Cermin Dunia Kedokteran

HASIL PENELITIAN

Uji Banding secara

Klinis antara Cefixime dengan

Kombinasi Amoksisilin dengan Asam

Klavulanat

pada Penderita Otitis Media Akuta

(penelitian pendahuluan)

Dr. Tedjo Oedono

Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

ABSTRAK

Otitis Media Akuta (OMA) adalah radang mukoperiosteum cavitas tympanica. Pe-

nyakit ini biasanya merupakan komplikasi penyakit hidung, tenggorok, tonsil, maupun

kombinasi. Dan penyakit primer di atas yang tersering adalah penyakit kambuhan akut

maupun lthronis dalam fase eksaserbasi akut. Pengobatan standar OMA adalah amoksi-

sum atau ampisilin, yang kemudian dengan adanya bakteri penghasil enzim beta lakta-

mase terapi berkembang menggunakan kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat.

Amoksisilin adalah penisilin berspektrum luas bersifat bakterisid terhadap bakteri

gram () maupun (+) yang biasanya merupakan etiologi radang daerah THT. Cefixime

adalah jenis sefalosporin generasi ke tiga, merupakan preparat peroral dengan spektrum

antibakterisid seperti amoksisilin dengan nilai tambah terhadap bakteri yang meng-

hasilkan enzim beta-laktamase. Asam klavulanat adalah zat anti enzim beta-laktamase

yang progresif dan cukup stabil.

Perbandingan uji klinis antara cefixime dengan kombinasi amoksisilin dan asam

klavulanat menunjukkan adanya perbedaan dengan p > 0.05. Hasil pemantauan bak-

teriologis pada kasus-kasus OMA yang gagal pada ke dua grup perlakuan (grup 1/grup

cfs dan grup 2/grup aug) ternyata pada grup 1 Pseudomonas, Bacteroides fragilis, dan

Staphylococcus aureus, merupakan bakteri yang resisten terhadap cefixime; pada grup 2,

Pseudomonas aeruginosa, suatu galur Streptococcuspyogenes, Pneumococcus, Klebsiella

pneumoniae, E. coli, Proteus vulgaris, merupakan bakteri-bakteri yang resisten terhadap

kombinasi antara amoksisilin dengan asam klavulanat.

Suatu bukti lain yang perlu disimak adalah adanya bakteri gram () seperti Klebsiella

pneumoniae, Proteus vulgaris, dan E. coli yang tadinya dianggap resisten terhadap

amoksisilin karena menghasilkan enzim beta-laktamase, dalam penelitian ini masih

cukup mampu hidup walaupun terdapat inhibitor beta-laktamase.

Efek samping yang timbul ialah pada grup 1 rasa pusing dan sakit kepala 1 kasus,

pada grup 2 terjadinya diare dan mual-mual 1 kasus, dan reaksi hipersensitifpada 1 kasus.

Cermin Dunia Kedokteran No. 102, 1995 53

PENDAHULUAN

Otitis media akuta adalah radang pada mukoperiosteal cavi-

tas tympanica yang disebabkan oleh virus dan/atau bakteria.

Radang ini sering didahului oleh radang hidung sebanyak 80%,

radang hidung dan tenggorok 90%, radang tonsil 50%, dan ra-

dang tenggorok 30% Bakteri-bakteri penyebab otitis media

akuta (OMA) pada kasus anak 5 tahun ke bawah adalah: Haemo-

philus influenzae, Streptococcus, Pneumococcus, Escherichia

coli, Klebsiella pneumoniae. Untuk kasus Iebih dari 5 tahun

penyebab tersering adalah Streptococcus, Pneumococcus,

Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas atau Proteus vulgaris.

Untuk 12 tahun ke atas penyebab tersering adalah : Strepto-

coccus, Pneumococcus, Klebsiella pneumoniae, dan Staphylo-

coccus (Lim et al.). Kasus OMA umumnya merupakan kom-

plikasi dari rhinotonsilofaringitis, rhinofaringitis, serta tonsilitis

baik yang kambuhan akut (acute recurrence) maupun yang

kronis pada fase eksaserbasi akut dengan frekuensi sekitar 90%

dari semua kasus OMA, seperti yang diungkapkan pada hasil

pemantauan kasus-kasus poliklinik bagian Anak dan THT di

tiga rumah sakit besar di Yogyakarta.

Standar pengobatan untuk OMA di unit THT FK. UGM

adalah ampisilin atau amoksisilin. Oleh karena kedua obat di atas

termasuk penisilin berspektrum luas; maka bila digunakan se-

cara serampangan dapat mudah terjadi resistensi. Dewasa ini

penggunaan ampisilin telah meluas sampai ke puskesmas, se-

hingga resistensi tak dapat dihindarkan, seperti yang telah di-

ungkapkan oleh Pratiwi Sudarmono (1989) mengenai resis-

tensi kuman Staphylococcus, E. coli, Haemophilus influenzae,

serta beberapa galur Strep tococcus

(2)

. Konsekuensinya apabila

terjadi resistensi ampisilin akan pula terjadi resistensi amoksi-

sum karena mereka mempunyai resistensi si1ang

(3)

. Adanya

mikroba yang membentuk enzim beta-laktamase pada kasus

kasus tonsilitis kronika dengan eksaserbasi akut dan kasus-

kasus rhinofaringitis kronika dengan eksaserbasi akut dapat

menim-bulkan terjadinya komplikasi OMA

(1)

sehingga perlu

dipikirkan penambahan asam klavulanat dan sulbaktam sebagai

antienzim beta-laktamase.

Amoksisilin adalah jenis penisilin berspektrum luas yang

biasanya mempunyai formulasi amoksisilin trihidrat dengan

daya bakteriosid. Antienzim-beta laktamase yang terikat pada

amoksisilin biasanya berbentuk kalium klavulanat. Inhibitor itu

mempunyai sifat yang progresif dan ireversibel, sehingga pe-

nambahan asam klavulanat akan menambah daya bakterisidnya

pada kuman yang menghasilkan beta-1aktamase

(3,4)

Cefixime adalah sefalosporin generasi ke tiga berbentuk

preparat peroral dengan daya bakterisid. Mekanisme kerjanya

terletak pada kekuatan mengikat penicillin-binding protein (PBP)

enzymes, menyebabkan terhambatnya sintesis lapisan peptido-

glikan pada dinding sel kuman dan mengacau pembelahan sel.

Spektrum antibakterinya kurang lebih sama dengan spektrum

amoksisilin dengan kombinasi asam k1avulanat

(5)

Gunaevaluasi polaresistensi kuman-kumanpenyebab OMA

serta mencari alternatif obat baru untuk mengantisipasi ke-

mungkinan resistensi kuman penyebab OMA, maka perlu di-

adakan penelitian eksperimental klinis bagi antimikroba yang

secara teoritis maupun berdasarkan uji sensitifitas terhadap

beberapa antimikroba dinyatakan berdaya guna. Untuk maksud

di atas maka peneliti mernilih kombinasi amoksisilin dengan

asam klavulanat dibandingkan dengan cefixime.

BAHAN DAN CARA KERJA

Kasus yang diperiksa untuk penelitian ini adalah pasien

OMA yang berumur antara 512 tahun. Gejala-gejala subyektif

terdiri dari: otalgia, rasa penuh di telinga, adanya otorhea baik

mukopurulen,maupun purulen. Gejala-gejala obyektifnya adalah:

temperatur Iebih dari 38°C; lekositosis Iebih dari 11,000; pe-

meriksaan sitologi cairan telinga terdapat netrofil atau netnofil

dan limfosit, gendang telinga tampak merah sebagian atau me-

nyeluruh, merah dengan bulging, atau tampak adanya perforasi;

pergerakan gendang telinga pada pemeriksaan dengan alat

bantu positif atau negatif.

Kriteria eksklusi adalah: 1) anak <5 tahun; 2) kasus dalam

keadaan gawat, sakit berat, maupun alergi pada antimikroba

yang diteliti; 3) OMA dengan komplikasi; 4) kasus dengan

riwayat telah makan obat simtomatik sebelumnya; 5) kasus

dengan riwayat sakit ginjal dan hepar; 6) kasus dengan riwayat

minum obat antimikroba I minggu atau kurang. Pada kasus-

kasus yang memenuhi syarat dilakukan pemeriksaan ragam

bakteri penyebab serta sensitifitas terhadap antimikroba ter-

maksud, selanjutnya dibagi secara random yang diseimbangkan

dan dimasukkan dalam grup masing-masing.

Pemeriksaan itu diulang kembali setelah 7 hari pengobatan.

Pengobatan dengan kombinasi antara amoksisilin dan asam

klavulanat secara peroral 3 kali per hari (250 mg amoksisilin)

selama 7 hari, sedang pengobatan dengan cefixime peroral se-

banyak 2 kali per hari 3 mg per kg berat badan selama 7 hari.

Obat-obat yang tidak boleh diberikan bersama adalah: preparat

steroid, artalgetik/antipiretik, antiinflamasi nonkortikosteroid

dan preparat enzim.

Pengobatan akan dihentikan apabila terjadi hal-hal sebagai

berikut :

1) Setelah 4 hari pengobatan penyakitnya tambah berat

2) Dalam 4 hari pengobatan tak ada perbaikan

3) OMA sembuh komplit

Variabel-variabel gayutnya adalah temperatur tubuh, jum-

lah lekosit, otalgia, rasa penuh di telinga, jumlah netrofil per

medan pandangan, gambaran gendang telinga.

Skor untuk temperatur tubuh: satu bila panas badan 38°C

atau lebih, sedang nol (nihil) bila panas badan kurang dari 38°C.

Skor untuk jumlah lekosit terdiri dari: satu bila jumlahnya

11.000 atau lebih, dan nol bila kurang dari 11.000.

Skor untuk otalgia terdiri atas: dua bila otalgia positif, satu

bila otalgia ragu, nol bila otalgia absen.

Skor untuk rasa penuh di dalam telinga terdiri atas: dua

bila rasa itu positif, satu bila rasa itu ragu, sedang nol bila rasa

itu absen.

Skor untuk jumlah netnofil per medan pandangan preparat

usap ingus hidung terdiri dari: tiga bila jumlahnya lebih dari 20

per medan pandangan, dua bila jumlahnya 15 20 per medan

pandangan, satu bila jumlahnya 510 per medan pandangan, nol

Cermin Dunia Kedokteran No. 102, 1995

bila jumlahnya kurang dari 5 per medan pandangan.

Skor keadaan gendang telinga terdiri dari: empat bila

seluruh gendang telinga merah menyeluruh tanpa bulging atau

perforasi, tiga bila gendang telinga merah menyeluruh tanpa

bulging, dua bila gendang telinga merah di tepi dan gerakannya

tak ada, satu bila gendang telinga merab di tepi dan ada

gerakan, nol bila keadaan normal.

Variabel perlakuannya adalah terapi dengan cefixime

(Cefspan®/csf) sebagai grup 1 dan terapi dengan kombinasi

amoksisilin dengan asam klavulanat (Augmentin®/aug)

sebagai grup2.

Alat-alat yang digunakan untuk penelitian ini adalah: alat-

alat poliklinik THT lengkap, alat pneumatoskopi, spuit pegas 3

ml dengan jarum yang steril guna pengambilan cairan telinga

tengah sebanyak 10 buah, mikroskop atau lup untuk timpanoskopi,

agar steril dalam tabung untuk tempat inokulasi kuman pe-

nyebab, termometer badan, mikroskop untuk memeriksa preparat

usap cairan telinga tengah,zat kimia yang terdiri dari cairan eosin

5% dalam metil alkohol, etil alkohol, dan metilen biru 5% dalam

metil alkohol untuk pemeriksaan preparat usap cairan telinga

tengah. Cara menghitung jiimlah netrofil per medan pandangan

dengan metode Hasel. Pengambilan cairan telinga tengah meng-

gunakan spuit pegas steril yang dimasukkan melalui gendang

telinga pada kuadran posterior inferior; sebelumnya terlebih dulu

dilakukan pembiusan secara neuroleptik dengan pasien tidur

terlentang. Desinfektan dilakukan dengan betadin pekat dan

kemudian dibersihkan dengan alkohol 90%.

Evaluasi secara klinis digunakan cara skor: skor 02 sesuai

dengan keadaan klinis sangat baik; skor 34 sesuai dengan ke-

adaan klinis baik; skor 56 sesuai dengan keadaan klinis sedang/

medium; skor 710 sesuai dengan keadaan klinis jelek.

Evaluasi bakteriologis:

1) Eradikasi (pembasmian kuman) dengan definisi pembasmi-

an kuman penyebab OMA praterapi yang terbukti dengan hilang-

nya kuman itu pada kultur cairan yang diambil pasca suatu terapi;

dan

2) Persistensi (menetapnya kuman) dengan definisi tetap

adanya kuman penyebab OMA praterapi yang terbukti dan

kultur yang dibuat pasca terapi.

Pengamatan adanya efek samping yang mungkin terjadi

setelah maupun selama pengobatan bertujuan untuk

melengkapi data penelitian.

Evaluasi klinis dilakukan pada hari ke-4 dan pada hari ke-7

pengobatan pada setiap grup. Pengobatan gagal bila obyek

mencapai penyembuhan klinis medium atau jelek, berhasil

apabila penyembuhan klinis mencapai baik atau sangat baik.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Kasus OMA yang memenuhi syarat serta telah mengisi

daftar wawancara dengan benar sebanyak 71 obyek perlakuan

dan 93 kasus dengan perincian 35 termasuk dalam grup 1 dan 36

orang termasuk dalam grup 2. Pada tabel 1 terlihat jumlah kasus

OMA sebagai komplikasi rhinotonsilo-faringitis, 13 kasus se-

bagai komplikasi rhinofaringitis, 20 kasus sebagai penyebab

rhinitis, sedang 12 kasus sebagai komplikasi dan tonsilitis.

Tabel 1. Jumlah kasus OMA pada masing-masing penyakit primernya

Penyakit primer

Jumlah kasus OMA

Rinotonsilofaringitis

Rinofaringitis

Ronitis

Tonsilitis

(tipe 1)

(tipe 2)

(tipe 3)

(tipe 4)

Jenis kuman-kuman penyebab OMA pada kedua grup dapat

diperinci seperti pada tabel 2.

Tabel 2. Jenis-jenis kuman penyebab pada kedua grup tersebut di atas

Jenis kuman

CFS (kasus)

AUG (kasus)

Hemophilus inf

Streptococcus pyogen

Pneumococcus

Klebsiella pneumoniae

E. coli

Pseudomonas grup

Proteus vulgaris

Staphyllococcus aureus

Bacillus Sp

Anaerobic coccus

Bacteroides sp

Moraxella/Branhamella cat.

B. subtilis

Di tabel 3 tertera macam-macam kuman penyebab OMA

dengan hasil sensitivitasnya baik terhadap cefixime maupun

terhadap kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat.

Tabel 3. Ragam kuman penyebab OMA dengan basil tes kepekaannya

terhadap

kedua

jenis

atas

Cefixime

Amoksisilin +

Klavulanat

Jenis kuman

SS S R SS S R

Hemophilus

inf

+ + +

Streptococcus

grup

+ + + + +

Pneumococcus +

Klebsiella

+ +

coli

+ +

Pseudomonas

grup

+ +

Proteus

vulgaris

+ + + +

Staphylococcus

aureus

+ + +

Bacillus

+ + + +

Anaerobic

coccus

+ + + +

Bacteroides

fragilis

+ +

Moraxella

catarrhalis

+ +

subtilis

+ +

Keterangan:

SS : Sangat

sensitil

S : Sensitif

R : Resisten

Hasil perlakuan pada ke dua grup di atas dapat dilihat

dalam Tabel 4.

nilai X2 pada Y atas X2 tes dengan koreksi Yates 0,08 3 (p>5%)

dengan demikian daya guna cefixime sama dengan kombinasi

antara amoksisilin dengan asam klavulanat. Ditemukan perbe-

daan efektivitas sebesar 24,7% antara cefixime dengan amoksi-

silin-asam klavulanat yang menunjukkan bahwa cefixime

Cermin Dunia Kedokteran No. 102, 1995 55

Tabel 4. Hasil perlakuan pada kedua grup (perlakuan berdasarkan sumber

penyakit

primernya)

Penyakit primer

Grup cfs

Grup aug

Berhasil Gagal Berhasil Gagal

Tipe 1

Tipe 2

Tipe 3

Tipe 4

Jumlah

34 (94,4%) 2 (5,6%) 23 (69,7%) 10 (30,3%)

cenderung lebih efektif, meskipun tidak dicapai kemaknaan

secara statistik. Evaluasi bakteriologis mengenai pembasmian

kuman gagal mendapatkan hasil sebab setiap kasus yang meng-

alami penyembuhan sulit diketemukan cairan telinga tengahnya.

Penilaian hanya dilakukan untuk menetapkan kuman patologis

penyebab OMA pada dua kasus yang mengalami kegagalan

terapi. Penilaian mengenai menetapnya kuman penyebab dapat

dilihat pada tabel 5.

Tabel 5. Jenis kuman yang menetap pasca terapi di setiap grup

Jenis kuman

Grup (kasus)

cfs

Grup aug

(kasus)

Hemophyllis inf

Streptococcus pyogen

Pneumococcus

Klebsiella pneumonic

E. coli

Pseudomonas auroginosa

Proteus vulgaris

Staphylococcus aureus

Basillus Sp

Anaerobic cocci

Bacteriocides

fragilis

Moraxella (Branhamella catarrhalis)

Keterangan :

+ : kultur positif : tidak tumbuh

Pada penelitian ini terdapat 2 kasus yang kulturnya tidak

tumbuh, mungkin disebabkan bakteri baik yang aerob maupun

anaerob mati sebelum pembiakan akibat kurang baiknya pengi-

riman preparat.

Pengamatan adanya efek samping pada kedua grup per-

lakuan dapat dilihat pada tabel 6.

Tabel 6. Macam efek samping yang timbul

Kasus

Jenis efek samping

Grup cfs

Grup aug

Reaksi hipersensitif (utikaria, rash,

eritema, pruritus)

Reaksi gastro intestinal (mual,

vomitus, diare)

Sakit kepala, pening

Kasus yang mengalami reaksi gastrointestinal dan sakit

kepala tetap mengikuti penelitian sampai selesai, sedang yang

mengalami reaksi hipersensitif terpaksa dihentikan.

Pada penelitian pendahuluan ini terbukti bahwa daya guna

cet sama dengan kombinasi amOksisilin dengan asam kia-

vulanat. Bakteri pada kasus-kasus OMA ternyata banyak yang

mampu menghasilkan enzim beta-laktamase antara lain Sta-

phylococcus aureus, I-iaemophflus influenzae, Klebsiella pneu-

moniae, Bacillus sp, Bacteroides sp, Moraxella catarrhalis, hal

ini sesuai dengan penelitian di luar negeri

(5,6)

Keberhasilan penyembuhan total OMA dengan terapi

cefixime mencapai 96%, sedang untuk kombinasi amoksisilin

dengan asam klavulanat mencapai 75%. Hal yang sama pernah

dikemukakan oleh Hsu et al. (1992) bahwa perbaikan klinis

pada pengobatan dengan cefixime secara menyeluruh mencapai

57 (95%) dari 60 penderita infeksi THT.

Pemantauan bakteriologis menunjukkan bahwa obat di atas

amat efektif terhadap H. influenzae (100%), Klebsiella (100%),

dan Streptococcus beta-haemolyticus (100%). Namun demikian

tidak efektif terhadap Streptococcus viridans (63%) atau Sta-

phylococcus aureus (54%). Pada penelitian ini terbukti pada pe-

mantauan bakteriologis mengenai persistensi bakteri penyebab

OMA, terdapat resistensi Pseudomonas aeruginosa, Bacteroi-

des fragilis, dan Staphylococcus aureus; hal ini pernah di-

kemukakan juga oleh Neu (1992). Peristiwa menarik yang perlu

disimak adalah diketemukannya beberapa jenis bakteri yang

telah resisten terhadap kombinasi amoksisilin dengan asam

klavulanat, seperti Streptococcus pyogenes, Pneumococcus,

Klebsiella sp, Proteus vulgaris dan E. coli. Dahulu

diperkirakan bahwa baik bakteri Klebsiella maupun E. coli

resisten terhadap derivat penisilin karena kemampuannya

membentuk enzim beta-laktamase, akan tetapi sekarang terlihat

bahwa resistensi kedua kuman di atas bukan berdasarkan

pembentukan enzim beta-Iaktamase akan tetapi mungkin

resistensi nongenetik atau resistensi kromosomal

(2)

KESIMPULAN DAN SARAN

1) Daya guna cefixime dan kombinasi antara amoksisilin

dengan asam klavulanat sama.

2) Persistensi kuman pascaterapi : grup I adalah Pseudomonas,

Bacteroides fragilis, Staphylococcus; grup 2 adalah Strepto

coccus pyo genes, Pneumococcus, Klebsiella pneumoniae, E.

coli, Pseudomonas, Proteus sp.

3) Efek samping obat, grup I sakit kepala dan pusing, grup 2

reaksi hipersensitif dan reaksi gastrointestinal.

KEPUSTAKAAN

1. Tedjo Oedono. Aneka ragam bakten sebagai penyebab rinofaringitis khro-

nika dengan komplikasi persinusitis baik yang ada poliposis nasi maupun

tidak, dan tonsilofaringitis baik yang khronis maupun subkhronis. Naskáh

lengkap pertemuan mingguan dokter-dokter R.S. Bethesda Yogyakarta,

1991.

2. Sudarmono P. Mekanisme resistensi terhadap antibiotika. Lembaran obat

dan pengobatan, 1989; 6: 2529.

3. Eisenberg MS, Furukawa C, Ray CG. Manual of antimicrobial therapy and

infectious diseases. W.B. Saunders Blue Books, 1980.

4. Smithkline Beecham Pharmaceutical Report. Beta-watch 2nd. ed.

Smithkline Beecham Pharmaceutical, 1990.

5. Fujisawa Pharmaceutical Report (ed). Cefspan (cefixime), Fujisawa

Pharma ceutical Co, Ltd, 1990.

6. Principi N, Marcchisio P. Cefixime vs amoxycillin in the treatment of

acute otitis media in infants and children. Drug 1991; 42 (suppl. 4): 2529.

7. Neu HC. New oral cephalosporins : why and when they should be used.

Med. J mv. md. 1992; 1, (3/4, suppl.): pp 38.

Cermin Dunia Kedokteran No. 102, 1995