JENIS ARTIKEL

ULASAN

Penyakit yang Berhubungan

dengan Penghambatan Apoptosis

Rochman Naim

Fakultas Kedokteran Hewan Institut Pertanian Bogor, Bogor, Jawa Barat, Indonesia

Pada mahluk hidup multiseluler, homeostasis dipertahan-

kan melalui keseimbangan antara proliferasi/perkembang-

biakan sel dan kematian sel. Dengan ketiadaan perubahan

dalam laju proliferasi sel, perubahan dalam laju kematian sel

dapat mengakibatkan terjadinya akumulasi atau kehilangan sel.

Akumulasi sel terjadi bila laju kematian sel lebih rendah

dibanding proliferasi sel, sebaliknya bila laju kematian sel lebih

besar maka kehilangan sel akan terjadi.

Walaupun telah banyak diketahui tentang kontrol dari

proliferasi sel, kontrol dari kematian sel masih sangat sedikit

diketahui dan masih terus dipelajari. Kematian sel secara

fisiologik terjadi terutama melalui bentuk kematian sel yang

disebut dengan apoptosis. Keputusan dari suatu sel mengalami

apoptosis dapat dipengaruhi oleh sejumlah rangsangan dari luar

sel.

Kegagalan sel untuk mengalami kematian sel apoptotik

mungkin melibatkan patogenesis dari sejumlah penyakit

manusia yang meliputi penyakit-penyakit yang dikarakterisasi

dengan terjadinya akumulasi sel, yaitu kanker, penyakit

autoimun, dan penyakit viral tertentu. Akumulasi sel dapat

berasal dari proliferasi sel yang meningkat atau kegagalan sel

untuk melakukan proses apoptosis terhadap rangsangan yang

sesuai. Walaupun banyak perhatian telah difokuskan pada

peran potensial dari proliferasi sel pada penyakit-penyakit di

atas, makin banyak bukti yang menunjukkan bahwa perubahan-

perubahan dalam kontrol sel yang dapat bertahan hidup

merupakan hal yang penting dalam patogenesis penyakit di atas

yang disebut juga dengan penyakit proliferatif.

KEMATIAN SEL DALAM KANKER

Sel-sel dari sejumlah tumor ganas (malignancy) pada

manusia memiliki kemampuan yang menurun untuk mengalami

apoptosis dalam responnya terhadap beberapa rangsangan

fisiologik

(1)

. Hal ini lebih terlihat pada tumor-tumor yang

bersifat metastatik. Kebanyakan sel normal tergantung pada

faktor-faktor spesifik lingkungannya untuk mempertahankan

viabilitasnya

(2)

. Ketergantungan ini yang mungkin mencegah

sel normal untuk dapat bertahan hidup pada lingkungan non-

fisiologiknya. Sel-sel tumor metastatik dapat menghindari

mekanisme homeostatik ini dan dapat bertahan hidup pada

lingkungan yang berbeda dengan lingkungan/jaringan tempat

mereka berkembang. Untuk melakukan proses ini, sel-sel

tumor harus meningkatkan kemampuannya untuk tidak

terikat/tergantung dari faktor-faktor bertahan hidup yang

membatasi distribusinya. Kemajuan yang telah dicapai saat ini

telah membuka basis molekuler tentang peningkatan resistensi

sel tumor terhadap apoptosis, dan beberapa gen yang kritikal

dalam regulasi apoptosis telah diketahui.

Gen BCL2 ditemukan pertama kali lokasinya pada sisi

translokasi antara kromosom 14 dan 18, dan berada dalam

kebanyakan limfoma folikuler manusia

(3)

. Sebagai suatu

oncogene, pada awalnya BCL2 ditemukan memiliki sedikit atau

tidak ada kemampuan untuk meningkatkan progresi siklus sel

atau proliferasi sel. Namun, terjadinya overekspresi dari BCL2

secara spesifik menghambat sel untuk mengalami apoptosis

dalam responnya terhadap sejumlah rangsangan

(4)

. Lebih lanjut,

introduksi gen yang menghambat fungsi BCL2 dapat

menginduksi apoptosis pada sejumlah tipe tumor. Hal ini telah

menghantarkan pada suatu hipotesis bahwa kebanyakan tumor

secara kontinyu bersandar pada produk gen BCL2 atau gen

yang berhubungan dengan BCL2 untuk mencegah kematian sel.

Sesuai dengan hipotesis ini, ekspresi BCL2 telah berhubungan

dengan prognosis yang buruk pada kanker prostat, kanker

kolon, dan neuroblastoma

(5)

Gen BCL2 merupakan salah satu dari sejumlah gen yang

dapat mengontrol proses awal apoptosis suatu sel

(6)

. Pada sel

tumor yang dikultur, overekspresi BCL2 atau gen yang

berhubungan ditemukan mendukung resistensi sel terhadap

kematian dalam responnya terhadap agen kemoterapetika

seperti cytosine arabinoside, methotrexate, vincristine, dan

cisplatin

(7)

. Penemuan ini telah memberi gambaran baru karena

agen kemoterapi pada awalnya diduga membunuh sel dengan

menginduksi kerusakan metabolik yang irreversible yang

berakibat kematian nekrosis sel target. Saat ini terlihat bahwa

mekanisme primer kebanyakan agen kemoterapetika dalam

Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006

menginduksi kematian sel terjadi melalui penyimpangan

fisiologi seluler yang berakibat terinduksinya apoptosis. Hal ini

sesuai dengan penemuan bahwa overekspresi BCL2 atau gen

yang berhubungan secara in-vitro dapat mengakibatkan

fenotipe resistensi multidrug.

Sejumlah agen kemoterapetika bekerja dengan cara

menginduksi kerusakan DNA. Kematian sel dalam responnya

terhadap kerusakan DNA pada banyak kasus merupakan akibat

dari apoptosis. Produk gen p53 dibutuhkan oleh sel untuk

menginduksi apoptosis dalam responnya terhadap kerusakan

genotoksik

(8)

. Hal ini terlihat pada tumor yang tidak memiliki

gen p53 ternyata tidak dapat mengalami apoptosis dalam

responnya terhadap kerusakan DNA yang diinduksi oleh agen

kemoterapetika dan radiasi

(9)

. Sel-sel yang tidak dapat

mengalami apoptosis dalam responnya terhadap kerusakan

DNA mungkin lebih cenderung untuk memperoleh

penyimpangan genetik dibanding sel yang normal. Kesalahan

atau kekeliruan dalam "perbaikan" DNA yang rusak dapat

berkontribusi terhadap laju mutasi yang tinggi yang telah

diobservasi pada banyak kasus kanker manusia.

Tumor promoter seperti phorbol myristate acetate (PMA)

dan alpha-hexachlorocyclo-hexane dapat bertindak sebagai

faktor spesifik untuk bertahan hidup bagi sel-sel yang

memperlihatkan perkembangan tumor

(10)

. Hal ini menunjukkan

bahwa penghambatan apoptosis merupakan hal yang lebih

penting dalam perkembangan tumor ganas.

KEMATIAN SEL DAN AUTOIMUNITAS

Regulasi fisiologik dari kematian sel merupakan hal

esensial untuk "pemusnahan" limfosit yang secara potensial

autoreaktif dalam perkembangannya dan untuk "pemusnahan"

sel-sel yang berlebih setelah selesainya respon imun.

Kegagalan memusnahkan sel autoimun yang meningkat selama

perkembangan atau yang berkembang sebagai hasil mutasi

somatik selama respon imun dapat mengakibatkan penyakit

autoimun. Hasil pada hewan model telah mendemonstrasikan

pentingnya disregulasi apoptosis dalam etiologi penyakit

autoimun. Sebagai contoh, satu molekul yang penting dalam

regulasi kematian sel pada limfosit adalah reseptor permukaan

sel yang dikenal dengan nama Fas, anggota dari famili reseptor

tumor necrosis factor (TNF)

(11)

. Stimulasi Fas pada limfosit

yang teraktivasi dapat menginduksi apoptosis. Dua bentuk dari

penyakit autoimun yang bersifat herediter berhubungan dengan

apoptosis berperantara Fas (Fas-mediated apoptosis)

(12)

Mencit (mouse) strain MRL-lpr, yang memperlihatkan

systemic lupus erythematosus yang fatal pada umur 6 bulan,

memiliki suatu mutasi pada reseptor Fas. Sebaliknya, mencit

strain GLD, yang memperlihatkan penyakit yang mirip,

memiliki suatu mutasi pada Fas ligand

(12)

. Pada manusia telah

diidentifikasi adanya bentuk Fas yang disekresikan

(13)

. Pasien

systemic lupus erythematosus memiliki level Fas soluble yang

meningkat, yang mungkin secara kompetitif menghambat

interaksi Fas ligand-Fas. Akibatnya akan terjadi penurunan

apoptosis berperantara Fas yang akan mendukung akumulasi

sel-sel autoimun pada penyakit tersebut di atas. Penyakit

autoimun mirip lupus yang juga dilaporkan pada mencit

transgenik memperlihatkan adanya overekspresi BCL2 pada

sel-sel B-nya

(14)

. Mencit strain nonobese diabetik (NOD)

memperlihatkan adanya hubungan antara lokus BCL2 dan

diabetes autoimun

(15)

Investigasi terhadap peran apoptosis dalam perkembangan

penyakit autoimun pada manusia seperti systemic lupus

erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriasis, dan

autoimmune diabetes mellitus mulai meningkat. Perubahan

kepekaan limfosit terhadap kematian apoptosis secara in vitro

telah dilaporkan pada beberapa penyakit di atas

(16)

KEMATIAN SEL DALAM INFEKSI VIRAL

Kerusakan fisiologi sel sebagai akibat infeksi virus dapat

menyebabkan sel yang terinfeksi mengalami apoptosis.

Kematian sel yang terinfeksi mungkin digambarkan sebagai

suatu mekanisme pertahanan seluler untuk mencegah propagasi

virus. Sel T sitotoksik juga beraksi untuk mencegah

penyebaran virus dengan mengenal dan membunuh sel-sel

yang mengandung peptida viral dalam kaitannya dengan

molekul kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama

permukaan sel

(17)

. Sel T dapat menginduksi kematian sel

dengan aktivasi program endogen kematian sel dari sel target.

Sel T sitotoksik menginduksi apoptosis dengan aktivasi

reseptor Fas pada permukaan sel target atau dengan introduksi

protease seperti granzyme B yang mengaktivasi apoptosis dari

dalam sitoplasma sel target

(18)

Untuk menghindari sistem pertahanan host, sejumlah virus

telah mengembangkan mekanisme untuk merusak regulasi

normal apoptosis dalam sel yang terinfeksi. Sebagai contoh

infeksi adenoviral yang efektif tergantung pada fungsi protein

E1B dengan berat molekul 19 kDa

(19)

. Protein ini telah

memperlihatkan penghambatan secara langsung apoptosis, dan

fungsinya pada adenovirus dapat digantikan oleh BCL2.

Sekuens primer dan analisis mutasional menunjukkan bahwa

ada kemiripan struktural di antara kedua gen E1B dan BCL2

(20)

Gen BHRF1 dari virus Epstein-Barr dan gen LMW5-HL dari

virus African swine fever memiliki sekuens dan fungsi yang

mirip dengan BCL2

(21)

Gen viral lainnya yang tidak memiliki kemiripan dengan

BCL2 dapat juga menghambat apoptosis. Sebagai contoh gen

p35 dan inhibitor of apoptosis gene (IAP) yang ditemukan pada

baculovirus dapat menghambat apoptosis dalam responnya

terhadap sejumlah rangsangan

(22)

. Kemampuan p35 untuk

menghambat apoptosis tidak tergantung pada ekspresi protein

viral lainnya. Virus pox terlihat menghambat apoptosis dengan

memproduksi inhibitor molekul efektor kematian interleukin-

1 -converting enzyme (ICE). ICE merupakan suatu cysteine

protease yang berhubungan erat dengan protein yang dikode

oleh gen kematian sel ced3 pada cacing Caenorhabditis

elegans. Produk gen ced3 dibutuhkan oleh sel untuk

mengalami apoptosis selama perkembangan dalam C.

elegans

(23)

. Gen crmA dari virus cowpox berfungsi sebagai

inhibitor ICE

(24)

. Gen crmA dapat menghambat apoptosis

dalam responnya terhadap sejumlah rangsangan dan juga

dibutuhkan untuk menghambat perkembangan respon inflama-

torik terhadap sel-sel yang terinfeksi virus cowpox

(24,25)

Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006 37

Pencegahan apoptosis juga penting untuk pembentukan

viral latency. Virus Epstein-Barr membentuk infeksi laten pada

sel-sel B. Gen viral LMP-1 yang diproduksi selama infeksi

laten secara spesifik meregulasi upstream ekspresi BCL2, yang

secara potensial mengakibatkan sel yang terinfeksi laten

bertahan hidup

(26)

. Infeksi kronis dari virus Sindbis juga telah

dilaporkan tergantung pada ekspresi BCL2 sel host

(27)

Inhibitor-inhibitor Apoptosis

Inhibitor fisiologik

Gen-gen viral

Agen farmakologik

1. Faktor

pertumbuhan

2. Matriks

ekstraseluler

3. Ligand CD40

4. Asam amino

netral

5. Zinc

6. Estrogen

7. Androgen

1. Adenovirus E1B

2. Baculovirus p35

3. Baculovirus IAP

4. Cowpox virus crmA

5. Epstein-Barr virus

BHRF1, LMP-1

6. African swine fever

virus LMW5-HL

7. Herpesvirus

1 34.5

1. Inhibitor calpain

2. Inhibitor cysteine

protease

3. Tumor promoter:

PMA, fenobarbital,

alfa hexachloro-

cyclohexane

Penyakit-penyakit Penghambat Apoptosis

1. Kanker: follicular lymphomas, carcinoma dengan mutasi p53,

hormone-dependent tumor (breast cancer, prostate cancer, ovarian

cancer)

2. Penyakit autoimun: systemic lupus erythematosus, immune-mediated

glomerulonephritis

3. Infeksi

viral:

herpesvirus, poxvirus, adenovirus

KEPUSTAKAAN

Hoffman B, Liebermann DA. Oncogene 1994; 9: 1807.

Boudreau N, Sympson CJ, Werb Z, Bissel MJ. Science 1995; 267: 891.

Tsujimoto Y, Gorham J, Cossman J, Jaffe E, Croce CM. Science 1985;

229: 1390.

Hockenbery DM, Oltvai ZN, Yin XM, Milliman CL, Korsmeyer SJ.,

1993. Cell 75: 241.

Hague A, Moorghen M, Hicks D, Chapman M, Paraskeva C. Oncogene

1994; 9: 3367.

Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ. Cell 1993; 74: 609.

Miyashita T, Reed JC. Blood 1993; 81: 151.

Lowe SW, Schmitt EM, Smith SW, Osborne BA, Jacks T. Nature 1993;

362: 847.

Lowe SW et al. Science 1994; 266: 807.

10.

Bursch W et al. Carcinogenesis 1990; 11: 847.

11.

Watanabe-Fukunaga R, Brannan CI, Copeland NG, Jenkins NA, Nagata

S. Nature1992; 356: 314.

12.

Suda T, Takahashi T, Golstein P, Nagata S. Cell 1993; 75: 1169.

13.

Cheng J et al. Science 1994; 263: 1759.

14.

Strasser A et al. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 8661.

15. Garchon HJ, Luan JJ, Eloy L, Bedossa P, Bach JF. Eur J Immunol.

1994; 24: 380.

16.

Emlen W, Niebur J, Kadera R. J Immunol. 1994; 152: 3685.

17.

Henkart PA. Immunity 1994; 1: 343.

18.

Kagi D et al. Science 1994; 265: 528.

19.

Rao L. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992 ; 89: 7742.

20.

Boyd JM et al. Cell 1994; 79: 341.

21.

Neilan JG et al. J Virol. 1993 ; 67: 4391.

22.

Sugimoto A, Friesen PD, Rothman JH. EMBO J. 1994; 13: 2023.

23.

Miura M, Zhu H, Rotello R, Hartwieg EA, Yuan J. Cell 1993; 75: 653.

24.

Ray CA et al. Cell 1992; 69: 597.

25.

Gagliardini V et al. Science 1994; 263: 826.

26.

Henderson S et al. Cell 1991; 65: 1107.

27.

Levine B et al.. Nature 1993; 361: 739.

Good books, like good friends, are few and chosen ;

the more select, the more enjoyable

(AB Alcott)

Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006

Document Outline