Diagnosis dan Psikofarmaka Fobia Sosial
TINJAUAN PUSTAKA
Diagnosis dan Penggunaan
Psikofarmaka pada Fobia Sosial
Nurmiati Amir
Departemen Psikiatri Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia /
Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK
Fobia sosial merupakan gangguan jiwa yang ditandai dengan adanya kecemasan ketika
berhadapan dengan situasi sosial atau melakukan performa di depan umum. Prevalensi satu
tahun berkisar antara 1,7%-7,4% sedangkan prevalensi selama hidup sekitar 13,3%. Fobia
sosial dapat mengganggu fungsi pekerjaan dan sosial atau dapat menurunkan kualitas hidup.
Awitan penyakit biasanya mulai pada usia remaja awal dan biasanya berlangsung kronik.
Ada dugaan bahwa terdapat perubahan biokimia dan fungsional otak pada penderita
fobia sosial. Saat ini ada tiga jenis psikofarmaka yang dapat digunakan pada fobia sosial
yaitu RIMA, SSRI, dan benzodiazepin. Moclobemide, obat golongan RIMA, merupakan obat
pilihan utama. Walaupun demikian, banyak juga hasil penelitian yang menyatakan bahwa
SSRI (seperti citalopram, fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine, dan sertraline) juga efektif.
Benzodiazepin, seperti alprazolam dan clonazepam, juga dapat digunakan untuk fobia soisal.
Penggunaan jangka panjang harus hati-hati karena dapat menyebabkan toleransi.
Terapi relaksasi, psikoterapi, dan terapi lain yang dapat menghilangkan penyebab fobia
sosial, jauh lebih penting. Menurut penelitian, hasil terapi lebih baik jika terapi obat dengan
psikoterapi digabung. Salah satu psikoterapi yang efektif untuk fobia sosial adalah Cognitive-
Behavioral Therapy (CBT).
Kata kunci: Fobia Sosial, psikofarmaka
PENDAHULUAN
Fobia sosial merupakan gangguan jiwa yang ditandai
dengan adanya kecemasan ketika berhadapan dengan situasi
sosial atau melakukan performa di depan umum. Misalnya,
kecemasan muncul ketika menjadi pusat perhatian orang lain
atau ada rasa takut akan dinilai atau bertingkah laku
memalukan. Kecemasan dapat pula menimbulkan gejala-
gejala otonom atau kognitif yang mirip dengan serangan
panik. Individu selalu berusaha menghindari situasi sosial
yang membangkitkan kecemasan tersebut atau bila ia bertahan
pada situasi tersebut dapat terjadi ketegangan yang hebat atau
serangan panik
1
.
Fobia sosial cukup sering ditemukan dalam masyarakat.
Prevalensi satu tahun berkisar antara 1,7%-7,4% sedangkan
prevalensi selama hidup sekitar 13,3%. Awitan mulai biasanya
pada awal remaja dan biasanya kronik. Dalam perjalanan
penyakitnya, fobia sosial sering berkomorbiditas dengan
gangguan anksietas atau mud (mood) lain
2,3
. Episode pertama
depresi sering didahului oleh fobia sosial. Selain itu, risiko
menderita gangguan jiwa lain tiga kali lebih sering pada
penderita fobia sosial bila dibandingkan dengan kontrol
4
. Ada
dua subtipe fobia sosial yaitu spesifik dan umum (generalized
social phobia). Fobia sosial umum dikaitkan dengan gangguan
fungsi (pekerjaan dan sosial) dan kualitas hidup seperti
Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007
149
Diagnosis dan Psikofarmaka Fobia Sosial
rendahnya pendidikan, penghasilan serta kurangnya dukungan
sosial dan buruknya hubungan perkawinan
5,6
.
Meskipun dampak psikososialnya cukup besar, jumlah
penderita fobia sosial yang mencari pengobatan sangat sedikit
bila dibandingkan dengan gangguan mud atau anksietas lain
(
< 20%). Cukup banyak penderita fobia sosial yang tidak
dikenali dan tidak mendapat pengobatan. Usaha mendapatkan
kasus dalam masyarakat sering terhambat oleh wawancara
psikiatri yang sering hanya mencakup situasi sosial yang
kisarannya sangat sempit atau hanya pada kasus-kasus berat
yang derajat hendayanya juga sangat berat. Kedua hal di atas
menyebabkan rendahnya prevalensi fobia sosial dalam
masyarakat.
Gejala fobia sosial dapat berupa takut berbicara di depan
umum atau di kelompok kecil meskipun orang-orangnya
sudah dikenal, takut makan di restoran, menulis di depan
umum, berbicara dengan orang asing atau baru, bergabung
dengan kelompok sosial, atau berhadapan dengan orang yang
memiliki otoritas. Fobia sosial biasanya disertai dengan harga
diri yang rendah dan takut akan dikritik. Keluhan dapat
berupa rasa malu (wajah merah), tangan gemetar, mual, atau
ingin buang air kecil, bila berhadapan dengan kelompok
sosial. Pasien cenderung menghindar dan pada keadaan
ekstrim dapat terjadi isolasi sosial total
7
KRITERIA DIAGNOSTIK
Adanya ketakutan yang jelas dan menetap terhadap satu
atau lebih situasi sosial misalnya rasa takut muncul bila
seseorang berhadapan dengan orang yang tidak dikenal atau
menjadi pusat perhatian orang lain atau melakukan performa
di depan umum. Individu tersebut takut akan bertindak atau
bersikap memalukan.
Pajanan dengan situasi sosial tersebut dapat membangkitkan
kecemasan atau bahkan dapat memprovokasi terjadinya
serangan panik. Individu tersebut menyadari bahwa
kecemasannya tersebut sangat berlebihan dan tidak masuk
akal. Individu tersebut menghindari situasi sosial tersebut atau
bila ia bertahan dengan situasi tersebut dapat terjadi
kecemasan yang intens atau penderitaan (distress).
Penghindaran, antisipasi cemas, atau penderitaan akibat
situasi sosial atau performa di depan umum dapat
mempengaruhi fungsi pekerjaan, akademik, aktivitas sosial,
atau hubungan dengan orang lain atau ada penderitaan yang
jelas karena fobia tersebut. Bila terjadi pada individu di bawah
usia 18 tahun, durasi fobia hendaklah paling sedikit enam
bulan. Ketakutan atau penghindaran tidak disebabkan oleh
efek zat atau kondisi medik umum atau bukan disebabkan oleh
gangguan mental lain
1
Ada beberapa instrumen yang dapat digunakan untuk
menilai fobia sosial. Sebagian besar instrumen tersebut
dipakai untuk penelitian sedangkan untuk sehari-hari terutama
di puskesmas dapat digunakan Social Phobia Inventory
(SPIN)
8
.
ASPEK BIOKIMIA
Pada subyek normal, biasanya konsentrasi norepinefrin
dan denyut jantung meningkat beberapa menit pertama
berbicara di depan umum dan setelah itu kembali normal
(paling lama 15 menit). Sedangkan pada penderita fobia
sosial, peningkatan denyut jantung jauh lebih tinggi dan
kembalinya ke keadaan normal juga lebih lama.Peningkatan
thyrotropin releasing hormone (TRH) juga ditemukan pada
pasien dengan fobia sosial. Pemberian yohimbin (stimulansia)
dapat meningkatkan anksietas dan juga dikaitkan dengan
peningkatan konsentrasi plasma MHPG - suatu hasil metabolit
norepinefrin. Serangan panik pada pemberian infus laktat atau
inhalasi CO
2
kepada pasien fobia sosial lebih jarang jika
dibandingkan dengan pasien dengan gangguan panik. Kafein
tidak memprovokasi terjadinya kecemasan pada pasien dengan
fobia sosial. Pentagastrin dapat menginduksi serangan panik
pada fobia sosial dan kejadiannya hampir sama dengan yang
ditemukan pada pasien dengan gangguan panik. Dari data
penelitian terlihat adanya persamaan dasar neurobiologi antara
fobia sosial dengan gangguan panik. Tidak ada perbedaan
antara fobia sosial dengan kontrol normal mengenai kadar
kortisol urin dan dexamethasone suppression test
9
.
SISTEM DOPAMINERGIK
Kadar dopamin prefrontal diduga sebagai penyebab
utama ekspresi anksietas. Enzim catechol-o-methyltranferase
(COMT) berfungsi mengkatalisir degradasi dopamin.
Polimorfisme gen COMT menyebabkan substitusi metionin ke
valine. Peningkatan aktivitas allele valine dapat meningkatkan
metabolisme dopamin dan meningkatkan risiko anksietas
fobik. Oleh karena itu, polimorfisme COMT dikaitkan dengan
terjadinya anksietas fobik
10
. Perbaikan klinis setelah
pemberian obat golongan monoamine oxidase inhibitor
(MAOI) menunjukkan bahwa terjadi defisiensi dopamin pada
fobia sosial. Selain itu, pemberian MAOI juga lebih efektif
bila dibandingkan dengan trisiklik. Hal ini menimbulkan
dugaan bahwa dopamin berperan pada fobia sosial. Dengan
Gejala fobia sosial dapat berupa
takut berbicara di depan umum
Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007
150
Diagnosis dan Psikofarmaka Fobia Sosial
single photon emission computed tomography (SPECT)
terlihat penurunan densitas dopamin di striatum. Pemeriksaan
dengan magnetic resonance spectroscopy menunjukkan
adanya penurunan aktivitas energi seluler, neuronal, dan
fungsi membran di daerah ganglia basalis. Terdapat pula
pengurangan ukuran putamen pada penderita fobia sosial
(dilihat dengan magnetic resonance imaging). Kedua regio ini
kaya dengan dopamin.
SISTEM SEROTONIN
Pelepasan serotonin dapat berefek anksiogenik atau
anksiolitik. Hal ini sangat bergantung dari regio dan subtipe
reseptor yang diaktivasi. Sebagian besar efek anksiogenik
dimediasi oleh serotonin
2A
(5-HT
2A
) sedangkan anksiolitik
oleh stimulasi 5HT
1A
. Tikus percobaan yang dirusak reseptor
5HT
1A
nya memperlihatkan perilaku mirip anksietas (anxiety-
like behaviors). Tidak terlihat adanya perbedaan respons
prolaktin terhadap fenfluramin antara pasien dengan fobia
sosial dengan kontrol
9
.
PENATALAKSANAAN
Gabungan psikofarmaka dengan psikoterapi lebih baik
bila dibandingkan dengan obat atau psikoterapi saja. Saat ini
ada tiga jenis psikofarmaka yang dapat digunakan pada fobia
sosial yaitu: Monoamine Oxidase Inhibitors, Antidepresan
SSRI dan Benzodiazepine
MONOAMINE OXIDASE INHIBITORS
Obat yang paling efektif untuk mengobati fobia sosial
adalah MAOI. Beberapa obat yang termasuk golongan MAOI
antara lain iproniazide. Obat ini ditarik dari peredaran karena
toksik terhadap hepar. Tranylcypromine dan phenelzine juga
ditarik dari peredaran karena berinteraksi dengan tyramine
(the cheese reaction) dan dapat menyebabkan krisis hipertensi.
Karena harus membatasi diet dan efek samping yang
berbahaya, MAOI tidak lagi menjadi pilihan.
Enzim MAO memiliki dua bentuk isoenzim (A dan B) yang
memetabolisme neurotransmiter berbeda. MAO tipe A
memetabolisme serotonin dan norepinefrin sedangkan
dopamin di metabolisme MAO tipe A dan B.
Saat ini tersedia RIMA (reversible inhibitor of
monoamine oxidase A) yaitu obat yang juga memblok MAO
tetapi bersifat reversibel. Moclobemide (Aurorix®)
merupakan contoh golongan RIMA atau antidepresan yang
efektif untuk fobia sosial. Moclobemide merupakan suatu
substrat CYP 2 C 19 dan menghambat CYP2C19, CYP2D6
dan CYP1A2 dan CYP 2D.Aktivitas enzim MAO kembali
baik dengan sempurna dalam 24-48 jam setelah dihambat oleh
RIMA. Moclobemide ditoleransi dengan baik dan pada
pemakaiannya tidak perlu diet pembatasan tiramin. Obat ini
menjadi pilihan pertama (first-line treatment choice) untuk
pengobatan fobia sosial. Komorbiditas gangguan panik dengan
fobia sosial juga dapat efektif diatasi dengan moclobemide.
Dosis moclobemide 450 mg/hari. Ia efektif dan aman.
Efek samping yang kadang-kadang (20% pasien) ditemui yaitu
nyeri kepala, pusing, mual, insomnia dan mulut kering.
Moclobemide tidak menimbulkan ketergantungan. Mengganti
moclobemide dengan obat lain mudah atau dapat langsung
tanpa menunggu jeda waktu. Dosis moclobemide mesti
dikurangi setengahnya jika digunakan dengan obat yang
menghambat CYP2D6, misalnya cimetidine. Untuk
mengurangi kemungkinan terjadinya hambatan metabolisme
tiramin, dianjurkan menggunakan moclobemide setelah
makan. Insiden insomnia, disfungsi seksual dan penambahan
berat badan sangat jarang terjadi pada pemakaian
moclobemide.
11
SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS
(SSRI)
Golongan SSRI seperti citalopram, fluvoxamine,
paroxetine, sertraline, menjadi pilihan alternatif untuk fobia
sosial; sebagian klinikus menyatakan bahwa SSRI merupakan
obat pilihan pertama. Karena pasien fobia sosial tidak
memperlihatkan supersensitivitas terhadap obat, seperti yang
terlihat pada gangguan panik, dosis SSRI dapat dimulai seperti
dosis untuk antidepresan dan dititrasi berdasarkan respons
klinik. Berikut beberapa SSRI yang dapat digunakan untuk
fobia sosial
CITALOPRAM
Sekitar 86 % penderita fobia sosial berespons terhadap
citalopram. Efeknya terlihat setelah 12 minggu pengobatan.
Citalopram (Cipram®) merupakan salah satu SSRIs; dapat
diberikan oral dan intravena (iv). Absorbsinya tidak
dipengaruhi oleh makanan. Konsentrasi plasma puncak
dicapai empat jam setelah pemakaian oral. Sekitar 80%
citalopram dan dua hasil metabolitnya yaitu
demethylcitalopram (DCT) dan di demethylcitalopram
(DDCT) terikat pada protein serum. Ekskresi, sekitar 20%,
dikeluarkan melalui ginjal.Citalopram dimetabolisme menjadi
DCT,DDCT, citalopram-N-oxidase. Selain itu, ada juga asam
propionat inaktif yang berasal dari deaminasi citalopram.
Citalopram ditemukan terutama di dalam darah. Dibandingkan
metabolitnya, citalopram menghambat ambilan serotonin
delapan kali lebih kuat. Metabolisme terutama terjadi di hati.
Waktu paruhnya 35 jam. Klirensnya berkurang pada orang
Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007
151
Diagnosis dan Psikofarmaka Fobia Sosial
tua.
Gangguan fungsi hati dapat mempengaruhi metabolisme
citalopram sehingga klirens turun menjadi 37% dan waktu
paruh meningkat dua kali lipat. Dosis 20mg/hari merupakan
dosis maksimum untuk pasien tua dan pasien dengan
gangguan hati. Citalopram paling selektif dan paling kuat
memblok serotonin. Afinitasnya terhadap kolinergik
muskarinik, histamin tipe 1(H
1
),
1
-
2
,
-adrenergik, dopamin
tipe 1(D
1
) dan D
2
, serotonin subtipe 1a (5-HT
1A
), 5-HT
2A
, dan
GABA, sangat kecil
PENGARUH TERHADAP ORGAN ATAU SISTEM
Sistem Pernafasan
Tidak ada efek buruk terhadap sistem pernafasan.
Sistem Kardiovaskuler
Tidak ada perubahan EKG dan tidak ada perubahan
tekanan darah baik dalam keadaan berbaring maupun berdiri.
Pada uji klinik prapemasaran terdapat penurunan denyut
jantung 1,7 kali per menit. Perubahan hantaran EKG terlihat
pada dosis tunggal lebih dari 600 mg.
Darah
Tidak menimbulkan perdarahan. Ada dugaan bahwa obat-
obat yang menghambat ambilan serotonin juga menghambat
agregasi trombosit yang dapat menimbulkan perdarahan pada
orang-orang yang cenderung menderita perdarahan.
Sistem Pencernaan
Citolapram cenderung menimbulkan mual. Keluhan mual
juga ditemukan saat penghentian obat (sekitar 4% penderita).
Mual bersifat sementara dan sangat berhubungan dengan
dosis; dapat dikurangi risikonya jika meminum obat bersama
makanan dan memulai pengobatan dengan dosis rendah (10
mg). Dari sebuah uji klinik jangka pendek (6-8 minggu)
dilaporkan adanya penurunan berat badan sekitar 1,1 pon.
Mulut kering dan diare juga pernah dilaporkan.
Kulit
Gatal-gatal dan kemerahan pada kulit pernah dilaporkan
pada uji klinik prapemasaran
Sistem Saraf Pusat
Pada uji klinik dilaporkan bahwa sekitar 8 % penderita
mengalami tremor dan sekitar 2 % merasakan pusing
sehingga mereka berhenti dari penelitian. Selain itu, juga
pernah dilaporkan adanya mengantuk dan berkeringat. Pada
uji klinik prapemasaran juga ditemukan adanya pengaruh
disfungsi seksual yang sama dengan SSRI lainnya.
Interaksi obat
Interaksi dengan obat-obat lain sangat kurang. Hal ini
karena pengaruhnya yang minimal terhadap sistem isoenzim
sitokhrom 450. Kemampuan menghambat isoenzim CYP 1A
dan 2C19, 2D6, CYP 3A4 kecil. Walaupun demikian,
interaksi dengan cimetidine dan metoprolol dapat terjadi.
Cimetidine meningkatkan konsentrasi citalopram. Kombinasi
dengan MAOI berpotensi menimbulkan sindrom serotonin.
Bila ingin mengganti citalopram dengan MAOI atau
sebaliknya, diperlukan waktu bebas obat selama 14 hari
Dosis dan pemberian
Citalopram tersedia dalam bentuk tablet 20 dan 40 mg.
Dosis anjuran untuk fobia sosial adalah 40 mg per hari.
Untuk pasien yang sensitif dengan citalopram atau SSRIs lain
hendaklah dimulai dengan dosis rendah yaitu 10 mg dan
dinaikkan setelah 4 atau 6 hari.
FLUOXETINE
Pada uji klinik terbuka didapatkan bahwa fluoxetine
efektif untuk fobia sosial. Tidak ada penelitian dengan kontrol
saat ini. Fluoxetine diabsorbsi secara oral. Metabolisme utama
di hepatosit hati. Konsentrasi plasma maksimum dicapai
setelah 6-8 jam pemberian (dosis 40 mg). Makanan tidak
mengganggu penyerapannya. Sekitar 95% fluoxetine terikat
dengan protein serum (albumin dan
1
-asam glikoprotein).
Distribusi fluoxetine sangat luas dan terdapat dalam ASI.
Fluoxetine didemetilasi dalam hati menjadi norfluoxetine
dan beberapa metabolit lain yang belum teridentifikasi.
Metabolit inaktif melalui metabolisme hati dikeluarkan
melalui ginjal. Waktu paruh eliminasi fluoxetine, setelah
pemberian jangka pendek, 1-3 hari dan setelah pemberian
jangka panjang adalah 4-6 hari. Sedangkan waktu paruh
norfluoxetine lebih panjang yaitu 4-6 hari. Waktu paruh yang
panjang, baik fluoxetine maupun norfluoxetine, dapat
menyebabkan interaksi farmakokinetik obat sampai beberapa
saat setelah obat dihentikan.
Gangguan fungsi hati dikaitkan dengan gangguan
metabolisme. Waktu paruh pada pasien dengan gangguan
fungsi hati meningkat menjadi rata-rata 7,6 hari dan
norfluoxetine menjadi rata-rata 12 hari. Oleh karena itu, perlu
penurunan dosis pada pasien dengan gangguan hati.
Metabolisme fluoxetine atau norfluoxetine dosis tunggal tidak
terganggu pada pasien dengan gangguan ginjal. Untuk
pemakaian dosis berulang, penelitiannya belum ada. Oleh
sebab itu, diperlukan penurunan dosis pada pasien gangguan
ginjal.
Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007
152
Diagnosis dan Psikofarmaka Fobia Sosial
Kemampuan fluoxetine menghambat ambilan serotonin
23 kali lebih kuat bila dibandingkan dengan kemampuannya
menghambat ambilan norepinefrin (NE). Afinitas terhadap
muskarinik kolinergik, histamine (H
1
),
1
adrenergik, 5-HT
1
atau 5-HT
2
kurang. Afinitasnya juga kurang terhadap saluran
ion sodium jantung sehingga pasien aman dari toksisitas
jantung. Tidak ada pengaruhnya terhadap aktivitas monoamine
oxidase (MAO).
PENGARUH TERHADAP ORGAN ATAU SISTEM
Sistem Pernafasan
Kadang-kadang dapat terjadi alergi sistem pernafasan dan
dispneu. Anafilaktoid pernah pula dilaporkan (kasus sangat
jarang).
Jantung dan Pembuluh Darah
Pada uji klinik prapemasaran didapatkan penurunan
denyut jantung 3 kali per menit. Tidak ditemukan adanya
perubahan hantaran jantung sampai dengan pemberian dosis
80 mg. Uji klinik yang membandingkan pengaruh fluoxetine
dengan pengaruh doxepin terhadap jantung tidak menemukan
perubahan EKG pada fluoxetine sedangkan pada doxepin
memperlihatkan peningkatan denyut jantung 12 kali per menit
dan pemanjangan interval QT.
Darah
Tidak ada laporan perdarahan. Kemampuan SSRIs
mengurangi agregasi trombosit mungkin dapat digunakan
untuk intervensi pada pasien dengan koronaria oklusif atau
pasien dengan gangguan pembuluh darah serebri.
Sistem Pencernaan
Dapat menimbulkan mual yang sangat dipengaruhi dosis.
Pemberian obat bersama makanan dan mengurangi dosis dapat
mengurangi rasa mual. Bila diandingkan dengan plasebo,
penderita yang menggunakan fluoxetine lebih sering
mengalami diare dan anoreksia. Kadang-kadang ditemukan
penurunan berat badan. Walaupun demikian, hal yang
sebaliknya dapat pula terjadi.
Kulit
Ada laporan terdapat gatal-gatal dan banyak keringat
Susunan Saraf Pusat
Ketegangan, insomnia, mengantuk, pusing, tremor, dan
keletihan pernah dilaporkan. Kadang-kadang penderita
mengalami mimpi-mimpi. Pada tahun 1990, ada perdebatan
yang menyatakan bahwa fluoxetine meningkatkan ide-ide
bunuh diri. Dari uji klinik ternyata bahwa bila dibandingkan
dengan trisiklik munculnya ide-ide bunuh diri pada pemakaian
fluoxetine jauh lebih rendah. Fluoxetine dapat menimbulkan
gejala-gejala mirip akatisia yang dilaporkan oleh pasien
sebagai kegelisahan.
Interaksi Obat
Fluoxetine dapat berinteraksi secara farmakodinamik dan
farmakokinetik dengan obat lain. Potensial terjadi sindrom
serotonin terutama bila digabung dengan MAOIs. Sindrom
serotonin ditandai dengan instabilitas otonom, nyeri perut,
mioklonus, hiperpireksia, syok kardiovaskuler, dan kematian.
Fluoxetine dapat diberikan dua minggu setelah terapi MAOI
dihentikan sedangkan untuk memulai terapi MAOI diperlukan
waktu 5 minggu setelah penghentian fluoxetine karena waktu
paruh norfluoxetine yang panjang. Fluoxetine dapat
menimbulkan hipoglikemia pada penderita diabetes yang
mendapat terapi insulin; oleh karena itu, diperlukan penurunan
dosis insulin.
Dosis dan Pemberian
Tersedia dalam bentuk tablet 20 dan 40 mg. Selain itu,
juga tersedia dalam bentuk larutan, 20 mg per ml. Dosis awal
10 mg pada anak-anak, remaja dan orang tua. Penyesuaian
dosis bergantung pada respons klinik dan toleransi efek
samping.
FLUVOXAMINE
Suatu uji klinik buta ganda yang membandingkan
fluvoxamine dengan plasebo melaporkan bahwa setelah 12
minggu terapi dengan fluvoxamine (150 mg), 7 dari 15 pasien
fobia sosial mendapat perbaikan sedangkan dengan plasebo
hanya 1 dari 15 pasien yang mengalami perbaikan.
Absorbsinya tidak dipengaruhi oleh makanan dan konsentrasi
maksimal dicapai 3-8 jam setelah pemberian. Terikat dengan
protein serum terutama albumin. Keberadaannya dalam ASI
tidak diketahui. Metabolisme terutama melalui demetilasi
oksidasi dan deaminasi di hepar. Metabolit utamanya asam
fluvoxamine, kurang kuat menghambat ambilan serotonin.
Waktu paruh pada orang tua lebih panjang yaitu rata-rata 17,4
hari (dosis 50 mg) dan rata-rata 25,9 hari untuk dosis 100 mg.
Disfungsi hepar menurunkan klirens 30%, tetapi gangguan
fungsi ginjal tidak menyebabkan penurunan klirens.
PENGARUH TERHADAP ORGAN DAN SISTEM
Sistem Pernafasan
Tidak terlihat pengaruh yang berarti terhadap sistem
pernafasan. Interaksi obat antara theophylline dengan
fluvoxamine perlu diperhatikan terutama pada penderita
asthma dan penyakit paru obstruktif. Peningkatan batuk dan
sinusitis pernah dilaporkan.
Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007
153
Diagnosis dan Psikofarmaka Fobia Sosial
Kardiovaskuler
Tidak ada pengaruh terhadap tekanan darah, denyut nadi,
dan EKG.
Darah
Tidak ada pengaruh terhadap indeks hematologi atau
kimia darah.
Sistem Pencernaan
Sama dengan SSRI lain, dapat menimbulkan mual,
terutama pada awal pemberian. Diare atau konstipasi lebih
jarang terjadi daripada pada SSRIs lain.
Kulit
Peningkatan keringat pernah dilaporkan.
Susunan Saraf Pusat
Dapat ditemukan insomnia, mengantuk, mulut kering,
kegelisahan, pusing, tremor, dan anksietas. Nyeri kepala
terjadi pada 22% kelompok yang diobati dengan fluvoxamine
dan pada plasebo 20%.
Interaksi Obat
Ikatannya dengan protein kurang dibandingkan dengan
SSRI lain. Metabolisme theophylline, aminophylline,
propanolol dan kafein dihambat oleh fluvoxamine melalui
CYP 1A2. Benzodiazepin seperti alprazolam, clonazepam,
triazolam, midazolam dimetabolisme melalui oksidasi hepatik
via isoenzim CYP 3A4. Terdapat peningkatan dua kali lipat
konsentrasi serum alprazolam setelah pemberian fluvoxamin.
Begitu pula konsentrasi carbamazepine, clozapine, metadon,
propranolol, amitriptyline, clomipramine, dan imipramine.
Dosis dan Pemberian
Tersedia dalam tablet 25, 50, dan 100 mg. Dosis efektif
untuk fobia sosial berkisar antara 50 dan 150 mg per hari.
Orang tua dosisnya lebih rendah.
PAROXETINE
Uji klinik terbuka dengan dosis rata-rata 36,6 mg per hari,
dilakukan terhadap penderita fobia sosial, menunjukkan
bahwa 15 dari 18 pasien mendapat perbaikan. Paroxetine
diabsorbsi secara oral dan tidak dipengaruhi oleh makanan.
Konsentrasi sistemik maksimum dicapai 5,2 jam setelah
pemberian; terikat kuat dengan protein serum. Metabolisme
paroxetine melalui oksidasi dan metilasi, tidak mengganggu
metabolisme phenytoin. Beberapa metabolit sudah diketahui.
Kekuatannya hanya 1/50 obat aktifnya. Baik penderita
gangguan ginjal maupun gangguan hati hendaklah
menggunakan dosis kecil (10 mg per hari). Paroxetine dapat
menghambat ambilan norepinefrin ke dalam membran
sinaptosal hipotalamus, tetapi dosis yang dibutuhkan 320 kali
lebih tinggi bila dibandingkan dosis untuk menghambat
ambilan serotonin. Walaupun demikian, paroxetine adalah
SSRIs yang paling kuat menghambat NE bahkan lebih kuat
daripada venlafaxine (suatu serotonin-noradrenergic reuptake
inhibitor).
Afinitas terhadap antikolinergik cukup bermakna dan
menimbulkan gejala mulut kering, konstipasi, mata kabur, dan
gangguan buang air kecil. Walaupun demikian, bila
dibandingkan dengan amitriptilin, efek samping paroxetine
jauh lebih kecil. Ia tidak bekerja pada saluran sodium cepat
jantung sehingga tidak menimbulkan gangguan konduksi
jantung. Paroxetine tidak menghambat aktivitas MAO. Pada
orang tua, dosis 20, 30, dan 40 mg dapat meningkatkan
konsentrasi plasma sekitar 70-80 % lebih tinggi. Gangguan
ginjal dan hati dapat meningkatkan konsentrasi plasma. Oleh
karena itu, dosis awal mesti lebih kecil yaitu 10 mg per hari.
Afinitas paroxetine terhadap
1
,
2
,
adrenergik, D
2
, H
1
, 5-
HT
1
dan 5-HT
2
hampir tidak ada. Paroxetine mempunyai
afinitas kolinergik yang cukup signifikan, yang menyebabkan
keluhan mulut kering, konstipasi, dan mata kabur. Walaupun
demikian, bila dibandingkan dengan trisiklik, efek samping
paroxetine jauh lebih rendah. Paroxetine tidak aktif pada
saluran ion sodium cepat jantung sehingga tidak mengganggu
efek konduksi jantung. Aktivitas MAO tidak dihambat oleh
paroxetine.
PENGARUH TERHADAP ORGAN DAN SISTEM
Sistem pernafasan
Frekuensi menguap meningkat pada sekitar 3% - 4%
penderita, begitu pula rinitis.
Jantung dan pembuluh darah
Tidak ada pengaruh terhadap pembuluh darah dan jantung
Darah
Tidak ditemui adanya gangguan darah
Susunan pencernaan
Keluhan mual hampir sama dengan SSRIs lain. Kadang-
kadang ditemukan diare atau konstipasi.
Susunan saraf pusat
Efek samping biasanya sedasi, insomnia, tremor, dan
pusing. Sedasi dan insomnia dapat diatasi dengan pemberian
obat pada pagi hari atau mau tidur. Pengaruh lain astenia dan
sakit kepala.
Interaksi Obat
Hampir sama dengan SSRI lain yaitu menghambat ensim
yang dimediasi oleh sistem isoensim P 450.
Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007
154
Diagnosis dan Psikofarmaka Fobia Sosial
SERTRALINE
Sertraline efektif untuk pengobatan fobia sosial. Ia
diabsorbsi secara oral. Konsentrasi sistemik maksimum
dicapai setelah 4,5-8,4 jam. Bila diberikan bersama makanan,
rata-rata konsentrasi plasmanya naik 25%. Sekitar 98% terikat
dengan plasma protein. Sertraline terdapat dalam ASI.
Didemetilasi di hati menjadi N-desmethylsertraline. Waktu
paruhnya 26 jam sedangkan metabolitnya 62-104 jam.
Kekuatan metabolitnya, menghambat ambilan serotonin, 1/5
dari zat aktifnya. Dapat ditemukan di dalam urin (dalam
bentuk tidak aktif) sedangkan dalam feses ditemukan dalam
bentuk aktif. Penyakit hepar mengganggu metabolismenya.
Pada penderita sirosis hati ringan, waktu paruhnya meningkat
menjadi 52 jam sehingga perlu penurunan dosis. Untuk
penderita gangguan ginjal tidak diperlukan penurunan dosis.
Sertraline sangat lemah menghambat ambilan dopamine; tidak
ada pengaruhnya terhadap ambilan norepinefrin. Sertraline
menghambat pula ambilan serotonin trombosit. Tidak ada
pengaruhnya terhadap kolinergik muskarinik, H
1
,
1
,
2
,
adrenergik, dan reseptor 5-HT
1
, 5-HT
2
. Toleransinya baik dan
tidak berpengaruh terhadap MAO dan jantung.
PENGARUH TERHADAP ORGAN DAN SISTEM
Jantung dan Pembuluh Darah
Sertraline tidak mempengaruhi denyut jantung dan
tekanan darah. Uji klinik prapemasaran melaporkan bahwa
terdapat kenaikan kolesterol dan trigliserida sebanyak 5%.
Darah
Perdarahan relatif jarang. Ada efek urikosurik lemah yaitu
dapat menurunkan kadar asam urat rata-rata 7%. Adanya
penurunan kadar Na juga pernah dilaporkan.
Sistem pencernaan
Mual lebih sering terjadi pada sertraline dibandingkan
dengan pada plasebo. Begitu pula penurunan berat badan atau
penambahan berat badan. Insidens diare lebih sering terjadi
pada sertraline dibandingkan dengan plasebo, fluoxetine, dan
paroxetine.
Kulit
Kulit merah dan banyak keringat tiga kali lebih sering
ditemukan pada sertraline bila dibandingkan dengan plasebo.
Susunan Saraf Pusat
Insiden nyeri kepala jarang terjadi. Insomnia, mengantuk,
tegang, anksietas, agitasi, menguap, dan gangguan konsentrasi
lebih sering ditemukan pada sertraline daripada plasebo.
Begitu pula insidens pusing dan tremor.
Interaksi obat
Tidak boleh digabung dengan MAOI. Sertraline baru
dapat diberikan setelah 14 hari bebas MAOI dan sebaliknya.
Sertraline menghambat cytochrome P 450 (CYP) 2D6
isoensim. Oleh karena itu, ia tidak boleh digabung dengan
obat-obat yang menggunakan ensim ini.
Dosis dan pemberian
Tersedia dalam bentuk tablet 25, 50, dan 100 mg. Dosis
awal 25 mg dan setelah 4-7 hari dosis dapat dinaikkan. Dosis
anjuran 50 mg per hari
(12)
.
BENZODIAZEPINE
Benzodiazepine, seperti alprazolam dan clonazepam juga
efektif untuk fobia sosial. Efek samping benzodiazepin lebih
ringan, mula kerjanya cepat tetapi responsnya kurang dan jika
obat dihentikan kekambuhan cepat terjadi. Pada gangguan
panik, pada dosis terapeutik toleransi jarang terjadi. Dosis
awal dan terapeutik benzodiazepin untuk fobia sosial sama
dengan untuk gangguan panik.
FARMAKOKINETIK
Absorbsi dan Distribusi
Benzodiazepin diabsorbsi melalui sistem pencernaan, dan
mencapai kadar plasma puncak dalam 30 menit sampai
beberapa jam. Onset kerjanya bergantung dari solubilitas
lemak. Solubilitas lemak mempengaruhi absorbsi dan
masuknya benzodiazepin ke dalam otak. Sebagian besar
benzodiazepin terikat kuat dengan protein. Diazepam
mempunyai solubilitas lemak sangat tinggi sehingga mencapai
otak dengan cepat. Solubilitas lemak mempengaruhi durasi
kerja benzodiazepin. Kerja benzodiazepin tidak hanya
bergantung dari cepatnya mencapai otak tetapi juga klirens
dari otak dan area lain. Obat-obat dengan solubilitas lemak
rendah akan diekskresi lebih lambat dan durasi kerjanya lebih
panjang.
Waktu paruh benzodiazepin juga berperan dalam durasi
kerja obat. Selain itu, waktu paruh metabolit aktif juga
menentukan. Misalnya, waktu paruh lorazepam 2 jam, tetapi
metabolit utamanya, desalkillorazepam, waktu paruhnya 25
kali komponen induknya. Diazepam mempunyai waktu paruh
hampir 100 jam. Bila diazepam digunakan untuk anksietas,
dapat memberikan efek positif karena lupa makan obat tidak
begitu berpengaruh atau penghentian obat tidak begitu sulit.
Untuk benzodiazepin dengan waktu paruh pendek diperlukan
Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007
155
Diagnosis dan Psikofarmaka Fobia Sosial
frekuensi pemberian obat lebih sering (3 atau 4 kali per hari).
Gejala-gejala dapat muncul kembali pada penggunaan
benzodiazepin durasi kerja pendek. Benzodiazepin, sebagian
besar, dapat melalui sawar plasenta dan juga ditemukan dalam
ASI. Bayi yang lahir dari ibu yang menggunakan
benzodiazepin dalam jangka lama dapat mengalami letargi,
gangguan pernafasan, atau bahkan gejala-gejala putus obat.
Metabolisme
Hampir semua benzodiazepin dimetabolisme melalui hati,
Sebagian besar mengalami beberapa biotransformasi dan
membentuk metabolit aktif. Hampir semua dibiotransformasi
dengan oksidasi (juga dikenal dengan metabolisme fase
pertama) seperti diazepam, chlordiazepoxide, chlorazepate,
yang masing-masing membentuk berbagai metabolit aktif.
Beberapa benzodiazepin mengalami biotransformasi dengan
konyugasi glukuronidasi (fase 2) menjadi glukuronida tak
aktif, atau sulfat, atau zat asetilasi. Diazepam dimetabolisme
melalui fase 1 dan fase 2.
Bentuk metabolisme memiliki arti klinis penting. Pasien
dengan gangguan fungsi hati atau pasien lansia lebih
diuntungkan oleh metabolisme fase 2 karena obat mengalami
biotransformasi sederhana menjadi bentuk tidak aktif. Oleh
karena itu, untuk orang tua atau pasien dengan gangguan
hepar, benzodiazepin yang dikonyugasi (temazepam,
oxazepam, dan lorazepam) lebih aman daripada yang
dioksidasi (diazepam dan alprazolam)
FARMAKODINAMIK
Benzodiazepin bekerja pada sistem
-aminobutirat
(GABA). Sekitar 30% terdapat pada sistem inhibitorik talamik
dan korteks. Ikatan benzodiazepin dengan GABA dapat
meningkatkan aktivitas reseptor GABA terutama GABA
A
.
Ada dua tipe reseptor utama GABA yaitu GABA
A
dan
GABA
B
. Reseptor GABA
A
, terutama bekerja menghambat
transmisi sinaps di otak. Ia merupakan ligand-gate ion
channel. Neurotransmiter yang terikat di tempat ini
mempunyai efek pada kanal ion. Karena kanal dalam reseptor
--
menyebabkan hiperpolarisasi neuron sehingga menghambat
aktivitas firing. Karena peran inhibisinya di otak, reseptor
GABA
GABA selektif terhadap Cl , aktivasi reseptor GABA
A
lah
BA
B2
merupakan glikoprotein oligometrik
deng
urasi kerja
erja terapeutik ditentukan terutama oleh
kece
liminasi
tan eliminasi (waktu paruh eliminasi) mem-
g
A
menjadi target obat-obat sedatif atau anksiolitik.
Benzodiazepin meningkatkan frekuensi dan jum
pembukaan kanal chlorida sehingga terjadi penurunan
eksitabilitas seluler. Ataksia terjadi karena adanya efek
terhadap neuron GABA di serebelum, sedasi di formasio
retikularis, dan memori di hipokampus, serta relaksasi otot di
medula spinalis.
Reseptor GA
an 4 membran terdiri dari 20--30 asam amino hidrofobik
pada masing-masing subunit. Ada sekitar 16 subunit. Paling
sedikit ada 15 jenis protein dalam respetor. Ada dugaan bahwa
lebih dari 500 variasi reseptor benzodiazepin. Efek
farmakologi benzodiazepin bergantung dari bentuk subunit ini.
Reseptor-reseptor ini terletak di berbagai regio otak.Pemberian
kronik obat-obat benzodiazepin dapat menimbulkan toleransi,
terutama dosis sedasi dan antikonvulsi. Walaupun demikian,
toleransi dengan dosis anksiolitik jarang terjadi. Secara klinik
efek anksiolitik didapat dengan pemberian benzodiazepin
dosis rendah, sedangkan efek sedasi didapat pada pemakaian
dosis besar. Kelebihan dosis bisa menyebabkan ataksia atau
pembicaran tidak jelas (slurred). Benzodiazepin dengan
potensi tinggi juga dapat menimbulkan ketergantungan dan
penghentian bisa menyebabkan sindroma putus obat, baik
gejala pisik maupun psikologik seperti mengantuk, cemas,
kesemutan. Pada beberapa kasus dapat terjadi kejang.
D
Durasi k
patan (rate) dan luas distribusi obat bukan oleh kecepatan
eliminasi. Distribusi benzodiazepin ditentukan oleh
lipofilitasnya. Diazepam yang mempunyai waktu paruh lebih
panjang daripada lorazepam ternyata durasi kerjanya lebih
pendek (setelah dosis tunggal). Hal ini karena solubilitas lipid
diazepam lebih besar dan distribusinya ke perifer lebih
ekstensif terutama ke jaringan lemak. Akibatnya, ia lebih
cepat pindah dari otak dan darah ke dalam tempat
penyimpanan inaktif sehingga efek pada saraf pusat (SSP)
lebih cepat berakhir. Benzodiazepin yang kurang lipofilik
bertahan efektif dalam otak lebih lama karena didistribusikan
ke perifer kurang ekstensif
10
.
E
Kecepa
pen aruhi kecepatan dan luas akumulasi serta waktu
pencapaian steady state; juga mempengaruhi waktu habisnya
obat setelah pemberian. Bila waktu paruh panjang, akumulasi
Saat ini ada tiga jenis
psikofarmaka yang dapat
digunakan pada fobia sosial
yaitu RIMA, SSRI dan
benzodiazepin
Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007
156
Diagnosis dan Psikofarmaka Fobia Sosial
lebih lama. Karena eliminasi obat dari tubuh sangat lama,
kekambuhan juga muncul berangsur-angsur dan gejalanya
tidak intens serta fenomena rebound tidak terjadi. Walaupun
demikian, efek samping akibat penggunaan benzodiazepin
dengan waktu paruh panjang (misalnya sedasi dan bingung)
juga berlangsung lebih lama bila dibandingkan dengan
benzodiazepin yang waktu paruhnya pendek. Oleh karena itu,
orang tua dianjurkan menggunakan benzodiazepin dengan
waktu paruh pendek atau sedang.
Benzodiazepin pada Fobia Sosial
untuk terapi fobia sosial.
ata
i relaksasi, psikoterapi, dan terapi lain yang dapat
men
ESIMPULAN
erupakan gangguan jiwa yang ditandai
deng
s psikofarmaka yang dapat digunakan
pada
koterapi, dan terapi lain yang dapat
men
KEPUSTAKAAN
Horwath E, Weissman MA. Anxiety disorders: Epidemiology. Dalam:
2.
estimates of
3.
4.
, Eshleman
5.
ety
6.
f life in social phobia:
7.
social
8.
idelines Network. Diagnosis and
9.
ts WC, Neumeister A, Charney DS. Neurobiology of
10.
evivo I:
11.
Somatic treatment. Dalam:
12.
emeroff CB. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors.
13.
D. Benzodiazepine. Dalam: Textbook of
14.
LA. Anxiety Disorders: Psychological treatment. Dalam:
Alprazolam dapat digunakan
R
-rata dosis per hari 1 mg. maksimum sekitar 3 mg per hari
untuk orang dewasa,. Rata-rata waktu paruh 6-20 jam. Obat
ini berpotensi menimbulkan ketergantungan sehingga
penghentiannya dapat membangkitkan kembali gejala awal
penyakit. Selain itu, obat ini juga menimbulkan rasa kantuk di
siang hari. Meskipun relatif kurang menimbulkan toksisitas
pada keadaan kelebihan dosis, penggunaan bersama dengan
alkohol dapat fatal. Benzodiazepin lebih dianjurkan untuk
menghilangkan anksietas berat dalam penggunaan jangka
pendek.
Terap
ghilangkan penyebab fobia sosial jauh lebih penting.
Menurut penelitian, hasil terapi lebih baik bila terapi obat
dengan psikoterapi digabung. Terapi gabungan ini dapat
mempercepat kerja obat dan efek terapi dapat bertahan lama
walaupun obat telah dihentikan. Dengan kata lain,
kekambuhan jarang terjadi bila farmakoterapi disertai dengan
psikoterapi. Salah satu psikoterapi yang efektif untuk fobia
sosial adalah Cognitive-Behavioral Therapy (CBT)
13,14
.
K
Fobia sosial m
an kecemasan ketika berhadapan dengan situasi sosial
atau melakukan performa di depan umum. Ada dugaan
terdapat perubahan biokimia dan fungsional otak pada
penderita fobia sosial.
Saat ini ada tiga jeni
fobia sosial yaitu RIMA, SSRI, dan benzodiazepin.
Moclobemide, obat golongan RIMA, merupakan obat pilihan
utama untuk fobia sosial. Walaupun demikian, banyak juga
hasil penelitian yang menyatakan bahwa SSRI (seperti
citalopram, fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine, dan
sertraline) juga efektif untuk fobia sosial. Benzodiazepin,
seperti alprazolam dan clonazepam, juga dapat digunakan.
Penggunaan jangka panjang harus hati-hati karena dapat
menyebabkan toleransi.
Terapi relaksasi, psi
ghilangkan penyebab fobia sosial, jauh lebih penting.
Menurut penelitian, hasil terapi lebih baik bila digabungkan
antara terapi obat dengan psikoterapi. Salah satu psikoterapi
yang efektif untuk fobia sosial adalah Cognitive-Behavioral
Therapy (CBT).
1.
Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7th ed. Sadock BJ, Sadock VA,
Eds. Lippincott Williams & Wilkins, 1999, hal. 1453-54.
Narrow WE, Rae DS, Robins LN. Revised prevalence
mental disorders in United States; using a clinical significance criterion
to reconcile 2 survey estimates. Arch Gen Psychiatr. 2002; 59: 115-29.
Merikangas RA, Angst, Eaton WW. Comorbidity and boundaries of
affective disorders with anxiety disorders and substance misuse: result
of international task force. Br J Psychiatr. 1996; 168: 58-67.
Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M
S, Wittchen H-U, Kendler KS: Lifetime and 12-month prevalence of
DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: results from the
National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatr. 1994; 51: 8-19
Mendlowcz MV, Stein MB. Quality of life in individuals with anxi
disorders. Am J Psychiatr. 2002;157: 669 - 82.
Stein BM, Kean YM: Disability and quality o
epidemiologic findings. Am J Psychiatr. 2000; 157: 1606 - 13.
Stein BM, Walker JR, Forde DR. Setting diagnostic threshold for
phobia: Consideration from a community survey of social anxiety. Am J
Psychiatr. 1994; 151: 408 - 12.
Scottish Intercollegiate Gu
Management of Specific Anxiety Disorders in Primary Care. December
2001, hal 16-8.
Bonne O, Breve
Anxiety Disorders. Dalam: Textbook of Psychopharmacology,
Schatzberg AF, Nemeroff CB, eds. American Psychiatric Publ. Inc,
Washington, DC, London, England, 3rd ed. 2004, pp.775 - 88.
McGrath M, Kawachi I, Ascherio A, Colditz GA, Hunter DJ, D
Association between catechol o- methyltransferase and phobic anxiety.
Am J Psychiatr. 2004; 161:1703 - 5
Papp AA. Anxiety Disorders:
Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7th ed. Sadock BJ, Sadock VA,
eds. Lippincott Williams & Wilkins, A Wolters Kluwer Company, 1999,
hal. 1490 - 7.
Kelsey JE, N
Dalam. Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7th ed. Sadock BJ,
Sadock VA eds. Lippincott Williams & Wilkins, A Wolters Kluwer Co
1999. Hal. 2432 - 54
Raj A, Sheehan
Psychopharmacology. Schatzberg AF, Nemeroff CB, eds. American
Psychiatric Publ. Inc, Washington DC, London, England; 2004: hal.
371-387.
Wolkowitz
Comprehensive Textbook of Psychiatry 7th ed. Sadock BJ, Sadock VA,
eds. Lippincott Williams & Wilkins, A Wolters Kluwer Co. 1999. Hal.
1498-1500
.
Cermin Dunia Kedokteran No. 156, 2007
157