1

Peran Dopamin pada Gangguan Spektrum Autistik

TINJAUAN PUSTAKA

Peran Dopamin

pada Gangguan Spektrum Autistik

Rizaldy Pinzon

SMF Saraf Rumah Sakit Umum Daerah Dr. M. Haulussy Ambon, Maluku, Indonesia

ABSTRAK

Autisme merupakan gangguan perkembangan pervasif. Penelitian terdahulu menunjukkan

kelainan neurotransmiter pada autisme. Telaah pustaka ini membahas peran dopamin pada

gangguan spektrum autistik. Beberapa penelitian menunjukkan kadar HVA atau homovanillic

acid (metabolit dopamin) ditemukan lebih tinggi pada anak autisme dengan gejala stereotipik

yang lebih berat. Percobaan pemberian obat agonis dopamin menghasilkan perburukan gejala

stereotipik, agitasi, dan hiperaktivitas pada anak dengan autisme. Berbagai uji klinis terdahulu

menunjukkan bahwa pemberian obat-obat antagonis dopamin akan memperbaiki gejala

autisme.

Keywords: Autism-dopamine-mechanism-dopamine antagonist-neuroleptic

PENDAHULUAN

Autisme merupakan gangguan perkembangan yang

terutama ditandai oleh ketidakmampuan dalam komunikasi,

sosialisasi, dan imajinasi

(1)

. Gangguan spektrum autisme

dinyatakan sebagai gangguan dalam empati dan defisit pada

fungsi perhatian, kontrol motorik dan persepsi

(2)

. Penderita

autisme akan menunjukkan disabilitas dalam interaksi sosial,

disabilitas komunikasi dan kelambatan fungsi berbahasa,

perilaku yang terbatas dan stereotipik, dengan onset sebelum

usia 3 tahun

(2)

Autisme terjadi pada rata-rata 5 kasus per 10000 kelahiran

hidup

(1)

. Kecenderungan peningkatan prevalensi autisme dari

waktu ke waktu diperkirakan karena perangkat diagnosis yang

lebih sensitif dan peranan faktor lingkungan seperti pajanan

zat kimiawi, vaksin, dan logam berat. Peranan faktor

lingkungan masih menjadi perdebatan karena belum adanya

bukti ilmiah yang akurat.

Gangguan sistem neurotransmiter sering dijumpai pada

penderita autisme, dan berhubungan dengan munculnya gejala

gangguan perilaku

(3)

. Berbagai penelitian terdahulu

memperlihatkan adanya disfungsi sistem neurokimiawi pada

penderita autisme yang meliputi sistem serotonin,

norepinefrin, dan dopamin. Gangguan sistem neurokimiawi

tersebut berhubungan dengan perilaku agresif, obsesif

kompulsif, dan stimulasi diri sendiri (self stimulating) yang

berlebih

(4)

Permasalahan yang ada adalah bagaimana keterlibatan

disfungsi sistem dopamin pada gangguan spektrum autistik.

Tinjauan pustaka ini akan secara mendalam membahas peran

disfungsi sistem dopamin pada autisme. Berbagai terapi

farmaka yang bekerja pada sistem dopamin akan dibahas pula.

Pembahasan dititikberatkan pada peran obat-obat tersebut

pada gangguan spektrum autistik.

Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007

158

Peran Dopamin pada Gangguan Spektrum Autistik

METODE

Studi pustaka ini dilakukan secara kualitatif dengan

mengkaji berbagai penelitian terkini. Pelacakan kepustakaan

dilakukan dengan menggunakan internet, MEDLINE

database, dan pelacakan manual berbagai penelitian dan

kajian tentang hubungan disfungsi dopamin dan autisme. Kata

kunci yang dipergunakan adalah: autism, dopamine,

neuroleptic drugs, treatment, mechanism, dan

pathophysiology.

PEMBAHASAN

Fisiologi neurotransmiter dopamin

Dopamin merupakan kelompok neurotransmiter

katekholamin. Jumlah total neuron dopaminergik di otak

manusia, tidak termasuk di retina dan bulbus olfaktorius

diperkirakan berjumlah antara 300.000 sampai dengan

400.000. Nukleus dopaminergik yang utama dijumpai pada

substansia nigra pars compacta, daerah tegmental sentral, dan

nukleus arcuatus

(5)

. Dari substansia nigra dan daerah tegmental

sentral neuron tersebut akan berproyeksi ke daerah

mesolimbik, mesokortikal, dan daerah striatum

(6)

Dopamin disintesis dari tyrosine di bagian terminal

presinaps untuk kemudian dilepaskan ke celah sinaps

(5)

Langkah pertama sintesis dopamin adalah proses uptake asam

amino L-tyrosine dari aliran darah. Tyrosine akan dikonversi

menjadi 3-4-dihidroxyphenylalanine (L-DOPA) oleh enzim

tyrosine hydroxylase, dan kemudian L-DOPA dikonversi

menjadi dopamin oleh enzim dopa decarboxylase. Dopamin

disimpan dalam granula-granula di ujung presinaptik saraf,

dan akan dilepaskan apabila ada rangsangan

(5)

. Dopamin yang

dilepaskan ke celah sinaps dapat mengalami satu atau lebih

keadaan berikut: (1) mengalami pemecahan oleh enzim

COMT/ Catechol-O-Methyl-Transferase atau enzim MAO/

Monoamine Oxidase, (2) mengalami difusi dari celah sinaps,

(3) mengaktivasi reseptor pre sinaptik, (4) mengaktivasi

reseptor post sinaptik, dan (5) mengalami ambilan kembali

(reuptake) ke terminal pre sinaptik

(5)

Reseptor dopamin memiliki 2 sub tipe utama yaitu

reseptor seperti D

dan D

) dan reseptor seperti D

, D

dan D

)

(5,6)

. Variasi tipe reseptor ditentukan oleh urutan asam

amino DNA. Reseptor D

memiliki 2 bentuk isoform yaitu

2short

dan D

2long.

Tabel 1 menunjukkan reseptor dopamin,

lokasi, agonis, dan antagonisnya.

Perangsangan reseptor D

post sinaps akan merangsang

proses interseluler. Secara fungsional tidak ada perbedaan

antara kedua bentuk reseptor D

yang isoform tersebut.

Pemahaman akan fungsi masing-masing reseptor akan

berguna dalam aplikasi klinik terapi

(5)

Reseptor dopaminergik D

dapat berperan sebagai

autoreseptor. Reseptor dopaminergik D

terletak di pre sinaps

maupun post sinaps. Dopamin yang dilepaskan dari terminal

saraf dapat mengaktivasi reseptor D

pada terminal pre

sinaptik yang sama, dan akan mengurangi sintesis atau

pelepasan dopamin yang terlalu berlebihan, sehingga reseptor

akan berperan sebagai mekanisme umpan balik (feedback)

negatif yang dapat memodulasi atau menghentikan pelepasan

dopamin pada sinaps tertentu

(5)

Pada otak manusia terdapat 3 nukleus dopaminergik yang

utama yaitu: (1) substansia nigra pars compacta yang

berproyeksi ke striatum, (2) area tegmental ventral yang

berproyeksi ke nukleus accumbens dan korteks serebri, dan (3)

nukleus arcuatus hipotalamus yang berproyeksi ke area

tuberoinfundibular dan hipofisis

(5)

Tabel 1. Reseptor Dopamin dan obat-obat yang berperan

(5)

Reseptor

Agonis Antagonis

Lokasi

- Haloperidol

Neostriatum,

korteks

serebri, tuberkel

olfaktorius, n. accumbens

Bromocriptine

Haloperidol,

Raclopride,

Sulpride

Neostriatum, tuberkel

olfaktorius, n. accumbens

Quinpirole Raclopride Nucleus

accumbens

- Clozapine

Amygdala

- -

Hipokampus

dan

hipotalamus

Gangguan sistem dopaminergik pada autisme

Kajian Jones dan Pilowsky

(6)

menunjukkan tempat

gangguan reaksi dopamin akan menentukan sifat gejala yang

muncul pada psikosis. Reaksi overaktif transmisi dopamin di

sistem limbik yang terdiri dari amygdala dan nukleus

accumbens menyebabkan munculnya interpretasi yang salah

terhadap stimulasi eksternal, yang berakibat munculnya delusi;

dan ketidakmampuan menseleksi persepsi yang berakibat

munculnya halusinasi. Reaksi dopamin rendah atau tidak

reaktif pada regio kortikal (korteks frontal dan prefrontal)

akan memunculkan gangguan fungsi eksekutif, kemiskinan isi

pikir, bicara, dan motivasi yang rendah, sehingga pemberian

antagonis dopamin yang bekerja pada korteks frontal dan

prefrontal akan memperburuk gejala

(6)

Peranan gangguan dopamin pada autisme sering

didasarkan pada pengukuran kadar HVA - suatu metabolit

dopamin dan percobaan pemberian obat-obat agonis dopamin.

Sebagian penelitian terdahulu menunjukkan bahwa kadar

HVA ( homovanillic acid ) ditemukan lebih tinggi pada anak

autisme yang gejala stereotipiknya lebih berat. Pemberian

Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007 159

Peran Dopamin pada Gangguan Spektrum Autistik

obat agonis dopamin memperburuk gejala stereotipi, agitasi,

dan hiperaktivitas pada anak dengan autisme

(7)

Penggunaan obat-obat penghambat dopamin pada autisme

Obat-obat anti psikotik menimbulkan efek, baik terapetik

maupun efek samping atas dasar kerjanya pada reseptor D

Obat anti psikotik yang efektif merupakan antagonis terhadap

reseptor D

. Efek samping yang muncul adalah gangguan

gerak, akibat hambatan reseptor D

striatal, dan

hiperprolaktinemia akibat hambatan reseptor D

di hipofisis.

Efektifitas dan keamanan terapi tidak berbanding lurus dengan

kadar blokade reseptor D

(6)

Penelitian pada obat-obat anti psikotik atipikal dengan

efek samping ekstra piramidal dan hiperprolaktinemia yang

rendah memperlihatkan bahwa rasio afinitas reseptor 5-HT

terhadap D

merupakan penentu sifat atipikal suatu obat anti

psikotik. Ikatan yang tinggi pada reseptor 5-HT

ikut

berperan dalam menentukan sifat atipikal, namun ikatan yang

tinggi pada reseptor 5-HT

semata tidak berbanding lurus

dengan efektifitas terapi. Adanya pengurangan gejala dan

induksi efek samping akibat penggunaan obat-obat anti

psikotik ditentukan oleh terlampaui atau tidaknya ambang

batas blokade reseptor D

. Blokade reseptor D

yang terlampau

tinggi (>70%) akan menimbulkan efek samping gangguan

ekstra piramidal dan hiperprolaktinemia

(6)

Antagonis dopamin atipikal

(terutama risperidon) terbukti

bermanfaat mengurangi

gangguan perilaku dan

memperbaiki fungsi sosialisasi

pada autisme

Obat antipsikotik yang efektif dan aman adalah yang

menstabilkan fungsi dopamin secara regional, dan bukan

dengan memparalisiskan sistem dopaminergik

(6)

. Obat-obat

antipsikotik tipikal memiliki afinitas tinggi pada reseptor D

yang dijumpai dalam kadar lebih tinggi di nukleus kaudatus,

putamen, dan nukleus accumbens daripada di amygdala,

hipokampus, dan korteks serebri. Golongan obat antipsikotik

atipikal mampu menghambat kelompok reseptor D

secara

selektif pada amygdala dan hipokampus. Obat antipsikotik

atipikal memiliki afinitas yang tinggi pada kelompok reseptor

, terutama D

dan D

yang banyak pada neuron di sistem

limbik dan korteks, dan hanya sedikit di ganglia basalis

(6)

Penggunaan antagonis dopamin tipikal (haloperidol)

untuk autisme

Sistem dopaminergik berperan dalam pengaturan perilaku

motorik. Dopamin yang berlebih akan menyebabkan

munculnya gerakan motorik berlebih, stereotipik seperti yang

diamati pada penderita autisme. Penggunaan antagonis

dopamin diharapkan memperbaiki gejala-gejala motorik

seperti hiperaktivitas dan stereotipi, sehingga proses belajar

menjadi lebih efektif

(8)

. Tabel 2 menunjukkan kajian Perry

dan Kuperman terhadap penggunaan haloperidol dalam terapi

autisme.

Efek samping utama haloperidol adalah diskinesia yang

muncul pada 25% kasus setelah 11 bulan terapi, dan 75%

kasus setelah 3,5 tahun terapi

(8)

. Diskinesia muncul akibat

ketidakseimbangan dopamin pada sistem nigro-striatal

(9)

Kajian Perry dan Kuperman

(8)

menyatakan bahwa walaupun

haloperidol terbukti cukup efektif dalam terapi autisme,

penggunaannya harus dipertimbangkan karena risiko efek

samping yang sering muncul.

Penggunaan obat antagonis dopamin atipikal untuk

autisme

Antipsikotik atipikal memblokade pula reseptor serotonin

post sinaptik, sehingga melindungi terhadap munculnya efek

samping ekstra piramidal

(10)

Penelitian uji klinik acak dilakukan oleh McDougle

dkk

(11)

pada 31 penderita gangguan autisme dewasa. Respon

terapi diukur dengan Global Improvement Scale dengan skala

Likert. Perbaikan gejala didapatkan secara bermakna pada

kelompok terapi risperidon dibanding plasebo (57% vs. 0%, p

<0,002). Perbaikan gejala dijumpai pada penurunan perilaku

repetitif, agresi, kecemasan, depresi, dan iritabilitas. Efek

samping yang terjadi adalah sedasi ringan. Pada seluruh pasien

tidak didapatkan efek samping gangguan ekstrapiramidal dan

perubahan gambaran EKG.

Penelitian uji klinik acak buta ganda (Randomized

Clinical Trial) risperidon lebih baru dilakukan oleh

McCracken dkk

(10)

dengan subyek 101 anak autisme yang

berusia antara 2-8 tahun. Risperidon diberikan selama 8

minggu dengan dosis 0,5 mg sampai 3,5 mg per hari, dengan

plasebo yang identik bagi kelompok kontrol. Respon positif

didefinisikan dengan pengurangan skor iritabilitas minimal

25%. Hasil penelitian menunjukkan bahwa respon positif

secara bermakna didapatkan pada kelompok terapi risperidon

dibanding kelompok plasebo (69% vs. 12%, p<0,01).

McCracken dkk

(10)

mendapatkan efek samping yang

Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007

160

Peran Dopamin pada Gangguan Spektrum Autistik

ringan, dan akan menghilang sendiri setelah beberapa minggu.

Efek samping konstipasi, pandangan kabur, mulut kering, dan

mengantuk disebabkan oleh perangsangan sistem anti-

kolinergik pada pemberian antipsikotik. Perangsangan anti

histamin akan menyebabkan penambahan berat badan dan

mengantuk. Sifat antagonistik pada reseptor alfa satu akan

menyebabkan penurunan tekanan darah, dizziness, dan

mengantuk

(9)

SIMPULAN

Autisme merupakan kelainan yang kompleks, terutama

ditandai oleh gangguan fungsi berbahasa, interaksi sosial, dan

gangguan perilaku. Gangguan neurotransmiter berperan dalam

patofisiologi autisme. Gangguan yang terjadi terutama pada

sistem dopaminergik, serotoninergik, dan GABA. Penata-

laksanaan farmakologis dengan prinsip menyeimbangkan

fungsi neurotransmiter merupakan dasar pendekatan terapi

yang rasional. Hasil kajian ini mendapatkan bahwa antagonis

sistem dopaminergik merupakan modalitas terapi yang cukup

didukung oleh bukti-bukti ilmiah yang baik. Antagonis

dopamin atipikal (terutama risperidon) terbukti bermanfaat

mengurangi gangguan perilaku dan memperbaiki fungsi

sosialisasi pada autisme.

KEPUSTAKAAN

Herman A. Neurobiological Insights into Infantile Autism. The Harvard

Brain 1996 (Spring): 19-25.

2. Tonge BJ. Autism, Autistic Spectrum and The Need for Better

Definition. MJA 2002; 176: 412-413.

Belmonte M, Carper R. Neuroanatomical and Neurophysiological Clues

to The Nature of Autism, Springer-Verlag, 2000.

Rapin I. Autism: Current Concept. N Engl J Med.1997;337 (2): 97-104.

Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Molecular Neuropharmacology: A

Foundation for Clinical Neuroscience. McGraw-Hill Co., 2001.

6. Jones HM, Pilowsky LS. Dopamine and Antipsychotic Drug Action

Revisited. Br.J.Psychiatr. 2002;181;271-75 .

7. Schultz T. Neural Basis of Autism. Social and Behavioral Science,

Elsevier Science Ltd, 2001.

Perry P, Kuperman S. Pediatric Psychopharmacology: Autism, Clinical

Psychopharmacology Seminar.University of Iowa , 2003

9. Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and

Practical Applications, Cambridge University Press, 2000.

10. McCracken JT, McGough J, Shah B dkk. Risperidone in Children with

Autism and Serious Behavioral Problems, N Engl J Med 2002;347 (5):

314-21

11. McDougle CJ,Holmes JP dkk.A Double-Blind,Placebo-Controlled Study

of Risperidone in Adults with Autistic Disorder and Other Pervasive

Developmental Disorders. Arch Gen Psychiatr. 1998;53: 633-41

Tabel 2. Uji klinik Haloperidol untuk terapi Autisme

(8)

Peneliti

(tahun)

Rancangan Dosis Subyek

Hasil

Anderson

(1984)

Uji klinik acak, buta

ganda, cross over

0,5-3,0 mg/hari

40 anak autisme,

usia 2-7 tahun

- Perbaikan dalam skor Corner Parent-Teacher

Questionnaire, Global Improvement, dan Children's

Rating Scale

- Penurunan

perilaku

maladaptif

- 36 tetap meneruskan haloperidol

Anderson

(1988)

Uji klinik acak, buta

ganda, cross over

0,25-0,40 mg/hari 45 anak autisme,

usia 2-7 tahun

- Perbaikan dalam skor Corner Parent-Teacher

Questionnaire, Global Improvement, dan Children's

Rating Scale

- Penurunan hiperaktivitas dan stereotipi

Tabel 3. Hasil penelitian terapi Risperidon pada Autisme

Peneliti (tahun)

Metode

Subyek

Hasil

McDougle (1998)

(11)

RCT dengan dosis

risperidon harian 2,9

± 1,4

mg/ hari

31 penderita

autisme dewasa

Perbaikan gejala secara bermakna pada kelompok

terapi risperidon dibanding plasebo (57% vs. 0%, p

<0,002).

Efek samping utama sedasi ringan

McCracken (2002)

(10)

RCT dengan dosis

risperidon awal 0,25 mg/

hari

101 anak dengan

autisme

Respon positif secara bermakna pada kelompok terapi

risperidon dibanding kelompok plasebo (69% vs.

12%, p<0,01).

Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007 161

Document Outline