Bioavailability dan Ekivalensi Terapeutik
dr. B. Setiawan PhD.
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Jakarta:
PENDAHULUAN
SeteIah kausa penyakit diketahui dan diagnosa teIah ditentu-
kan secara tepat maka dokter dihadapkan pada pilihan berba-
gai macam obat untuk menyembuhkan penyakit: Dalam men-
jatuhkan pilihan pada suatu obat tertentu, "the drug of choi-
ce", maka yang selalu harus diperhatikan ialah benefit/risk
ratio obat tersebut.
Keuntungan dibandingkan kerugian dari obat tersebut
harus paling baik dibandingkan dengan obat-obat yang serupa.
Salah satu faktor yang harus diperhatikan ialah bahwa bioavai-
lubility obat harus baik. Bioavailability ialah jumlah bagian
obat yang tersedia dalam sistem biologik dan menimbulkan
efek farmakologik.
Dalam menghadapi pasien yang minta pertolongan dok-
ter untuk disembuhkan dari penyakitnya, kita pada umum-
nya harus memperhatikan 4 faktor, ialah :
1. faktor sebab penyakitnya
2. faktor tubuh pasien
3. faktor obat
4. faktor lingkungan
Keempat variabel ini akan mempengaruhi dan menentukan
jalannya penyakit. Pada kesempatan ini kita akan membatasi
pembahasan masalah pada faktor obat: Dalam keadaan hipo-
tetis di mana sebab penyakit, tubuh pasien dan lingkungan
merupakan variabel yang konstan, maka faktor-faktor apakah
Dibawakan pada "Penataran Farmakologi Klinik" oleh Bagian
Farmakologi FKUI
dengan sponsor WHO dan CMS: Jakarta, 11 - 20
Desember I979:
yang harus dimiliki obat tersebut untuk menjamin tercapai-
nya ekivalensi terapeutik? Berbagai peraturan telah dikeluar-
kan oleh badan pemerintah yang mengawasi obat untuk men-
jamin ekivalensi terapeutik ini:
EKIVALENSI TERAPEUTIK
Arti ekivalensi terapeutik ialah bahwa 4alam keadaan hipo-
tetis di mana sebab penyakit, keadaan tubuh pasien dan ling-
kungan merupakan variabel yang konstan (yang dalam keadaan
praktis tidak pernah terjadi) maka obat selalu akan menim-
bulkan efek terapeutik yang ekivalen. Untuk dapat mencapai
hal ini maka asumsinya ialah bahwa jumlah molekul obat
yang mencapai site of action dan bergabung dengan reseptor
adalah sama besarnya. Efek farmakologik obat mempunyai
korelasi langsung dengan jumlah komplex reseptor-obat yang
terbentuk: Dengan demikian dapatlah kita simpulkan bahwa
untuk mencapai ekivalensi terapeutik maka yang perlu ialah
bahwa molekul-molekul obat akan mencapai kadar yang sama
pada sekeliling reseptor dan akan terbentuk komplex reseptor-
obat yang sama besarnya sehingga dengan demikian akan ter-
jadi efek farmakologi/terapeutik yang sama besarnya (1).
Faktor-faktor apakah yang harus dimiliki oleh suatu obat
untuk mencapai ekivalensi terapeutik? Parameter apakah yang
harus diukur untuk dapat menjamin tercapainya ekivalensi
terapeutik?
FAKTOR-FAKTOR YANG MENENTUKAN EKIVALENSI
TERAPEUTIK
1. Faktor Obat
Dalam berbagai artikel telah dilaporkan bahwa berbagai pre-
parat digoxin, obat antidiabetik oral, antibiotika, fenitoin
dll., yang dibuat oleh berbagai pabrik tidak mempunyai ekiva-
lensi terapeutik. Walaupun bahan kimianya dan dosage form
nya sama, tetapi efek terapeutiknya tidak sama karena ternya-
ta bioavailability obat yarig ditentukan dengan mengukur
kadar obat dalam plasma tidak sama. HaI ini telah menimbul-
kan berbagai masalah dalam pengobatan karena penggantian
satu merk obat ke merk obat buatan pabrik lain dapat me-
nimbulkan toxisitas atau sebaliknya tidak tercapai efek tera-
peutik. Untuk dapat menjamin ekivalensi terapeutik obat ma-
ka perlu diperhatikan beberapa faktor:
Cermin Dunia Kedokteran No. 19, 1980
4 1
(a). Sifat kimia/fisik bahan baku obat
Walaupun suatu bahan obat mempunyai sifat kimiawi yang
sama belum tentu akan terjadi efek terapeutik yang sama.
Sebagai contoh dapat dikemukakan chloramphenicol yang
berbentuk kristal dan yang berbentuk amorf. Walaupun sifat
kimianya sama tetapi karena perbedaan sifat fisik, maka terjadi
absorpsi yang berbeda. Bentuk amorf mengalami absorpsi
melalui alat pencernaan yang jauh lebih baik daripada chlo-
ramphenicol kristal sehingga dengan demikian terjadi perbeda-
an efek terapeutik. Hal yang sama telah dilaporkan untuk
griseofulvin. Untuk menjamin ekivalensi terapeutik maka sya-
rat pertama ialah bahwa sifat kimia dan fisik bahan baku obat
harus seratus persen sama dan tentunya kemurnian harus
sama.
(b). Dosage form, jeIas menentukan ekivalensi terapeu-
tik obat. Apakah obat diberikan dalam bentuk tablet, kapsul,
suspensi,emulsi, bubuk, salep, supositoria dll. tentunya menen-
tukan kecepatan absorpsi obat dan bioavailability nya sehingga
dengan demikian mempengaruhi ekivalensi terapeutiknya.
(c).
Formulasi, juga akan mempengaruhi ekivalensi
terapeutik. Supaya obat dapat diserap dan mencapai target
organ maka obat tersebut harus larut dahulu. Faktor-faktor
yang mempengaruhi kecepatan larut (dissolution rate) suatu
obat akan mempengaruhi pula kecepatan absorpsi obat terse-
but. Untuk mengukur hal ini maka dipakai alat pengukur di-
sintegrasi dan alat pengukur disolusi tablet dan kapsul:
(d): Dosis obat, hal ini jelas mempengaruhi efek obat
dan tidak perlu diuraikan lebih lanjut.
2. Faktor tubuh pasien
Banyak sekali faktor-faktor tubuh pasien yang menentukan
efek terapeutik suatu obat, dan pada umumnya kita tidak
dapat mempengaruhinya dari luar. Tetapi untuk dapat menger-
ti dan dapat meramalkan efek terapeutik yang diharapkan ma-
ka kita perlu memperhatikan faktor tersebut:
· Faktor genetik yang terutama mempengaruhi biotransfor-
masi obat.
· Keadaan patofisiologi berbagai organ, terutama hati, ginjal,
sistem kardiovaskuler yang dapat mempengaruhi biotrans-
formasi, distribusi dan exkresi obat:
· Sex mempengaruhi distribusi obat karena pada umumnya
wanita mengandung lebih banyak lemak dan air:
· Umur berpengaruh terhadap biotransformasi dan distribusi
obat.
· Berat badan terutama berpengaruh terhadap distribusi obat:
3. Faktor sebab penyakit
Efek terapeutik suatu obat tentunya tergantung pada derajat
penyakitnya: Bila penyakit masih ringan maka dapat diharap-
kan bahwa obat masih mudah mengatasi penyakitnya, sedang-
kan sebalikriya bilamana penyakit sudah berat, sudah dalam
keadaan buruk maka kemungkinan bahwa obat masih dapat
menolong akan berkurang:
Lamanya penyakit juga berpengaruh terhadap efek obat, ka-
rena lama penyakit dapat menimbulkan kelainan pada organ-
organ lain dan juga mempengaruhi derajat penyakit.
Jenis penyakit jelas mempunyai efek terhadap hasil pengobat-
an. Dalam hal ini harus diperhatikan adanya self limiting di-
seases, yang tanpa pengobatan akan sembuh sendiri.
4. Faktor lingkungan.
Karena
"
psyche" mempunyai efek yang cukup besar terhadap
penyakit maka tidak mengherankan bahwa lingkungan cukup
besar pengaruhnya terhadap penyakit.
Sejak peneIitian Beecher (2) pada tahun 1930 mengenai efek
plasebo pada rasa nyeri, di mana dilaporkan bahwa lebih dari
30% penderita merupakan "placebo reactors" maka diinsyafi
bahwa banyak obat yang dipakai kemungkinan besar bekerja
sebagai plasebo.
Walaupun pasien maupun dokter yakin bahwa suatu
obat tertentu manjur, keyakinan ini tidak merupakan jaminan
mengenai kebenaran pendapat pasien maupun dokter. Hanya
percobaan klinik yang dilakukan secara ilmiah dapat membe-
narkan atau menolak pendapat/opini yang dianut oleh seke-
lompok orang:
Lingkungan yang kondusif dan mempengaruhi kejiwaan
pasien dapat mempengaruhi jalannya penyakit dan efek obat
terhadapnya, karena itu suatu penelitian mengenai efek tera-
peutik suatu obat harus memperhatikan pengaruh Iingkungan
ini. Sebagai contoh dapat dikemukakan laporan mengenai per-
cobaan klinik untuk lNH pada waktu INH baru ditemukan:
Pasien mengetahui bahwa mereka diikutsertakan dalam suatu
percobaan dan pengumuman mengenai percobaan ini disertai
pula dengan penjelasan yang menimbuIkan harapan besar pada
pasien: Sewaktu hasil percobaannya dikumpulkan maka ke-
simpulan tambahan yang diambil ialah bahwa INH menimbul-
kan rasa gembira (euphoria) dan meningkatkan nafsu makan.
Ternyata kedua efek ini ditimbulkan karena pengaruh ling-
kungan saja:
PARAMETER YANG DIUKUR UNTUK MENJAMIN
EKIVALENSI TERAPEUTIK
Parameter yang paling menentukan untuk mengukur ekivalen-
si terapeutik tentunya ialah efek terapeutiknya sendiri. Tetapi
karena mengukur efek terapeutik tidak mudah, lagi pula yang
diinginkan ialah cara-cara yang praktis, murah, mudah diker-
jakan, sensitif, dapat dipercaya dan dapat meramalkan eki-
valensi terapeutik, maka beberapa cara in vitro dan in vivo
telah dikembangkan: Dalam hal ini karena obat paling sering
diberikan secara oral maka tehnik untuk mengukur dan me-
ramalkan ekivalensi terapeutik suatu obat terutama adalah
untuk obat-obat yang diberikan per oral dalam bentuk tablet/
kapsul: Untuk obat-obat yang diberikan per enteral maka
ekivalensi terapeutik tidak dipermasalahkan.
(a).
Pengukuran kecepatan desintegrasi dan disolusi
Dalam berbagai farmakope telah diuraikan mengenai persya-
ratan dan alat pengukur kecepatan desintegrasi dan disolusi:
Untuk beberapa obat seperti glikosida jantung, antidiabetes
oral, antiepileptika di mana uniformitas penyerapan dan pen-
capaian kadar terapeutik obat dalam darah penting maka
telah ditentukan batas-batas kecepatan disolusi obat-obat
tersebut: Dengan menentukan syarat-syarat tambahan ini maka
4 2
Cermin Dunia Kedokteran
No.19, 1980
Iebih dapat dijamin tercapainya uniformitas obat dan ekiva-
lensi terapeutik.
(b). Pengukuran BioavailabiIity (3)
Cara ini merupakan cara yang paling baik untuk meramalkan
ekivalensi terapeutik. Sebagaimana dikatakan sebeIumnya
Bioavailability
ialah mengukur fraksi obat yang
available
dari jumlah obat yang diberikan untuk diabsorpsi memasuki
tubuh dan menimbulkan efek farmakologiknya.
Untuk mengukur
biovailability
obat maka biasanya diukur
kurve absorpsi obat tersebut dan menghitung AUC (area under
the curve) dibandingkan dengan
"
area under the curve" pada
pemberian intravena.
Pengukuran
biovailability
obat memberikan gambaran
mengenai farmakokinetiknya sehingga dapat ditentukan dosis
terapeutik, intervaI pemberian, jangka waktu pemberian dan
lain-lain parameter yang perIu untuk dapat menggunakan obat
dengan baik.
(c).
Pengukuran kadar plasma/serum obat
Untuk mengukur dan meramalkan efek terapeutik suatu obat
yang paling baik ialah selain mengukur langsung efek tera-
peutiknya ialah dengan mengukur kadar obat pada tempat
reseptor obatnya. Tetapi karena hal ini jarang dapat dilakukan
maka tempat yang Iebih praktis dan yang pada umumnya
mempunyai koreIasi yang cukup erat dengan kadar pada tem-
pat reseptor, ialah pengukuran kadar obat dalam kompartemen
intravaskuler. Untuk dapat menggunakan parameter ini maka
beberapa syarat harus dipenuhi terlebih dahuIu, ialah pertama
intensitas efek obat harus proporsional dengan kadar obat da-
Iam plasma/serum. Kedua, efek obat harus reversibel dengan
cepat. Ketiga, kadar obat daIam kompartemen intravaskuIer
mempunyai hubungan langsung dengan kadar obat pada tem-
pat reseptor dimana ia bekerja dan keempat, keseimbangan an-
tara kadar obat dalam kompartemen intravaskuler dan pada
reseptor harus cepat terlaksana dan terus terjamin secara kon-
tinu pada kenaikan maupun penurunan kadar obat dalam
plasma (4).
Pengukuran kadar obat daIam pIasma sangat bermanfaat
sebagai pegangan untuk dapat meramalkan efek terapeutik
obat dan mengurangi kemungkinan efek toxik. Dr. Wagner
melaporkan bahwa setelah dilakukan monitoring kadar serum
digoxin di Massachusetts GeneraI Hospital maka insidens
"digitoxicity" pada pasien-pasien di situ teIah 2,12 kali lebih
rendah dari pada pasien-pasien di Peter Bent Brigham Hospital,
di mana beIum dilakukan monitoring kadar digoxin serum (5).
Dengan ketiga cara ini maka jaminan bahwa obat akan
lebih uniform sehingga dapat tercapai ekivalensi terapeutik
menjadi lebih baik dan dengan adanya data yang lebih kuan-
titatif maka kita dapat meIakukan pelayanan pada pasien yang
lebih baik. Lord Kelvin teIah berkata: "When you can measure
what you are speaking about, and express it in numbers, you
know something about it; but when you cannot measure it,
when you cannot express it in numbers, your knowledge is of
a meagre and unsatisfactory kind ................"
KEPUSTAKAAN
macologieal Evaluation in Drug Control: Report on Syinposium
Heidelberg, 7 -- 30 November 1972:
4.
J
Koch--Weser: Correlation of seruin coneentrations and phar-
maeologie effeets of antiarrhythmic drugs: Proceedings of the
Fifth International Congress on Pharmaeology, San Fransisco
I972; p 69 -- 85
5.
Wagner JG: Ceramah ilmiah "Biopharmaeeutics and Pharinacoki-
netie Considerations for Better Quality Drugs: Mei 1977:
1.
Levy G: CorreIation between drug concentration and drug res-
ponse in man -- Pharmaeokinetic eonsiderations: Proeeedings of
the Fifth lnternational Congress on Pharmaeology: San Fransiseo,
1972; p 34 -- 55
2.
Beeeher HK: Measurements of subjective responses. Oxford Uni-
versity Press, 1959.
3
Azarnoff DL Pharinacokineties and bioavaiIability: ClinicaI Phar -
Cermin Dunia Kedokteran No: 19, 1980
43