ANTIOKSIDAN DALAM DIET

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Antioksidan dalam Diet

dan Karsinogenesis

Jansen Silalahi

Jurusan Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia

ABSTRAK

Pada keadaan normal pergantian dan peremajaan sel akan terjadi sesuai kebutuhan melalui

proliferasi sel dan apoptosis (kematian sel terprogram) di bawah pengaruh proto-onkogen dan gen

supresor tumor. Perubahan DNA yang terjadi di dalam proto-onkogen dan gen supresor tumor

akan mengubah kecepatan proliferasi dan apoptosis. Keadaan demikian dapat menyebabkan

proliferasi tanpa terkendali dan berakhir menjadi kanker. Kerusakan oksidatif pada DNA akibat

radiasi, radikal bebas dan senyawa oksigen reaktif yang bersifat oksidatif merupakan penyebab

penting kanker. Radikal bebas yang dibentuk di dalam tubuh akan menginduksi proses apoptosis

yang menyebabkan kematian sel termasuk sel tumor dan berarti menghambat karsinogenesis.

Antioksidan adalah peredam radikal bebas, dan secara epidemiologis antioksidan dalam makanan

terutama sayur dan buah bersifat protektif terhadap kanker. Akan tetapi hasil penelitian

eksperimental tentang hubungan antara antioksidan dan karsinogenesis tidak konsisten. Pendapat

yang menyatakan bahwa antioksidan bersifat antikanker masih memerlukan penelitian yang lebih

rinci. Fakta yang telah ada menunjukkan bahwa konsumsi suplemen antioksidan tunggal dosis

tinggi secara sembarangan perlu dihindari.

PENDAHULUAN

Berdasarkan data epidemiologis, ada hubungan antara

meningkatnya konsumsi antioksidan dalam diet dan

menurunnya insidensi kanker. Data ini didukung oleh

percobaan eksperimental pada sel kultur dan hewan. Dalam hal

ini ditemukan bahwa karsinogenesis erat kaitannya dengan

kerusakan oksidatif DNA

(1)

. Oleh karena itu adalah rasional

jika ada anjuran mengkonsumsi suplemen antioksidan dalam

diet untuk mencegah kanker. Walaupun penelitian tentang

peran antioksidan pada pencegahan penyakit degeneratif

terutama kanker belum tuntas, dan masih terus berlangsung,

dewasa ini banyak ditawarkan produk suplemen antioksidan

untuk mencegah proses penuaan dan kanker. Survai

menunjukkan bahwa konsumsi suplemen antioksidan oleh

masyarakat Amerika meningkat tajam; hampir 50%

menggunakannya dengan komponen utama vitamin C, vitamin

E dan karotenoida. Pada umumnya yang mengkonsumsi

suplemen antioksidan adalah individu yang memiliki

kepedulian terhadap kesehatan khususnya mereka yang telah

didiagnosis menderita kanker

(1,2)

. Oleh karena itu perlu

ditelusuri peran antioksidan terhadap kesehatan khususnya

kanker. Lagipula hasil penelitian eksperimental mengenai sifat

protektif antioksidan pada insidensi kanker tidak konsisten.

Berikut ini diuraikan peran antioksidan dalam karsinogenesis

berdasarkan informasi dan hasil penelitian .

MUTASI GEN DAN KANKER

Kanker dianggap suatu kelompok penyakit seluler dan

genetik karena dimulai dari satu sel yang telah mengalami

mutasi DNA sebagai komponen dasar gen. Sel-sel yang

mengalami kerusakan genetik tidak peka lagi terhadap

mekanisme regulasi siklus sel normal sehingga akan terus

melakukan proliferasi tanpa kontrol. Mutasi yang terjadi pada

DNA di dalam gen yang meregulasi siklus sel (pertumbuhan,

kematian dan pemeliharaan sel) akan menyebabkan

penyimpangan siklus sel, dan salah satu akibatnya adalah

pembentukan kanker atau karsinogenesis. Ada tiga cara atau

Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006

faktor penting dalam proses terjadinya mutasi gen yaitu; (1)

faktor lingkungan yang meliputi nutrisi, agen infektor, gaya

hidup; (2) faktor kebetulan, dan (3) faktor keturunan atau

bawaan

(3,4)

Faktor lingkungan seperti gaya hidup dan pola makan

berkorelasi dengan insiden kanker; misalnya paparan sinar

ultraviolet dengan kanker kulit, merokok dengan kanker paru-

paru. Tetapi tidak semua perokok akan mengidap kanker paru-

paru atau berjemur akan selalu menderita kanker kulit; berarti

ada faktor lain di luar faktor lingkungan yakni kesalahan

replikasi DNA dan bawaan

(3,5,6,7)

Adanya faktor kebetulan dapat diterangkan sebagai berikut.

Tubuh mengadakan replikasi DNA secara akurat, tetapi masih

terjadi kesalahan satu kali dari 10 juta pasangan basa.

Kemudian 99,9% dari yang salah dalam replikasi, dikoreksi

dan diperbaiki, berarti replikasi DNA yang salah masih ada

tersisa. Di samping itu, proses metabolisme normal dalam

tubuh menghasilkan radikal bebas yang reaktif dan

menimbulkan kerusakan oksidatif terhadap DNA secara terus-

menerus. Kanker dapat terjadi akibat akumulasi DNA termutasi

dalam gen terutama yang mengatur proses siklus dan

pertumbuhan sel. Mekanisme ke tiga cara terjadinya mutasi

DNA adalah melalui faktor keturunan atau bawaan, yang

menyebabkan 5-10% kanker. Mutasi yang terjadi pada DNA di

dalam gen yang meregulasi siklus sel akan mengakibatkan

penyimpangan, dan salah satu dampak negatifnya adalah

pembentukan kanker atau karsinogenesis

(3,4)

Ada tiga kelompok utama gen yang terlibat dalam regulasi

pertumbuhan sel yaitu proto-onkogen, gen penekan tumor

(tumor suppresor gene = TSG) dan gen gatekeeper. Proto-

onkogen menstimulasi dan meregulasi pertumbuhan dan

pembelahan sel. Gen penekan tumor biasanya menghambat

pertumbuhan sel atau menginduksi apoptosis (kematian sel

terprogram). Kelompok gen ini dikenal sebagai anti-onkogen,

karena berfungsi melakukan kontrol negatif (penekanan) pada

pertumbuhan sel. Gen p53 merupakan salah satu dari TSG yang

menyandi protein dengan berat molekul 53 kDa. Gen p53 juga

berfungsi mendeteksi kerusakan DNA, menginduksi reparasi

DNA. Gen gatekeeper berfungsi mempertahankan integritas

genomik dengan mendeteksi kesalahan pada genom dan

memperbaikinya. Mutasi pada gen-gen ini karena berbagai

faktor membuka peluang terbentuknya kanker

(3,4)

Pada keadaan normal, pertumbuhan sel akan terjadi sesuai

dengan kebutuhan melalui siklus sel normal yang dikendalikan

secara terpadu oleh fungsi ketiga gen: proto-onkogen, gen

tumor supressor dan gen gatekeeper secara seimbang. Jika

terjadi ketidakseimbangan fungsi ketiga gen ini, atau salah satu

tidak berfungsi dengan baik karena mutasi, maka keadaan ini

akan menyebabkan penyimpangan siklus sel. Pertumbuhan sel

tidak normal pada proses terbentuknya kanker dapat terjadi

melalui tiga mekanisme, yaitu perpendekan waktu siklus sel,

sehingga akan menghasilkan lebih banyak sel dalam satuan

waktu, penurunan jumlah kematian sel akibat gangguan proses

apoptosis, dan masuknya kembali populasi sel yang tidak aktif

berproliferasi ke dalam siklus proliferasi. Misalnya, pada

kondisi TSG kurang aktif atau proto-onkogen terlalu aktif.

Gabungan mutasi dari ketiga kelompok gen ini akan

menyebabkan kelainan siklus sel, yang sering terjadi adalah

mutasi gen yang berperan dalam mekanisme kontrol sehingga

tidak berfungsi baik, akibatnya sel akan berkembang tanpa

kontrol (yang sering terjadi pada manusia adalah mutasi gen

p53). Akhirnya akan terjadi pertumbuhan sel yang tidak

diperlukan, tanpa kendali dan karsinogenesis dimulai

(3,4,8)

Karsinogenesis berlangsung lama dan dibagi tiga tahap

yakni inisiasi, promosi dan perkembangan.

Pada tahap inisiasi sudah terjadi perubahan permanen di

dalam genom sel akibat kerusakan DNA yang berakhir pada

mutagenesis. Sel yang telah berubah ini tumbuh lebih cepat

dibandingkan dengan sel normal di sekitarnya. Pada tahap ini

proses mutasi akan mengaktivasi atau menghambat proto-

onkogen

(9)

. Yang mengubah fungsi proto-onkogen dan tumor

suppressor gene antara lain adalah karsinogen yang mengubah

struktur DNA, radiasi yang memicu pembentukan spesies

kimia reaktif dan radikal bebas, dan virus. Tahap inisiasi

berlangsung dalam satu sampai beberapa hari.

Tahap promosi berlangsung lama bisa lebih dari sepuluh

tahun. Suatu proses panjang yang disebabkan oleh kerusakan

yang melekat dalam materi genetik di dalam sel. Melalui

mekanisme epigenetik akan terjadi ekspansi sel-sel rusak

membentuk premalignansi dari populasi multiseluler tumor

yang melakukan proliferasi

(10)

. Senyawa-senyawa yang

merangsang pembelahan sel disebut promotor atau epigenetik

karsinogen.

Pada tahap perkembangan (progression), terjadi insta-

bilitas genetik yang menyebabkan perubahan-perubahan

mutagenik dan epigenetik. Proses ini akan menghasilkan klon

baru sel-sel tumor yang memiliki aktivitas proliferasi, bersifat

invasif (menyerang) dan potensi metastatiknya meningkat.

Selama tahapan ini, sel-sel maligna berkembang biak menyerbu

jaringan sekitar, menyebar ke tempat lain. Jika tidak ada yang

menghalangi pertumbuhannya, akan terbentuk dalam jumlah

yang cukup besar untuk mempengaruhi fungsi tubuh, dan

gejala-gejala kanker muncul. Tahap terakhir ini berlangsung

selama lebih dari satu tahun, sehingga seluruh karsinogenesis

dapat berlangsung selama dua puluh tahun

(3,9-12)

Insiden kanker pada orang yang lebih tua lebih tinggi

daripada orang muda, karena perubahan DNA akibat paparan

lingkungan berisiko dan kesempatan akumulasi yang lebih

besar seiring dengan bertambahnya usia, oleh karena itu jika

timbul kanker pada usia muda patut diselidiki adanya faktor

keturunan. Pengenalan lebih dini risiko kanker pada satu

keluarga sangat penting untuk manajemen pencegahan dan

terapi

(11)

. Kemajuan di bidang genetik tidak hanya

meningkatkan pemahaman tentang keterkaitan gen dengan

penyakit tetapi juga membuka kesempatan yang lebih luas

untuk meneliti kerentanan genetik. Tes genetik meliputi

analisis DNA, RNA, kromosom, protein, dan metabolit dapat

meramalkan atau mendeteksi penyakit. Tes ini biasanya

dilakukan terhadap DNA dan kromosom yang diisolasi dari

sampel darah atau sel tumor

(13)

. Tes ini biasanya bermanfaat

untuk meramalkan kerentanan terhadap suatu penyakit; juga

sangat bermanfaat dalam mengevaluasi risiko penyakit di

kalangan keluarga yang salah satu anggotanya mengalami

kelainan genetik sehingga jika mungkin dapat diambil langkah-

Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006

langkah preventif. Tes genetik juga bermanfaat untuk

mengetahui respon seseorang terhadap proses terapi

farmakogenetik dan nutrien di dalam makanan sehari-hari.

Nutrien yang berinteraksi di dalam makanan dan interaksi

nutrien dengan gen dapat menyebabkan perubahan gen dan

selanjutnya menyebabkan perubahan ekspresi gen sehingga

respon terhadap nutrien juga dapat berubah

(8,13)

FAKTOR DIET SEBAGAI PEMICU KANKER

Kanker disebabkan oleh berbagai faktor, tetapi dari aspek

lingkungan ada tiga penyebab utama karsinogenesis pada

manusia yakni makanan, merokok, dan infeksi. Diet

menyebabkan 35% kanker pada manusia dan makanan adalah

penyebab utama kematian akibat kanker di Amerika

(10,14)

Faktor makanan sebagai penyebab kanker dikelompokkan

menjadi dua golongan. Golongan pertama adalah

mikrokomponen genotoksik yang menyebabkan kerusakan

DNA, dalam golongan ini termasuk senyawa amin heterosiklik

yang terbentuk selama memanggang dan menggoreng daging.

Paparan nitrosamin dalam daging yang diolah menggunakan

natrium nitrit meningkatkan insidensi kanker kolorektal.

Kontaminasi Aflatoksin B dalam makanan dapat menimbulkan

kanker termasuk kanker hati

(7,10,15)

Golongan ke dua adalah makrokomponen yang jika

dikonsumsi dalam jumlah berlebihan akan memicu promosi

karsinogenesis. Konsumsi lemak di atas 30% total kebutuhan

kalori dapat memicu kanker, sedangkan asupan 20 % justru

akan mengurangi risiko kanker. Perbandingan antara asam

lemak jenuh dengan lemak tak jenuh juga berperan dalam

karsinogenesis; terlalu banyak lemak jenuh atau terlalu banyak

lemak tak jenuh ganda (polyunsaturated fats) dapat memicu

karsinogenesis

(10)

. Walaupun masih memerlukan penelitian

yang lebih rinci, kesimpulan sementara berdasarkan review atas

sejumlah penelitian eksperimental dan beberapa penelitian

klinis mengindikasikan bahwa konsumsi suplemen asam lemak

omega-3 khususnya eicosapentaenoic acid (EPA) dan

docosahexaenoic acid (DHA) bermanfaat selama terapi kanker.

Minuman beralkohol juga dapat memicu terjadinya kanker

saluran cerna terutama kanker kolorektal

(7,16)

ANTIOKSIDAN DAN KANKER

Masyarakat yang mengkonsumsi banyak sayur dan buah

lebih sehat dengan risiko penyakit degeneratif termasuk kanker

yang rendah. Sifat protektif ini diyakini karena kandungan

berbagai jenis antioksidan yang terdapat di dalam sayur dan

buah

(10,17)

. Fakta ini sesuai dengan hasil penelitian pada kultur

dan hewan percobaan yang menunjukkan bahwa kerusakan

oksidatif DNA merupakan bagian dari karsinogenesis. Oleh

karena itu adalah logis jika dianjurkan untuk mengkonsumsi

antioksidan dalam diet sebagai bagian dari pencegahan kanker.

Akan tetapi, sebaliknya di dalam tubuh, diproduksi senyawa

oksigen reaktif termasuk radikal bebas (komponen oksidan atau

pengoksidasi) untuk menginduksi apoptosis (kematian sel

terprogram) yang juga bertujuan terutama untuk membunuh

sel-sel kanker. Proses apoptosis ini adalah faktor kritis dalam

mekanisme pengobatan kemoterapi dan radiasi. Barangkali,

sebelum pasien kanker mengkonsumsi suplemen antioksidan,

hambatan atau inhibisi terhadap apoptosis oleh antioksidan

perlu diperhitungkan

(1,2)

Apoptosis terjadi jika monitor internal mendeteksi adanya

kerusakan atau disfungsi dan memberi signal untuk memulai

serangkaian proses (cascade) yang akhirnya mengaktifkan

caspases dan endonucleases untuk membunuh sel kanker.

Regulasi apoptosis adalah untuk mempertahankan homeostasis

normal, menjaga keseimbangan proliferasi dan kematian sel di

dalam organ multiseluler. Salah satu fungsi apoptosis adalah

mencegah kanker dengan cara mengeliminasi sel-sel

preneoplastik dan neoplastik (pertambahan baru yang tak

normal)

(1,10)

. Pada hampir semua proses kematian sel, signal

cascade terjadi melalui bantuan senyawa oksigen reaktif

sebagai molekul pembawa isyarat atau berita (messenger).

Antioksidan bersifat meredam atau menetralkan radikal bebas

dan senyawa oksigen reaktif, dengan demikian antioksidan

bersifat menghambat apoptosis. Antioksidan seperti -tokoferol

yang terdapat di dalam kompartemen lipida sel, atau N-

asetilsistein, suatu peredam radikal bebas yang berada di dalam

fase air sitosol, dapat memperlambat atau menghambat

apoptosis, akibatnya akan memicu pertumbuhan kanker.

Sebaliknya diperkirakan dengan meniadakan antioksidan dalam

makanan mungkin akan menginduksi apoptosis, dengan

demikian secara logis akan menekan pertumbuhan kanker

(1,18)

Hasil penelitian Zeisel (2004)

(1)

menunjukkan bahwa

pemberian diet tanpa antioksidan mengurangi ukuran dan

jumlah tumor otak pada tikus karena adanya peningkatan

apoptosis di dalam tumor. Dengan menggunakan model tikus

transgenik yang mengalami karsinogenesis payudara, juga

diperoleh kesan bahwa diet tanpa antioksidan menghambat

pertumbuhan tumor dan mengurangi metastasis. Dibandingkan

dengan tikus kontrol yang diberikan diet standar, tikus dengan

diet tanpa antioksidan menunjukkan peningkatan apoptosis

lima kali lipat, dan persentase sel-sel tumor yang mengalami

mitosis menurun dua kali lipat.

Antioksidan, dengan mencegah kerusakan oksidatif oleh

pengaruh oksidan terhadap target (DNA, RNA, protein dan

lipida), akan bersifat protektif pada individu yang tidak

memiliki sel kanker; akan tetapi dengan menghambat apoptosis,

antioksidan akan bersifat memicu terjadinya kanker pada

pasien atau seseorang yang menderita kanker karena kerusakan

atau perubahan DNA. Inhibisi apoptosis oleh antioksidan dapat

menjelaskan mengapa sebagian penelitian yang dilakukan pada

perokok berat, antioksidan vitamin E dan -karoten justru

memicu karsinogenesis di paru-paru (diduga sudah terjadi

proses awal karsinogenesis akibat merokok sebelum pemberian

antioksidan), tetapi menurunkan karsinogenesis di prostat

(diduga belum terjadi tumor sebelum diberi antioksidan). Oleh

karena itu, walaupun pemberian lebih awal antioksidan

mungkin mencegah inisiasi dan perkembangan kanker dengan

meredam aktivitas sifat mutagenik radikal bebas, mungkin juga

akan meredam radikal bebas yang berperan penting pada

peningkatan apoptosis. Ketidakseimbangan ini memungkinkan

kecepatan proliferasi dalam tumor melebihi kemampuan untuk

apoptosis yang berakhir dengan karsinogenesis

(1,10)

Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006

KESIMPULAN

McKelvey KD, Evans JP. Cancer Genetics in Primary Care. J. Nutr. 2003;

133 (11S-I): 3767S-3772S.

Peranan ganda antioksidan pada proses karsinogenesis

belum diketahui dengan jelas. Walaupun penelitian

eksperimental tentang hubungan antara suplemen antioksidan

tunggal dosis tinggi dan karsinogenesis menunjukkan hasil

yang tidak konsisten, data epidemiologis masih

memperlihatkan manfaat makanan sehari-hari khususnya sayur

dan buah yang kaya antioksidan dalam mengurangi risiko

kanker. Hasil ini mungkin disebabkan efek kombinasi dari

berbagai jenis antioksidan dalam sayur dan buah dengan dosis

rendah tanpa efek samping dari masing-masing antioksidan

dibandingkan dengan antioksidan tunggal dosis tinggi.

Tampaknya sangat beralasan untuk mempertimbangkan potensi

risiko atau manfaat antioksidan dosis tinggi secara kasus per

kasus, dan konsumsi sembarangan suplemen antioksidan

tunggal dosis tinggi harus dihindari.

4. Gondhowiarjo S. Proliferasi Sel dan Keganasan. Maj. Kedokt. Indon.

2004; 54(7): 289-299.

Milner JA. Molecular Targets for Bioactive Food Components. J Nutr.

2004. 134(9): 2492S-2498S.

Go VW, Butrum RR, Wong DA. Diet, Nutrition, and Cancer Prevention:

The Postgenomic Era. J. Nutr. 2003. 133 (11S-I): 3830S-3836S.

Nowell SA, Ahn J, Ambrosone CB. Gene-Nutrient Interaction in Cancer

Etiology. Nutr. Rev. 2004; 62 (11): 427-434.

Walker WA, Blackburn G. Symposium Introduction: Nutrition and Gene

Regulaton. J. Nutr. 2004; 134(9): 2434S-2436S.

McKee T, McKee JR. Biochemistry. The Moleculer Basis of Life. 3

ed.

Singapore: .McGrawHill. 2003: 656-657.

10. Lee KW, Lee HJ, Lee CY. Vitamins, Phytochemicals, Diets and Their

Implementation in Cancer Chemoprevention. Crit. Rev. Food Sci. Nutr.

2004; 44: 437-447.

11. Wardlaw GM, Kessel MW. Perspective in Nutrition. 5

ed. Singapore:

McGrawHill. 2002: 412-415.

12. Silalahi J, Tambunan ML. Zat Bersifat Antikanker di Dalam Makanan.

Medika; 2003; 39 (7): 440-446.

13. Keku TO, Burris TR, Millikan R. Gene Testing: What the Health

Professional Needs to Know. J. Nutr. 2003; 133 (11S-I): 3754S-3757S.

14. Kritchevsky D. Diet and Cancer: What's Next? J. Nutr. 2003; 133 (11S):

3827S-3829S.

15. Cassens RG. Use of Sodium Nitrite in Cured Meats Today. Food Technol.

1995. July: 72-80.

KEPUSTAKAAN

16. Hardman WE. (n-3) Fatty Acids and Cancer Therapy. J. Nutr. 2004; 134

(12S): 3427S-3430S.

1. Zeisel SH. Antioxidants Suppress Apoptosis. J Nutr. 2004;134(11):

3179S-3180S.

17. Wargovich MJ, Cunningham JE. Diet, Individual Responsiveness and

Cancer Prevention. J. Nutr. 2003; 133 (7S): 2400S-2403S.

2. Rock CL, Newman VA., Nuehouser,ML, Major J, Barnett MJ.

Antioxidant Supplement Use in Cancer Survivor and the General

Population. J. Nutr. 2004; 134 (11): 3194S-3195S.

18. Borek C. Antioxidants and Radiation Therapy. J. Nutr. 2004; 134(11):

3207S-3209

Don't fly till your wings are fledged

Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006

Document Outline