245
cdk vol.34 no.5/158 Sep-Okt 2007
Fetal Fibronectin
sebagai Prediktor Partus Prematurus
Juliani Dewi, Ati Rastini
Laboratorium Patologi Klinik RSU Dr. Saiful Anwar / FK Universitas Brawijaya, Malang, Indonesia
ABSTRAK
Partus prematurus didefinisikan sebagai kelahiran sebelum usia kehamilan 37 minggu. Penyebab partus
prematurus sulit dibuktikan.
Beberapa pemeriksaan dan faktor risiko dapat memperkirakan partus prematurus. Tes serviko vaginal fetal
fibronectin (fFN) merupakan salah satu prediktor yang paling kuat. Pemeriksaan fFN dapat dilakukan pada
perawatan antenatal, kehamilan 24 34 minggu dengan membrana amnion yang masih intak dan dilatasi
serviks kurang dari 3 cm. Tujuan pemeriksaan ini adalah menjaga agar kehamilan dapat melewati minggu ke-
34. Saat ini pemeriksaan fFN dapat dilakukan dengan cepat. Hal terpenting dari pemeriksaan fFN adalah nilai
ramal negatifnya. Hasil pemeriksaan yang negatif dapat meyakinkan klinisi maupun orang tua janin bahwa risiko
terjadinya partus prematurus rendah.
Kata kunci: partus prematurus, prediktor, fetal fibronectin
PENDAHULUAN
Partus prematurus didefinisikan sebagai kelahiran sebelum
usia kehamilan 37 minggu. Partus prematurus terjadi
pada 7 10 % kehamilan sebelum minggu ke-37, 3 4 %
kehamilan sebelum minggu ke-34 dan 1 2 % kehamilan
sebelum minggu ke-32.
1,2,3
Di Amerika Serikat setiap tahun terjadi lebih dari 1 juta
partus prematurus (10% dari kelahiran normal) dengan
perkiraan biaya lebih dari 5 milyar dolar. Di RSU Dr. Saiful
Anwar Malang terjadi lebih dari seratus kejadian partus
prematurus dari total 3750 persalinan per tahun (3,1 %
).
4
Di Amerika kurang lebih 5000 bayi per tahun meninggal
karena komplikasi prematuritas dan berat badan lahir
rendah.
5
Penyebab partus prematurus sulit ditentukan, tapi
tampaknya sangat berhubungan dengan status medis dan
status sosial, termasuk di antaranya kemiskinan, malnutrisi,
ketergantungan obat, penyakit menular seksual, rokok, dan
kehamilan pada usia muda.
2
Beberapa pemeriksaan dan faktor risiko dapat
memperkirakan terjadinya partus prematurus, antara lain
ras kulit hitam, indeks masa tubuh yang rendah, perdarahan
pervagina, kontraksi, infeksi pelvis, bakterial vaginosis, partus
prematurus habitualis, tes serviko vaginal fetal fibronectin,
dan ukuran servik yang pendek. Dua yang disebutkan terakhir
merupakan prediktor paling kuat.
1,3,6
Hanya terjadi 58
kasus partus prematurus pada 264 wanita hamil dengan
servik pendek ( 22 % ).
6
Sedangkan beberapa penelitian lain
menunjukkan bahwa fetal fibronectin test (fFN) merupakan
prediktor yang paling baik untuk memperkirakan partus
prematurus yang akan terjadi dalam 7 10 hari pada ibu
hamil dengan gejala.
1,7
Gejala terjadinya partus prematurus
antara lain kontraksi, perdarahan dan dilatasi servik.
Sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan fFN bervariasi
tergantung metode yang digunakan.
Pemeriksaan fFN dapat dilakukan pada perawatan ante
natal untuk mendeteksi ibu-ibu yang memiliki risiko tinggi
tapi tanpa menunjukkan gejala partus prematurus.
Pemeriksaan fFN dapat memprediksi partus prematurus
iminen sebelum dilatasi serviks yang lanjut pada ibu-ibu
dengan gejala, dengan demikian tujuan pemeriksaan ini
adalah menjaga agar kehamilan dapat melewati minggu ke-
34. Hasil pemeriksaan ini sangat penting untuk keperluan
penatalaksanaan lebih lanjut, sehingga dapat membantu
menurunkan angka kejadian partus prematurus dan
menurunkan angka kematian bayi baru lahir.
1
PARTUS PREMATURUS
Partus prematurus lebih menunjukkan sindrom daripada
diagnosis yang spesifik karena penyebabnya sangat
beragam, sehingga ada banyak teori yang menjelaskan
patogenesis partus prematurus.
3
Koriodesidua oleh karena
cdk vol.34 no.5/158 Sep-Okt 2007
246
suatu hal dapat secara selektif diperkaya dengan 15-
hydroxyprostaglandine dehydrogenase yang menyebabkan
prostaglandin E
2
sampai di myometrium dan memulai
kontraksi.
3
Teori lain mengatakan bahwa partus
prematurus terjadi karena adanya jalur pendek pada
kaskade proses kelahiran normal. Pada keadaan ini unit
fetoplasental dapat memicu terjadinya partus prematurus
jika lingkungan intrauterin menjadi "tidak nyaman" dan
mengancam keberadaan fetus. 30 % partus prematurus
diduga diakibatkan adanya infeksi intra amnion.
Pada ibu hamil yang mengalami infeksi, kadar produk jalur
lipooksigenase dan siklooksigenase meningkat. Hal ini juga
akan meningkatkan kadar sitokin, termasuk IL-1, IL-6 dan
TNF- dalam cairan amnion. Sitokin ini merangsang sintesis
prostaglandin pada membrana fetalis dan desidua serta
menghambat perusakan prostaglandin. Selain itu IL-1 dan
TNF- meningkatkan ekspresi matriks metallo-proteinase
dan IL-8 pada korion, desidua dan servik. Hal ini akan
meningkatkan rusaknya matriks ekstraselular membrana
fetalis dan servik. TNF- dan matriks metalloproteinase
juga meningkatkan program kematian sel-sel amnion.
3,5
Keadaan psikososial ibu atau stres fisiologik fetus, misalnya
kurangnya aliran darah uteroplasental, dapat menyebabkan
aktivasi prematur dari poros fetal hipotalamik pituitari
adrenal corticotropin releasing hormone di hipotalamus dan sel-
sel plasenta, korion, amnion, dan desidua uterus terinduksi
sehingga memicu produksi prostaglandin. Prostaglandin
selanjutnya merangsang kontraksi uterus dan pematangan
servik. Prostaglandin juga merangsang pelepasan
corticotropin releasing hormone di plasenta, membrana fetalis
dan desidua kembali sehingga akhirnya merangsang partus
prematurus.
5
Terlepasnya plasenta ( perdarahan ke dalam desidua
uterus ) juga dapat menyebabkan partus prematurus.
Desidua kaya akan faktor jaringan, yang merupakan inisiator
primer hemostasis. Setelah terjadi perdarahan, membrana
mengikat faktor jaringan sel desidua membentuk kompleks
yang diaktivasi oleh faktor VII untuk mengaktivasi faktor
X yang menghasilkan trombin. Ikatan trombin dengan
reseptornya meningkatkan produksi ensim yang merusak
desidua dan membrana fetalis. Trombin juga terikat pada
reseptor myometrium, merangsang kontraksi uterus.
5
Partus prematurus dapat dipresipitasi oleh tarikan mekanis
myometrium yang disebabkan oleh peningkatan ukuran
uterus melebihi kemampuan uterus. Contohnya pada
kehamilan ganda dan kasus-kasus polihidramnion. Tarikan
mekanis ini menyebabkan partus prematurus dengan
jalan aktivasi reseptor oksitonin, sintesis prostaglandin
dalam amnion, myometrium, dan sel-sel servik. Mekanisme
terjadinya partus prematurus ini mendorong ditemukannya
penanda biologik yang berguna sebagai prediktor terjadinya
partus prematurus.
5
FIBRONECTIN
Fibronectin (FN) adalah suatu glikoprotein dimerik yang
banyak ditemukan di permukaan sel, matriks peri dan inter
seluler, bermacam-macam cairan tubuh, jaringan ikat dan
membrana basalis. FN disintesis oleh bermacam-macam
sel dan hubungannya erat dengan fibroblas, sel endotel,
kondrosit, sel glial, sel amnion, miosit, trombosit, dan monosit.
Peran utamanya adalah sebagai pelekat sel dengan matriks
ekstra selular melalui reseptor integrin. Oleh karena itu
peranannya sangat penting dalam pergerakan sel embryo,
pertumbuhan fibroblas, pertahanan polaritas membrana
basalis, adesi substrat sel, inflamasi, dan penyembuhan
luka, serta dapat berperan dalam opsonisasi. Strukturnya
tergantung pada sel asalnya.
8,9,10
Gambar 1. Struktur molekul fibronectin. Terdiri dari 2 sub unit yang
dihubungkan dengan ikatan disulfida dekat ujung terminal karbonnya.
8
Tetra peptidanya (Arg-Gly-Asp-Ser) menyebabkan FN
memiliki kemampuan berinteraksi dengan bahan ekstra
selular seperti kolagen, fibrin, heparin, dan I-,II-,III-,V-,VI-
sulfat proteoglycans, serta reseptor membran sel yang
responsif.
9,10
Dua isotipe yang penting FN yang penting yaitu isotipe yang
ditemukan dalam plasma dan isotipe yang lain terdapat
pada matriks periselular atau disekresi dalam media kultur
fibroblas. Bentuk FN plasma (pFN) mempunyai berat molekul
yang lebih rendah dan rantai peptida yang lebih pendek pada
regio C terminal daripada FN matriks periselular dan media
kultur sel (cFN).
12
Bermacam-macam bentuk FN spesifik
pada jaringan yang berbeda.
9
FETAL FIBRONECTIN (FFN)
Fetal fibronectin (fFN) adalah protein yang diproduksi selama
kehamilan dan berfungsi sebagai "lem biologik", melekatkan
fetal sac pada dinding uterus. Oleh karena itu fFN ini
terdapat pada pertemuan antara membran amnion dan
dinding uterus.
14,15
fFN yang diproduksi oleh sel-sel amniotik
dirangsang pembentukannya oleh mediator inflamasi
(termasuk IL-1 dan TNF-) yang diperkirakan mempunyai
peranan penting dalam terjadinya partus prematurus.
16
Selama trimester pertama kehamilan dan selama kurang
lebih separuh trimester kedua kehamilan (<22 mg) fFN
normal ada pada sekresi serviko vaginal. Pada sebagian
besar kehamilan, setelah 22 minggu usia kehamilan, protein
ini tidak dapat terdeteksi sampai akhir trimester ketiga
kehamilan ( 1 3 minggu sebelum partus ). Adanya fFN
selama minggu ke-24 34 pada kehamilan beresiko tinggi
menunjukkan bahwa "lem biologik" tersebut mengalami
disintegrasi, terjadi pemisahan antara membrana fetalis
Fetal Fibronectin sebagai ...
247
cdk vol.34 no.5/158 Sep-Okt 2007
dan desidua maternal, sehingga kemungkinan besar dapat
terjadi partus prematurus.
3,14,15,17
Gambar 2. Interaksi antara molekul fibronectin dengan molekul lain.
11
PEMERIKSAAN FETAL FIBRONECTIN (FFN TEST)
Nilai ramal negatif dari tes fFN bervariasi tergantung metode
yang digunakan, yaitu berkisar > 99 % untuk memprediksi
kelahiran dalam 7 14 hari pada wanita dengan gejala dan
nilai ramal positif bervariasi antara 9,1% sampai 38,9%
untuk memprediksi kelahiran dalam 7 hari dan berkisar
antara 16,7 % - 40 % untuk memprediksi kelahiran dalam
14 hari. Penderita dengan hasil pemeriksaan fFN negatif,
hanya 1 dari 10,5 persalinan terjadi pada kehamilan kurang
dari 37 minggu. Sedangkan pada penderita dengan hasil
pemeriksaan fFN positif, setengah dari persalinan terjadi
pada usia kehamilan kurang dari 37 minggu.
15,17
Sensitivitas
tes fFN ini berkisar antara 73 75 % dan spesifisitasnya
berkisar antara 50 60 % untuk memprediksi kelahiran
dalam 7 14 hari.
7
Pemeriksaan fFN paling sensitif
memperkirakan terjadinya partus prematurus pada usia
kehamilan kurang dari 28 minggu ( sensitivitas 63%). Hal
terpenting dari pemeriksaan ini adalah nilai ramal negatif
(99 % penderita dengan hasil pemeriksaan fFN negatif, tidak
akan melahirkan dalam waktu 7 hari mendatang).
3
Saat ini pemeriksaan fFN dapat dilakukan dengan cepat.
Hasil pemeriksaan dapat dikeluarkan dalam waktu 1 jam.
Bahan yang diperiksa adalah cairan serviko vaginal. Prosedur
pengambilan cairan serviko vaginal seperti pada pengambilan
untuk keperluan pemeriksaan pap smear. Spekulum diletakkan
pada vagina, kemudian dengan sebuah lidi kapas atau Q tip
atau dacron swab, diambil sekret serviko vaginal pada daerah
forniks posterior vagina dan servik.
14,15,17
Caranya dengan
memutar secara hati-hati dacron swab tersebut pada forniks
posterior selama kurang lebih 10 detik untuk memberi
kesempatan cairan servikovaginal terabsorbsi. Setelah itu
sampel yang telah terambil ditempatkan pada tabung yang
berisi bufer.
Untuk mencegah kesalahan interpretasi, maka sebelum
pengambilan sampel, penderita tidak melakukan aktivitas
yang dapat melukai servik, seperti koitus, pemeriksaan servik
dengan jari, ultrasonografi vagina, kultur mikrobiologi sekret
vagina, atau pap smear. Hasil pemeriksaan juga akan invalid
apabila swab terkontaminasi dengan pelicin, sabun atau
desinfektan, karena dapat mempengaruhi reaksi antigen-
antibodi.
14,15
Metode yang digunakan untuk pemeriksaan fFN adalah
dengan Rapid fFN dan Fetal Fibronectin Enzyme Immunoassay
(ELISA). Peralatan solid phase immunosorbent pada rapid fFN
yang berbentuk kaset didisain untuk mendeteksi fFN pada
cairan servikovaginal secara kwalitatif.
17
Sampel yang telah
diambil, dicampur dengan bufer, kemudian diinkubasi pada
suhu 37
0
C dalam penangas selama 10 menit. Dengan
menggunakan filter penghisap, campuran tersebut disaring.
Setelah itu diambil sebanyak 200 µL dan ditempatkan
pada rapid fFN cassette.
6,7
Sampel mengalir dari bantalan
absorben melintasi membran nitroselulose dengan aktivitas
kapiler, melalui zona reaksi yang mengandung monoclonal
anti-fetal fibronectin antibody yang diikatkan pada konjugat
mikrosfer berwarna biru. Konjugat ini kemudian dipindahkan
oleh aliran sampel. Sampel kemudian mengalir melalui
zona yang mengandung goat polyclonal anti-human fibronectin
antibody yang kemudian menangkap kompleks konjugat
fibronektin. Sampel yang tersisa akan mengalir melalui
zona yang mengandung antibodi polyclonal goat anti-mouse
IgG yang akan menangkap konjugat yang tidak terikat, dan
menghasilkan garis kontrol. Setelah 20 menit dari waktu
reaksi, intensitas garis tes dan garis kontrol dibaca dengan
analyzer yang menggunakan teknologi optikal reflektan dalam
menghasilkan format digital Rapid fFN cassette. Datanya
kemudian dianalisa menggunakan beberapa parameter.
Hasil ini adalah hasil perbandingan data absorben sampel
dengan data absorben kalibrator, di mana nilai rujukan
kalibrator adalah 0,050 µg/mL fFN.
6,7,17
Pada metode Fetal Fibronectin Enzyme Immunoassay
menggunakan
FDC-6
Monoclonal
Antibody. Cairan
servikovaginal diinkubasikan ke dalam sumur plastik
mikrotiter yang dindingnya telah dilapisi dengan FDC-6
Monoclonal Antibody. Kompleks antigen-antibodi ini kemudian
dicuci untuk membuang materi yang tidak spesifik. Setelah
itu direaksikan dengan antibodi human fibronectin yang
telah dilabel dengan enzim. Dilakukan pencucian kembali
untuk membuang antibodi berlabel yang tidak terikat, dan
selanjutnya diinkubasi dengan substrat. Keberadaan fFN
pada spesimen ditentukan secara spektrofotometri pada
panjang gelombang 550nm.
12,17
APLIKASI KLINIS
Kriteria penderita yang dapat diperiksa yaitu ibu hamil
dengan usia kehamilan antara 24 hingga 35 minggu, disertai
gejala dan tanda partus prematurus, membrana masih
intak dan dilatasi serviks kurang dari 3 cm.
14,15,17
Gejala dan
tanda partus prematurus adalah adanya kontraksi uterus
(dengan atau tanpa disertai nyeri ), nyeri perut bagian
bawah yang intermiten, nyeri punggung, rasa tekanan pada
pelvis, perdarahan pervaginam selama trimester kedua
atau ketiga, kram intestinal seperti nyeri haid ( dengan atau
tanpa diare ), perubahan sekret vagina ( dalam hal jumlah,
warna dan konsistensi ) dan adanya perasaan khawatir /
Fetal Fibronectin sebagai ...
cdk vol.34 no.5/158 Sep-Okt 2007
248
tidak nyaman ( not feeling right ).
17
Hasil pemeriksaan yang negatif dapat meyakinkan klinisi
maupun orang tua janin bahwa risiko terjadinya partus
prematurus rendah. Hal ini dapat mengurangi intervensi
medis yang tidak perlu dan juga mengurangi hospital stay.
Sebaliknya, hasil pemeriksaan yang positif akan ditindaklanjuti
oleh dokter dan pasien dengan tindakan preventif untuk
memperpanjang masa kehamilan selama mungkin.
1,14,15,17
Pada wanita hamil berrisiko sangat tinggi terjadi partus
prematurus, pemeriksaan ini dapat dilakukan setiap 2
minggu sampai usia kehamilan mencapai 34 minggu atau
sampai kelahiran bayinya.
15
Tidak dianjurkan melakukan pemeriksaan fFN sebagai
skrining, karena secara klinis tidak efektif untuk
memperkirakan partus prematurus pada kehamilan tanpa
gejala dengan risiko rendah. Selain itu pemeriksaan ini juga
tidak dianjurkan pada wanita hamil tanpa gejala partus
prematurus yang mempunyai faktor risiko terjadinya partus
prematurus seperti kehamilan ganda, cervical cerclage atau
placenta praevia. Oleh karena itu pemeriksaan fFN hanya
dianjurkan pada kehamilan dengan risiko tinggi disertai
dengan gejala akan terjadinya partus prematurus.
11
KESIMPULAN
Partus prematurus didefinisikan sebagai kelahiran
sebelum usia kehamilan 37 minggu. Beberapa
pemeriksaan dan faktor risiko dapat memprediksi
partus prematurus, tetapi prediktor yang paling baik
adalah pemeriksaan fetal fibronectin (fFN). Partus
prematurus disebabkan oleh berbagai macam sebab
sehingga ada banyak teori dan patogenesis, antara lain
adanya jalur pendek kaskade persalinan yang normal,
psikososial ibu atau stres fisiologik fetus, terlepasnya
plasenta, dan akibat tarikan mekanis myometrium.
Fibronectin (FN) adalah suatu glikoprotein yang disintesis
oleh bermacam-macam sel yang mempunyai peranan
sebagai pelekat sel dengan matriks ekstra seluler.
Sedangkan fFN adalah protein yang diproduksi selama
kehamilan oleh sel-sel amnion dan berfungsi sebgai
"lem biologik" yang melekatkan fetal sac pada dinding
uterus.
Pemeriksaan fFN paling sensitif dilakukan pada
usia kehamilan kurang dari 28 minggu. Metode
pemeriksaannya dengan rapid fFN dan Fetal Fibronectin
Enzyme Immunoassay. Hal terpenting dari pemeriksaan
fFN adalah nilai ramal negatifnya.
KEPUSTAKAAN
1. Honest H, Bachmann LM, Gupta JK, Kleijnen J, Khan KS. Accuracy of
cervicocaginal fetal fibronectin test in predicting risk of spontaneous
preterm birth: systemic review. BMJ 2002; 325: 1-10.
2. Iams J. Prevention of Preterm Birth. N Engl JMed 1998; 338: 54
56.
3. Norwitz ER, Robinson JN, Challis JRG. The Control of Labor. NEngl J
Med 1999; 341: 660 666.
4. Medical Record Bagian Kandungan dan Kebidanan RSU Dr. Saiful
Anwar Malang.
5. Lockwood CJ.Predicting Premature Delivery No Easy Task. N Engl J
Med 2002; 346: 282 284.
6. Goldenberg RL, Iams JD, Mercer BM, et al. The Preterm Prediction
Study : The Value of New vs Standard Risk Factors in Predicting Early
and All Spontaneous Preterm Births. Am J Publ Health 1998; 88: 233
238.
7. Luzzi V, Hankins K, Gronowski AM. Accuracy of Rapid Fetal Fibronectin
Tli system in Predicting Preterm Delivery. Clin Chemistr 2003; 49: 501
502.
8. Cruse JM, Lewis RE. Illustrated Dictionary of Immunology.1
st
ed. USA:
CRC Press, Inc; 1995.
9. Dow J. Fibronectin. The Dictionary of Cell and Molecular Biology
[Online][cited 2003].
10. Postlethwaite AE, Kang AH. Fibroblasts and Matrix Proteins. In: Gallin
JI, Snyderman R, eds. Inflammation: Basic Principles and Clinical
Correlates. 3
rd
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999.p.
227 249.
11. Ingham KC. Molecular Interaction of Fibronectin.[cited 2003].
Available from: Ingham @ USA, Redcross.org.
12. Matsuura H, Takio K, Titani K, et al. The Oncofetal Structure of Human
Fibronectin Defined by Monoclonal Antibody FDC-6. J Biol Chemistr
1988; 263: 3314 22.
13. Fetal Fibronectin (fFN): A Test for Preterm Delivery. Medical
References 2003 Aug [cited 2003 Dec 12]; [6 screens].
14. Maternal Fetal Medicine: Fetal Fibronectin. Center for Maternal Fetal
Medicine 2001. Available from: http//www.MFM Center. Com.
15. Parry S, Strauss JF. Premature Rupture of the Fetal Membranes.
NEngl J Med 1998; 338: 663 670.
16. Glanski D. Preterm labor test (fetal fibronectin).[cited 2003]. Available
from: http// www.baby center.com.
17. Adeza Biomedical Corporation. Adeza Biomedical Fetal Fibronectin
Enzyme Immunoassay and Rapid fFN for The TLi
TM
System. Sunnyvale,
USA; 2002: 1-22.
Fetal Fibronectin sebagai ...