MAKALAH
Terapi Sel Stem
pada Cedera Medula Spinalis
Mohammad Saiful Islam
Bagian / SMF Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/
Rumah Sakit Umum Dr Soetomo, Surabaya, Indonesia
INTRODUKSI
Cedera medula spinalis (CMS) merupakan salah satu
penyebab gangguan fungsi saraf yang sering menimbulkan
kecacatan permanen pada usia muda. Kelainan yang lebih
banyak dijumpai pada usia produktif ini seringkali
mengakibatkan penderita harus terus berbaring di tempat tidur
atau duduk di kursi roda karena tetraplegia atau paraplegia.
Data epidemiologik dari berbagai negara menyebutkan
bahwa angka kejadian (insidens) CMS sekitar 11,5 53,4
kasus per 100.000 penduduk per tahun. Belum termasuk dalam
data tersebut jumlah penderita yang meninggal pada saat
terjadinya cedera akut.
ETIOLOGI
CMS terutama disebabkan oleh trauma. Selain itu, CMS
dapat pula disebabkan oleh kelainan lain pada vertebra,
misalnya arthropathi spinal, keganasan yang mengakibatkan
fraktur patologik, infeksi, kelainan kongenital, dan gangguan
vaskular. CMS traumatik lebih sering terjadi di daerah servikal.
Diantara berbagai penyebab trauma spinal, yang tersering
dikemukakan adalah kecelakaan lalu lintas, olahraga, tembakan
senapan, serta bencana alam, misalnya gempa bumi.
PATOFISIOLOGI
Trauma dapat mengakibatkan cedera pada medula spinalis
secara langsung. Selain itu, trauma dapat pula menimbulkan
fraktur dan instabilitas tulang belakang sehingga
mengakibatkan cedera pada medula spinalis secara tidak
langsung.
Cedera sekunder berupa iskemia muncul karena gangguan
pembuluh darah yang terjadi beberapa saat setelah trauma.
Iskemia mengakibatkan pelepasan eksitotoksin, terutama
glutamat, yang diikuti influks kalsium dan pembentukan
radikal bebas dalam sel neuron di medula spinalis. Semua ini
mengakibatkan kematian sel neuron karena nekrosis dan
terputusnya akson pada segmen medula spinalis yang terkena.
Deplesi ATP (adenosin trifosfat) akibat iskemia akan
menimbulkan kerusakan mitokondria. Selanjutnya, pelepasan
sitokrom c akan mengaktivasi ensim kaspase yang dapat
merusak DNA (asam deoksiribonukleat) sehingga
mengakibatkan kematian sel neuron karena apoptosis. Edema
yang terjadi pada daerah iskemik akan memperparah kerusakan
sel neuron.
Beberapa minggu setelah itu, pada daerah lesi akan
terbentuk jaringan parut yang terutama terdiri dari sel glia.
Akson yang rusak akan mengalami pertumbuhan (sprouting)
pada kedua ujung yang terputus oleh jaringan parut tersebut.
Akan tetapi hal ini tidak mengakibatkan tersambungnya
kembali akson yang terputus, karena terhalang oleh jaringan
parut yang terdiri dari sel glia. Kondisi demikian ini diduga
sebagai penyebab terjadinya kecacatan permanen pada CMS.
GAMBARAN KLINIS
CMS akut dapat mengakibatkan renjatan spinal (spinal
shock). Renjatan spinal (RS) merupakan sindrom klinik yang
sering dijumpai pada sebagian besar kasus CMS di daerah
servikal dan torakal. RS ditandai oleh adanya gangguan
menyeluruh fungsi saraf somatomotorik, somatosensorik, dan
otonomik simpatik. Gangguan somatik berupa paralisis flaksid,
hilangnya refleks kulit dan tendon, serta anastesi sampai
setinggi distribusi segmental medula spinalis yang terganggu.
Sedangkan gangguan otonomik berupa hipotensi sistemik,
bradikardia, dan hiperemia pada kulit. RS dapat berlangsung
selama beberapa hari sampai beberapa bulan. Semakin hebat
CMS yang terjadi, semakin lama dan semakin hebat pula RS
yang terjadi.
Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006 17
Sebagian besar CMS traumatik terjadi di daerah servikal.
Akan tetapi yang paling sering mengakibatkan cedera berat
adalah trauma di daerah torakal. Hal ini berkaitan dengan
penampang melintang kanalis spinalis di daerah torakal yang
lebih sempit dibanding servikal. CMS di segmen torakal dapat
mengakibatkan paraplegia, disertai kelemahan otot interkostal
yang dapat mengganggu kemampuan inspirasi dan ekspirasi.
Semakin tinggi segmen medula spinalis yang terkena, semakin
berat pula gangguan fungsi respirasi yang terjadi. Cedera
setinggi segmen servikal (C4-C8) dapat mengakibatkan
tetraplegia dan kelemahan otot interkostal yang lebih berat,
sehingga otot diafragma harus bekerja lebih keras. Cedera
servikal di atas segmen C4 dapat mengakibatkan pentaplegia,
yaitu tetraplegia disertai kelumpuhan otot diafragma dan otot
leher. Pada keadaan terakhir ini, diperlukan ventilator untuk
membantu kelangsungan hidup penderita.
TERAPI
Terapi umum CMS akut meliputi upaya dalam
memelihara fungsi organ untuk mencegah berbagai penyulit
pada sistem pernafasan, dan kardiovaskular, serta berbagai
prosedur penanganan trauma.
Terapi farmakologik pada CMS akut, saat ini, terutama
ditujukan untuk mencegah terjadinya cedera sekunder yang
dapat mengakibatkan kematian sel neuron. Untuk mencegah
terjadinya edema, dianjurkan pemberian metilprednisolon dosis
tinggi yang dimulai dalam rentang waktu kurang dari 8 jam
setelah terjadinya cedera spinal akut. Meskipun begitu,
prosedur ini belum memberikan hasil yang memuaskan.
Dengan prosedur ini, harus diwaspadai timbulnya pneumonia,
sepsis, dan kematian akibat penyulit pada sistem pernafasan.
Gangliosida GM1, suatu senyawa kompleks karbohidrat
yang merupakan unsur pokok penyusun membran sel neuron,
telah diteliti pula untuk memperbaiki pertumbuhan dan
perkembangan sel neuron pada CMS. Namun sampai saat ini,
pemakaian obat ini belum memberikan hasil yang memuaskan.
Hasil yang sama juga diperoleh pada pemberian obat ini segera
setelah disuntikkan metilprednisolon dosis tinggi.
Untuk terapi farmakologik di masa mendatang, saat ini
sedang dilakukan penelitian beberapa obat yang dapat
menghambat pembentukan jaringan parut oleh sel glia.
Beberapa jenis obat yang diharapkan dapat menghambat
pertumbuhan sel glia, antara lain antagonis reseptor Nogo,
inhibitor Rho kinase, dan antagonis proteoglikans kondroitin
sulfat. Reseptor Nogo (NogoR) diekspresikan oleh sel neuron
untuk merangsang pertumbuhan sel glia. NogoR terdapat pula
pada permukaan akson, untuk menghambat pertumbuhan akson
melalui aktivasi Rho kinase. Sedangkan proteoglikans
kondroitin sulfat merupakan inhibitor yang kuat terhadap
pertumbuhan akson.
Beberapa faktor pertumbuhan, terutama golongan
neurotrofin, yang dapat mempengaruhi NogoR, diteliti pula
untuk merangsang pertumbuhan akson. Karena pertumbuhan
akson juga dipacu oleh kadar cAMP (siklik adenosin
monofosfat) yang tinggi, diduga inhibitor PDE
(fosfodiesterase) dapat pula digunakan untuk pengobatan CMS.
Terapi Gen
Terapi gen menggunakan fragmen DNA untuk
memperbaiki gen yang mengalami kerusakan atau cacat ,
secara ex vivo maupun in vivo, dengan menggunakan vektor
virus. Beberapa penelitian dengan menggunakan vektor
adenovirus (AD) maupun herpes simpleks (HSV) mendapatkan
peningkatan ekspresi bcl2 dan HSP72, sehingga mampu
mencegah kematian sel neuron karena apoptosis. Peneliti lain
mendapatkan berkurangnya nekrosis sel neuron karena
iskemia, setelah transfeksi dengan gen antagonis reseptor
interleukin-1beta (IL-1).
Meskipun ada penelitian klinik dengan terapi gen yang
mendapatkan hasil yang baik, namun masih perlu waktu yang
panjang untuk penerapan terapi gen yang aman dan efektif
untuk CMS.
Terapi sel stem
Sel stem memiliki kemampuan klonogenik dan
memperbaiki diri, serta berdiferensiasi menjadi berbagai jenis
sel (totipoten).
Sel stem embrionik (SSE) berasal dari sekumpulan sel di
bagian dalam dari embrio mamalia pada awal konsepsi
(stadium blastosist). Dalam pembiakan, sebagian sel ini
tumbuh menjadi prekursor neural. Prekursor neural yang
ditransplantasikan pada hewan percobaan yang mengalami
neurodegenerasi apoptotik, akan bermigrasi ke daerah yang
mengalami degenerasi.. Selanjutnya, sel tersebut akan
berdiferensiasi menjadi sel neuron dan menggantikan fungsi sel
neuron yang mengalami degenerasi.
Penggunaan SSE yang berasal dari janin manusia saat ini
menghadapi banyak tantangan, karena bertentangan dengan
etika dan norma agama.
Pada manusia dewasa, saat ini telah diketahui keberadaan
sel stem endogen, yaitu sel stem saraf (SSS) atau neuroblast.
SSS pada orang dewasa hanya terdapat dalam jumlah sedikit,
karena sebagian besar telah mengalami proliferasi dan
diferensiasi pada masa tumbuh kembang. SSS terutama
ditemukan di otak, yaitu di daerah subventrikuler,
periventrikularis lateralis, girus dentatus, hipokampus, dan
substansia alba subkortikal. Selain itu, populasi SSS juga
ditemukan di sekitar kanalis sentralis medula spinalis. Jika
terjadi kerusakan sel neuron, seperti yang terjadi pada CMS,
neuroblast di dekatnya akan bermigrasi ke daerah lesi.
Selanjutnya, terjadi neurogenesis, yaitu proliferasi dan
diferensiasi neuroblast menjadi sel neuron.
Pada hewan percobaan yang mengalami CMS di bagian
dorsal, dijumpai peningkatan jumlah sel progenitor di sekitar
kanalis sentralis, dan meluas ke bagian dorsal medula spinalis
yang mengalami cedera.
Beberapa faktor pertumbuhan, misalnya EGF (epidermal
growth factor), insuline-like growth factor-I, FGF-2 (fibroblast
growth factor-2), ikut berperan secara langsung dalam proses
neurogenesis. Pada beberapa penelitian dengan menggunakan
hewan percobaan telah dibuktikan pula adanya peningkatan
berbagai faktor pertumbuhan tersebut.
Pemberian BMPs (bone morphogenetic proteins), suatu
PGF (polypeptide growth factor), akan meningkatkan
Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006
18
diferensiasi neuroblast menjadi astrosit. Sedangkan antagonis
BMPs, misalnya noggin, chordin, follistatin, cerberus, dan nr3,
dapat menginduksi terjadinya diferensiasi neuronal.
Aktivasi lintasan Shh (sonic hedgehog) juga berperan
penting dalam memacu proliferasi dan diferensiasi neuroblast.
Penambahan Shh pada tikus dewasa yang mengalami CMS
akibat kontusio spinal, menunjukkan perbaikan fungsi saraf dan
konduksi aksonal yang lebih baik dibandingkan dengan hewan
kontrol.
Induser SSS yang lain adalah asam retinoat (AR), suatu
derivat vitamin A yang aktif secara biologik. Pada awal fase
embrional, AR dihasilkan oleh sel mesoderm di medula
spinalis melalui aktivasi ensim Raldh2. Melalui reseptor AR,
terjadi induksi proliferasi dan diferensiasi neuronal.
Sel stem dewasa lainnya adalah sel stem mesenchymal
(SSM). SSM adalah sel stem non-hematopoietik yang berasal
dari sumsum tulang darah tepi, yang dapat berdiferensiasi
menjadi sel tulang, kartilago, tendon, jaringan lemak, dan
stroma sumsum tulang. Selain itu, SSM dapat pula
berdiferensiasi menjadi sel saraf.
Implantasi lokal SSM telah dilakukan pada hewan
percobaan yang mengalami kerusakan tulang, baik secara ex
vivo maupun in vivo. Transplantasi sistemik pada anak yang
mengalami osteogenesis imperfekta pun pernah dilakukan,
akan tetapi hasilnya tidak memuaskan. Pernah pula dilakukan
kombinasi terapi sel stem dan terapi genetik dengan cara
modifikasi genetik pada SSM. Dengan cara ini, diharapkan
SSM akan lebih mampu mengekspresikan beberapa faktor yang
menginduksi proliferasi dan diferensiasi dalam jangka waktu
lebih lama.
Terapi sel stem sampai saat ini masih dalam fase uji coba
pada hewan. Untuk aplikasi klinik masih diperlukan
pemahaman yang lebih mendalam tentang mekanisme
molekuler dan genetik yang berkaitan dengan proses
neurogenesis. Namun terapi sel stem mempunyai potensi
pengobatan yang menjanjikan kesembuhan dan harapan bagi
para penderita CMS.
KEPUSTAKAAN
1. Bambakidis NC et al. Endogenous Stem Cell Proliferation After Central
Nervous System Injury. Alternative Therapeutic Options. Neurosurg
Focus 2005; 19(3)
2. Bronner-Fraser M, Hatten MB Neurogenesis and Migration. In Squire LR
et al (eds). Fundamental Neuroscience 2nd ed. Academic Press,
Amsterdam, 2003. 391-416.
3. Cummings BJ et al. Human Neural Stem Cell Differentiate and Promote
Locomotor Recovery in Spinal Cord-Injured Mice. PNAS 2005;
102(39):14069-74.
4. Han SSW, Fischer I. Neural Stem Cell and Gene Therapy: Prospects for
Repairing the Injured Spinal Cord. JAMA 2000; 283: 2300-1.
5. Harris WA, Hartenstein V. Cellular Determination. In Squire LR et al
(eds). Fundamental Neuroscience 2nd ed. Amsterdam: Academic Press,
2003. pp.417-48.
6. Hefti FF. Drug Discovery for Nervous System Diseases. Wiley-
Interscience, , California: John Wiley & Sons Inc2005. pp 205-24.
7. Hof PR, Trapp BD, Vellis JD, Claudio L, Colman DR. Cellular
Components of Nervous Tissue. In Squire LR et al (eds). Fundamental
Neuroscience 2nd ed. Amsterdam :Academic Press. 2003
8. Karimi-Abdolrezaee S et al. Delayed Transplantation of Adult Neural
Precursor Cells Promotes Remyelination and Functional Neurological
Recovery after Spinal Cord Injury. J. Neurosci. 2006; 26(13):3377-89.
9. Kassem M, Kristiansen M, Abdallah BM. Mesenchymal Stem Cell: Cell
Biology and Potential Use in Therapy. Basic & Clin. Pharmacol. &
Toxicol. 2004; 95:209-14.
10.
Keirstead HS et al. Human Embryonic Stem Cell-Derived
Oligodendrocyte Progenitor Cell Transplants Remyelinate and Restore
Locomotion after Spinal Cord Injury. J. Neurosci. 2005;25(19): 4694-
4705.
11. Korbling M, Estrov Z. Adult Stem Cells for Tissue Repair A New
Therapeutic Concept? N Engl J Med 2003; 349:570-82.
12. Lumsden A, Kintner C Neural Induction and Pattern Formation. In Squire
LR et al (eds). Fundamental Neuroscience 2nd ed. Amsterdam: Academic
Press, 2003. pp. 363-390.
13. Ropper AH, Brown RH. Adams and Victor's Principles of Neurology 8th
ed. New York: McGraw-Hill Medical Publ. Div., 2005.
14. Sanai N, Alvarez-Buylla A, Berger MS. Neural Stem Cell and the Origin
of Glioma. N Engl J Med 2005; 353: 811-22.
15. Santiago P, Fessler RG. Spinal Cord Trauma. In Bradley WG et al (eds).
Neurology in Clinical Practice 4th ed. Philadelphia: Butterworth
Heinemann, 2004. pp 1149-78.
16. Teng YD et al. Functional Recovery Following Traumatic Spinal Cord
Injury Mediated by A Unique Polymer Scaffold Seeded With Neural
Stem Cells. PNAS 2001; 99(5): 3024-9.
A careless master makes a negligent servant
Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006 19
Document Outline