada

kelompok penyakit infeksi

(10)

. Dari hasil evaluasi bersama

Indonesia - WHO pada tahun 1994, disimpulkan bahwa di

Indonesia terdapat 500.000 penderita TB-Paru-baru setiap

tahunnya dengan kematian 175.000 penderita per tahun dan

terdapat 260.000 penderita yang tidak terdiagnosis setiap tahun-

nya. Karena pengobatan yang tidak adekuat, diperkirakan ter-

dapat 560.000 penderita TBP kronik yang merupakan sumber

penularan di masyarakat

(11)

Pengobatan penderita yang tidak adekuat dapat menyebab-

kan M. tuberculosis menjadi resisten terhadap satu atau lebih

OAT

(8)

. Kuman yang resisten atau resisten multipel sulit diobati

dengan kombinasi OAT biasa. Untuk penderita demikian kom-

binasi OAT sebaiknya didasarkan pada hasil uji kepekaan.

Dalam kepustakaan disebutkan, pemeriksaan uji kepekaan

harus menggunakan OAT-bahan baku, sayangnya OAT-bahan

baku selain sulit didapat harganya pun sangat mahal

(12-13)

. Ber-

dasarkan harga pembelian pada bulan September - Okfober

1998, untuk tiap mg OAT-bahan baku rifampisin lebih mahal

2208 kali, INH-baku lebih mahal 155 kali, etambutol-baku

lebih mahal 82 kali, pirazinamid-baku lebih mahal 76 kali dan

streptomisin-baku lebih mahal 73 kali dari OAT-generik. Oleh

karena itu, jika menggunakan OAT-bahan baku biaya peme-

riksaan uji kepekaan M. tuberculosis menjadi sangat mahal dan

sulit terjangkau. Mempertimbangkan bahwa pemeriksaan uji

kepekaan sangat penting dalam menentukan kombinasi OAT

yang akan diberikan, khususnya pada penderita yang pernah

mendapat pengobatan OAT, maka perlu dicari upaya agar biaya

pemeriksaan uji kepekaan menjadi terjangkau oleh penderita.

Karena OAT yang mudah didapat dan lebih murah adalah

OAT-generik, maka perlu diteliti apakah OAT-generik dapat

digunakan untuk uji kepekaan terhadap isolat M. tuberculosis.

BAHAN DAN CARA KERJA

Penelitian ini adalah penelitian deskriptif analitik, dilaku-

kan di Bagian Patologi Klinik FKUP/RSHS Bandung dari

bulan Agustus 1998 -April 1999. Dari isolat M. tuberculosis

yang berhasil diisolasi dari penderita yang melakukan peme-

riksaan biakan M. tuberculosis di Bagian Patologi Klinik

dilakukan uji kepekaan dengan metode proporsi menggunakan

OAT-bahan baku dan OAT-generik pada media Ogawa 1%.

Dari isolat M. tuberculosis dibuat suspensi kuman dalam

akuades steril, lalu kekeruhannya disamakan dengan kekeruhan

McFarland nomor 1; kemudian diencerkan 10

-2

kali dan 10

-4

kali dengan akuades steril sebagai inokulum kerja. Tiap inoku-

lum kerja diinokulasikan 0,1 mL pada media kontrol (tanpa

obat) dan media yang diuji yang mengandung OAT-bahan baku

dan OAT-generik. Kadar obat dalam media : INH 0,2 ug/mL;

streptomisin 2,0 ug/mL; etambutol 5,0 ug/mL; rifampisin 1,0

ug/ mL dan pirazinamid 25 ug/mL

(12)

. OAT-bahan baku yang

digunakan dari SIGMA, semua bentuk bubuk, potensi masing-

masing sebagai berikut; INH 980 ug/mg, streptomisin 746

ug/mg, etambutol 980 ug/mg, rifampisin 980 ug/mg dan

piramizamid 990 ug/mg. OAT-generik yang digunakan adalah

INH tablet, streptomisin bubuk, etambutol tablet, rifampisin

kapsul dan piramizamid tablet. Masing-masing OAT-generik

ditimbang berat aktualnya, lalu dihitung potensi dari masing-

masing OAT-generik, selanjutnya digerus dan disaring dengan

kain kasa. Hasil saringan ditimbang sesuai dengan yang di-

butuhkan untuk pembuatan larutan obat yang akan dicampur-

kan ke media Ogawa 1%. Media kontrol dan media uji yang

telah diinokulasi diinkubasi 3-6 minggu pada suhu 37°C, dilihat

ada tidaknya pertumbuhan (koloni), jika ada pertumbuhan,

jumlah koloni dihitung. Pertumbuhan pada media uji diban-

dingkan dengan pertumbuhan pada media kontrol dan

dinyatakan dalarn persen. Bila persentase pertumbuhan pada

media uji

1% disebut resisten dan jika < 1% atau tidak ada

pertumbuhan disebut sensitif

(12)

. Data yang telah dikumpulkan

diolah, untuk tingkat resistensi terhadap OAT dinyatakan dalam

persen, kesesuaian hasil uji kepekaan antara OAT-bahan baku

dengan OAT-obat generik dengan tabel kontingensi 2 x 2 dan

untuk mengetahui adanya perbedaan persentase resistensi

terhadap OAT-bahan baku dan OAT-obat generik dengan

Wilcoxon.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Selama masa penelitian telah berhasil dilakukan uji kepe-

kaan terhadap 51 isolat. Dari 51 isolat yang dilakukan uji kepe-

kaan, satu (1,96%) dikeluarkan dari analisis karena terkonta-

minasi dengan jamur. Jadi yang dinilai dan dianalisis lebih

lanjut adalah hasil uji kepekaan dari 50 isolat.

Pada tabel 1 diperlihatkan hasil uji kepakaan 50 isolat M.

tuberculosis terhadap 5 jenis OAT-bahan baku dan OAT-obat

generik. Dari penelitian ini didapatkan, isolat M. tuberculosis

yang sensitif terhadap OAT-bahan baku juga sensitif terhadap

OAT-obat generik, sebaliknya isolat yang resisten terhadap

OAT-bahan baku juga resisten terhadap OAT generik. Dari 50

isolat yang diuji, 26 (52%) masih sensitif terhadap semua OAT

yang diuji dan 24 (48%) telah resisten terhadap salah satu atau

lebih OAT yang diuji. Persentase isolat yang resisten pada

penelitian ini lebih tinggi dibanding dengan penelitian Bloch

dkk. di 50 negara bagian Amerika Serikat tahun 1991 dan

penelitian Wahid dkk. di Bagian Mikrobiologi FKUI tahun

1995.

Tabel 1. Hasil uji kepekaan 50 isolat M. tuberculosis terhadap OAT

bahan baku dan OAT obat generik.

Obat Anti Tuberkulosis

Baku Generik

Hasil

Jumlah % Jumlah %

Sensitif

Resisten

Jumlah

100

Pada penelitian Bloch dkk. mendapatkan yang resisten 472

isolat (14,2%) dan Wahid dkk. mendapatkan yang resisten 25

isolat (15,92%) terhadap salah satu atau lebih OAT

(14-15)

. Angka

resisten yang tinggi pada penelitian ini mungkin disebabkan

oleh isolat yang diuji berasal dari penderita yang sudah pernah

mendapat pengobatan OAT (resistensi sekunder). Penelitian di

Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000

RS Persahabatan pada tahun 1994 mendapatkan, angka resis-

tensi sekunder hampir sama dengan penelitian ini yakni

44,89%

(16)

Uji kepekaan terhadap masing-masing OAT mendapatkan,

yang resisten terhadap INH mungkin juga resisten terhadap

OAT lain 4 (8%), terhadap streptomisin (mungkin juga resisten

terhadap OAT lain) 19 (38%), terhadap etambutol (mungkin

juga resisten terhadap OAT lain) dua (4%) (Tabel 2).

Tabel

2. Hasil uji kepekaan 50 isolat M. tuberculosis terhadap

OAT-bahan baku dan obat generik.

Sensitif Resisten

OAT

Jumlah % Jumlah %

INH

Baku

Generik

Streptomisin

Baku

Generik

Etambutol

Baku

Generik

Rifampisin

Baku

Generik

Pirazinamid

Baku

Generik

Isolat yang resisten terhadap rifampisin (mungkin juga

resisten terhadap OAT lain) 17 (34%). Angka resistensi ter-

tinggi pada penelitian ini, adalah terhadap streptomisin ke-

mudian pirazinamid dan rifampisin.

Jika dibandingkan dengan penelitian lain, hasil penelitian

ini berbeda dalam urutan resistensi tertinggi terhadap OAT

yang diteliti. Wahid dkk. tahun 1995 mendapatkan, yang resis-

ten terhadap rifampisin 14,0%; terhadap INH 10,2%; strepto-

misin 8,9% dan terhadap etambutol 7,0%. Aditama dan

Wijanarko tahun 1994 mendapatkan, yang resisten terhadap

INH 23,35%; terhadap rifampisin 16,83%; terhadap strepto-

misin 11,75% dan terhadap etambutol 1,39

(15,16)

. Pada peneliti-

an Burns dkk di Kazakstan tahun 1993 didapatkan, angka

resistensi terhadap streptomisin 66%; terhadap etambutol 45%;

terhadap INH 20% dan terhadap rifampisin 19%

(17)

. Pada

penelitian Aditama dkk tahun 1992 didapatkan, angka resistensi

terhadap INH 5,98%; terhadap rifampisin 3,96%; terhadap

streptomisin 3,87%; terhadap pirazinamid 0,3% dan terhadap

etambutol 0,15%

(18)

. Resistensi terhadap streptomisin pada

penelitian Burns dkk sejalan dengan penelitian ini, namun

angka resistensi untuk jenis OAT lain berbeda. Adanya per-

bedaan ini mungkin disebabkan oleh perbedaan dalam jenis dan

ukuran sampel, metode dan cara pemeriksaan uji kepekaan.

Gambaran resistensi M. tuberculosis berdasarkan jumlah

OAT dari 5 macam OAT yang diuji diperlihatkan pada tabel 3.

Isolat yang resisten terhadap satu satu jenis OAT saja secara

berturut-turut adalah, terhadap streptomisin 4 isolat (8%),

terhadap pirazinamid 3 isolat (6%), terhadap INH satu isolat

(2%), sedangkan terhadap etambutol dan rifampisin tidak ada

(0%). Hasil penelitian ini tidak begitu berbeda dengan hasil

penelitian lain baik di negara maju maupun di daerah lain di

Indonesia (Tabel 4). Pada penelitian Bloch dkk didapatkan

angka resistensi terhadap INH 3,77%; terhadap streptomisin

2,4%; lalu terhadap etambutol 0,39%; terhadap pirazinamid

0,27% dan terhadap rifampisin 0,24%

(14)

. Penelitian Tanjung

dan Keliat mendapatkan angka resistensi terhadap etambutol

13,33%; terhadap rifampisin 6,6%; terhadap streptomisin

3,33% dan terhadap INH 0%

(19)

Tabel 3. Gambaran resistensi isolat M. tuberculosis terhadap OAT

berdasarkan jumlah OAT yang digunakan.

Resistensi terhadap

Obat

Jumlah isolat

1 macam obat

Total

2 macam obat

S dan R

S dan Z

R dan Z

Total

3 macam obat

4 macam obat

5 macam obat

S, R dan Z

H, S, R dan Z

H, S, E, R dan Z

Keterangan :

H : INH, S : streptomisin, E : etambutol, R : rifampisin, Z : pirazinamid.

Tabel 4. Hasil penelitian M. tuberculosis terhadap satu jenis OAT oleh

beberapa peneliti.

Resisten terhadap (%)

Peneliti

H S E R Z

Keterangan

Aditama dan Wijanarko 7,3

2,38 0

3,1

RP & RS

Aditama dkk

1,62 0,59 0

0,57 0,057 RP & RS

Bloch dkk

3,77 2,4

0,39 0,24 0,27

RP & RS

Tanjung dan Keliat

3,33 13,33 6,67 -

Penulis

2 8 0 0 6 RP

Keterangan :

H : INH, S : streptomisin, E :etambutol, R : rifampisin, Z : pirazinamid RP :

resistensi primer, RS : resistensi sekunder.

Penelitian Aditama dan Wijanarko mendapatkan angka

resistensi terhadap INH 7,3%; terhadap rifampisin 3,1 %; ter-

hadap streptomisin 2,38% dan terhadap etambutol 0%

(16)

. Pada

penelitian Aditama dkk pada tahun 1992 didapatkan, angka

resistensi terhadap INH 1,62%; terhadap streptomisin 0,59%;

terhadap rifampisin 0,57%; terhadap pirazinamid 0,057% dan

terhadap etambutol 0%

(18)

Berdasarkan jumlah OAT, isolat M. tuberculosis yang

resisten terhadap 1 macam OAT menempati urutan pertama

dengan 8 isolat (16%), kemudian terhadap 3 macam OAT 7

isolat (14%), lalu terhadap 2 macam OAT 6 isolat (12%), se-

lanjutnya 5 dan 4 macam OAT masing-masing 2 isolat (4%)

dan 1 isolat (2%). Isolat yang resisten terhadap dua macam

OAT atau lebih ada 16 (32%). Hasil penelitian ini berbeda

dengan penelitian Tanjung dan Keliat yang mendapatkan,

angka resistensi terhadap 4 macam OAT 30%; terhadap 1 OAT

dan 2 OAT 22,33% dan terhadap 3 macam OAT 20%

(19)

Penelitian Aditama dan Wijanarko mendapatkan isolat M.

tuberculosis yang resisten terhadap 1 macam OAT 12,86%; lalu

Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000 51

terhadap 2 macam OAT 10,40%; diikuti terhadap 3, 4 dan 5

macam OAT masing-masing 4,92% den 0,15 %

(16)

. Pada pene-

litian Wahid dkk mendapatkan angka resistensi terhadap 1

macam OAT 5,73%; terhadap 4 macam OAT 5,10%; terhadap

3 macam OAT 3,82% dan terhadap 2 macam OAT 1,27%

(15)

Dari hasil survei WHO tahun 1994-1997 di Thailand didapat-

kan, resistensi primer terhadap 1 macam OAT 21,4%; terhadap

2 macam OAT 11,5%; terhadap 3 macam OAT 3,1 % den

terhadap 4 macam OAT 0,8%. Di Vietnam didapatkan angka

resistensi terhadap 1 macam OAT 19,1 %; terhadap. 2 macam

OAT 0,9%. Di Amerika Serikat didapatkan, angka resistensi

terhadap 1 macam OAT 8,2; dan 2 macam OAT 2,8%; terhadap

3 macam OAT 0,7% dan terhadap 4 macam OAT 0,6%

(20)

Persentase resistensi berdasarkan jumlah OAT pada penelitian

ini lebih rendah dibanding hasil penelitian Tanjung dan Keliat,

namun lebih tinggi jika dibandingkan dengan hasil penelitiap

Aditama dan Wijanarko, Wahid dkk dan hasil survei WHO di

Thailand, Vietnam den Amerika Serikat (Tabel 5). Resistensi

obat ganda (MDR-TB) adalah resistensi yang terjadi minimal

terhadap INH dan rifampisin pada penelitian ini MDR-TB

didapatkan 3 isolat (6%).

Tabel 5. Hasil penelitian resistensi M. tuberculosis berdasarkan jumlah

OAT oleh beberapa peneliti.

Resisten terhadap (%)

Peneliti

1 OAT 2 OAT 3 OAT 4 OAT 5 OAT

MDR-TB

(%)

Aditama dan

Wijanarko

(16)

12,86 10,40 4,92 1,27 0,15 13,02

Tanjung dan

Keliat

(19)

22,33 22,33 20

8,9

Wahid dkk

(15)

5,73 1,27 3,82 5,10 -

8,9

WHO

(20)

2,2

Thailand

21,4 11,5 3,1 0,8 -

Vietnam

19,1 11,6 0,9 0,9 -

United

States 8,2 2,8 0,7 0,6 -

Bloch dkk

(14)

- - - - - 9,5

Penulus 16

Angka NIDR-T ini lebih rendah dibanding hasil penelitian

Wahid dkk yang mendapat 8,9%, Bloch dkk mendapat 9,5%

serta Aditama dan Wijanarko mendapat angka MDR-TB

13,02%, namun lebih tinggi bila dibanding angka rata-rata

MDR-TB (primer dan sekunder) pada 28 negara yang disurvei

WHO (2,2%)

(14-16,20)

Pada tabel 6 diperlihatkan ketepatan hasil uji kepekaan

antara OAT-bahan baku dengan OAT generik. Pada penelitian

ini didapatkan ketepatan hasil uji kepekaan antara OAT-bahan

baku dengan OAT-obat generik terhadap 5 jenis OAT yang

diuji semuanya 100%. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa

uji kepekaan menggunakan OAT-bahan baku sama baiknya

dengan uji kepekaan menggunakan OAT-obat generik.

Perbedaan persentase resistensi isolat M. tuberculosis

antara OAT-bahan baku dan OAT-obat generik dari 50 isolat

M. tuberculosis yang diuji terhadap masing-masing OAT-bahan

baku dan OAT-generik didapatkan sebagai berikut. Persentase

resistensi rata-rata isolat M. tuberculosis terhadap INH-bahan

baku dan INH-generik adalah 0,116% dan 0,11 % dengan

simpang baku

Tabel 6. Ketepatan hasil uji kepekaan isolat M. tuberculosis antara OAT

bahan baku dengan OAT-obat generik (n = 50).

Obat anti tuberkulosis

Bahan Baku

Obat generik

Jenis Obat

Sensitif Resisten Sensitif Resisten

Ketepatan

(%)

INH

46 (92%)

4 (8%)

46 (92%)

4 (8%)

100

Streptomisin

31 (62%)

19 (38%) 31 (62%) 19 (38%)

100

Etambutol

48 (96%)

2 (4%)

48 (96%) 19 (38%)

100

Rifampisin

37 (74%)

13 (26%) 37 (74%) 13 (26%)

100

Pirazinamid

33 (66%)

17 (34%) 33 (66%) 17 (34%)

100

masing-masing 0,413 dan 0,394. Hasil uji kepekaan antara

INH-bahan baku dengan INH-obat generik tidak berbeda

bermakna (Zw =1,095; p=0,273). Persentase resistensi rata-rata

isolat M. tuberculosis terhadap Streptomisin-bahan baku dan

Streptomisin generik adalah 0,625% dan 0,614% dengan

simpang baku masing-masing 0,706 dan 0,767. Hasil uji kepe-

kaan antara Streptomisin-bahan baku dengan Streptomisin-

generik tidak berbeda bermakna (Zw =1,769; p=0,077).

Persentase resistensi rata-rata isolat M. tuberculosis terhadap

Etambutol-bahan baku den Etambutol-generik adalah 0,091%

dan 0,93% dengan simpang baku masing-masing 0,364 dan

0,388. Hasil uji kepekaan antara Etambutol-bahan baku dengan

Etambutol-genetik tidak berbeda bermakna (Zw = 0,0; p=1,0).

Persentase resistensi ratarata isolat M. tuberculosis terhadap

Rifampisin-bahan baku dan Rifampisin-generik adalah 0,672%

dan 0,712% dengan simpang baku masing-masing 1,231 dan

1,23. Hasil uji kepekaan antara Rifampisin-bahan baku dengan

Rifampisin-generik tidak berbeda betmakna (Zw = 1,728;

p=0,084). Persentase resistensi rata-rata isolat M. tuberculosis

terhadap Pirazinamid-bahan baku dan Pirazinamid-generik

adalah 0,729% dan 0,896% dengan simpang baku masing-

masing 0,839 dan 1,549. Hasil uji kepekaan antara Pirazina-

mid-bahan baku dengan Pirazinamid-generik berbeda bermakna

(Zw = 0,409; p=0,682).

KESIMPULAN

1. Isolat

M. tuberculosis yang sensitif terhadap OAT-bahan

baku juga sensitif terhadap OAT-obat generik; sebaliknya isolat

yang resisten terhadap OAT-bahan baku juga resisten terhadap

OAT-obat generik dan hasil uji kepekaan antara OAT-bahan

baku dengan OAT generik tidak berbeda bermakna (p > 0,05).

2. Secara umum dapat disimpulkan bahwa OAT-obat generik

dapat digunakan untuk pemeriksaan uji kepekaan M.

tuberculosis.

KEPUSTAKAAN

1. Aditama TY. Perkembangan mutakhir diagnosis tuberkulosis paru.

Ceermin Dunia Kedok. 1995; 99: 29-31.

2. Raviglione MC, Snider DE, Kochi A. Global epidemiology of

tuberculosis : Morbidity and mortality of a worldwide epidemic. JAMA

SEA 1995; 22-7.

3. Tanjung A, Puteh AG. Masalah resistensi kuman tuberkulosis paru;

beberapa hal yang perlu mendapat perhatian. Majalah Kedokteran

Bandung 1997; 29 : 123-32.

4. Weis SE, Slocum PC, Blais FX, et al. The effect of directly observed

therapy on the rates of drug resistance and relapse in tuberculosis. N Eng

Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000

J Med 1994; 330 : 1179-84.

13. Inderlied CB, Salfinger M. Antimicrobial agents and susceptibility test:

Mycobacteria. In: Murray PR, ed. Manual of Clinical Microbiology, 6

ed. Washington DC: ASM. 1995; 1385-404.

5. WHO. Vaccine approaches to tuberculosis. World Health Organization

1996; 1-10.

14. Bloch AB, Cauthen GM, Onorato IM et al. Nationwide survey of drug

resistant tuberculosis in the United States. JAMA 1994; 271: 665-71.

6. Kent JH. The epodemiology of multidrug-resistant tuberculosis in the

United States. In: Bass JB, ed. The medical clinics of North America :

Tuberculosis. vol. 77. Philadelphia: WB Saunders Co. 1993.

15. Wahid MH, Harun BMH, Kiranasari A. Pemeriksaan mikrobiologik dan

pola resistensi Mycobacterium tuberculosis di bagian Mikrobiologi FK UI

selama tahun 1995. Maj Kedok Indon 1007; 47: 624-7.

7. Dropniewski F. Is death inevitable with multiresistant TB plus HIV

infection? Lancet 1997; 349: 71-2.

16. Aditama TY, Wijanarko P. Resistensi primer dan sekunder

Mycobacterium tuberculosis di RSU Persahabatan Tahun 1994. J Respi

Indo 1996; 16: 12-4.

EHO. Tuberculosis. Fact sheet No. 104. World Health Organization 1998;

1-4.

9. Chowdhury AMR, Chowdhury S, Islam MN, Islam A, Vaughan JP.

Control of tuberculosis by community health workes in Bangladesh.

Lancet 1997; 350: 169-72.

17. Burns DN, Bellert GA, Crone RK. Tuberculosis in Europe and the former

Soviet Union: how concerned should we be ? Lancet 1994; 343: 1445-6.

18. Aditama TY, Chairil AS, Herry BW. Resistensi primer dan sekunder

Mikobakterium Tuberkulosis. Cermin Dunia Kedok. 1995; 101: 48-9.

10. Dep Kes RI. 1997. Profil Kesehatan Indonesia 1997. Jakarta.

11. Soemantri ES. Masalah penyakit TB (Tuberkulosis) di Indonesia dan

pemberantasannya. Makalah Hari TB Sedunia (World TB day) di RSUP

Dr. Hasan Sadikin Bandung. 1999.

19. Tanjung A, Keliat EN. Resistensi M. tuberculosis terhadap obat anti

tuberkulosis pada penderita tuberkulosis paru yang mendapat pengobatan.

Maj. Kedok. Indon. 1996; 46: 242-7.

12. Hawkins JE, Wallace RJ, Brown BA. Antibacterial susceptibility test:

Mycobacteria. In : Balows A, Hausler WJ, Herrmann KI, Isenberg HD,

Shadomy HJ, eds. Manual of Clinical Microbiology, 5

ed. Washington

DC. American Society for Microbiology, 1991.

20. Pablos-Mendez A, Raviglione MC, Laszlo A. et al. Global surveilance for

antituberculosis-drug resistance, 1994-1997. N Eng J Med 1998; 338:

1641-9.

Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000 53