HASIL PENELITIAN
Kenaikan Kadar Hemoglobin
setelah Pemberian Epoeitin Alfa
(HEMAPO
®
) selama 12 minggu,
pada Penderita Gagal Ginjal
yang Menjalani Hemodialisis
Rully MA Roesli, Enday Sukandar, Rubin Gondodiputro, Rachmat Permana
Sub-bagian Ginjal dan Hipertensi, Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/Rumah Sakit Dr Hasan Sadikin, Bandung
ABSTRAK
Recombinant human erythropoeitin (rHu-EPO) dianjurkan diberikan pada semua
tingkat penderita Penyakit Ginjal Kronis (PGK) baik yang belum atau telah menjalani
terapi dialisis. Terapi EPO pada penderita PGK telah terbukti secara signifikan (evidence
level A) dapat menghilangkan gejala maupun mengurangi komplikasi akibat anemi pada
penderita PGK. Namun demikian, walaupun sudah dibuktikan bahwa pemberian rHu-
EPO pada penderita PGK secara bermakna memperbaiki kualitas hidup penderita,
mengingat harganya yang mahal, tidak semua pasien beruntung mendapatkannya.
Kemajuan bioteknologi di negara-negara Asia menghasil-kan kemampuan memproduksi
salah satu jenis rHu-EPO, yaitu epoeitin alfa (Hemapo®) dengan biaya yang lebih murah
sehingga lebih terjangkau oleh pasien.
Dilakukan pengobatan epoeitin alfa (Hemapo®), yang dibuat di Indonesia (dengan
lisensi dari Cina) terhadap 32 penderita gagal ginjal yang sedang menjalani hemodialisis
di 3 pusat dialisis di Bandung. Pengobatan dilakukan menggunakan Konsensus
PERNEFRI mengenai Manajemen Anemi Pasien Gagal Ginjal Kronik. Penelitian
dilakukan selama 12 minggu. Terjadi kenaikan kadar Hb (g/dl) setelah pemberian
epoeitin alfa pada minggu ke-4 (sebesar 13,10%), pada minggu ke-8 (24,40%), dan pada
minggu ke 12 (29,30%). Hal serupa terlihat pada kadar Ht. Terdapat kenaikan Ht(%)
setelah pemberian epoeitin alfa pada minggu ke-4 (sebesar 18,80%), pada minggu ke-8
(26,60%), dan pada minggu ke 12 (31,80%). Peningkatan Hb tertinggi, sebesar 5,1-6 g/dl
terlihat pada 2 penderita (6,20%). Sedangkan peningkatan Hb tertinggi adalah sebesar
2,1-3 g/dl pada 11 penderita (34,40%). Pada 4 penderita (12,50%) kadar Hb justru
menurun (respon tidak adekuat). Peningkatan Ht tertinggi, sebesar 16-20% terjadi pada 4
penderita (12,50%); kebanyakan meningkat 6-10% (pada 9 penderita - 28,10%). Pada 5
penderita (15,64%) kadar Hb justru menurun (respon tidak adekuat). Kemungkinan
penyebab tidak naiknya Hb dan Ht adalah defisiensi besi (pada 10 orang penderita),dan
proses inflamasi (pada 2 penderita). Efek samping yang didapatkan pada penelitian ini
adalah peningkatan tekanan darah (15%), flu like syndrome (12,5%) dan kemungkinan
vascular access clotting (1%).
Dari penelitian ini dapat disimpulkan bahwa pemberian epoeitin alfa (Hemapo®)
selama 12 minggu efektif meningkatkan Hb dan Ht pada penderita gagal ginjal yang
sedang menjalani dialisis.
Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005
54
PENDAHULUAN
National Kidney Foundation di Amerika (NKF-K/DOQI)
merekomendasikan pemberian Recombinant human
erythropoeitin (rHu-EPO) pada semua tingkat penderita
Penyakit Ginjal Kronis (PGK) baik yang belum atau telah
menjalani terapi dialisis
1
. Terapi EPO pada penderita PGK
telah terbukti secara bermakna (evidence level A) dapat
menghilangkan gejala maupun mengurangi komplikasi akibat
anemi pada penderita PGK. Selain itu terapi EPO dapat
mengurangi kebutuhan transfusi darah, mengurangi komplikasi
transfusi, mengurangi efek sekunder anemi terhadap sistim
kardiovaskuler, serta meningkatkan kualitas hidup secara
umum
1,2
. Sebelum terapi EPO digunakan, penanggulangan
anemia hanya dengan cara transfusi darah. Transfusi digunakan
secara luas pada penderita PGK, karena murah dan mudah;
namun berpotensi menularkan berbagai penyakit seperti
hepatitis B, hepatitis C dan HIV; serta berbagai komplikasi
lain, seperti hemosiderosis, overhidrasi, depresi sumsum tulang
dan meningkatnya sensitisasi terhadap HLA
3
.
Perhimpunan Nefrologi Indonesia (PERNEFRI) pada
tahun 2001, membuat konsensus manajemen anemi pada
penderita gagal ginjal yang disesuaikan dengan kondisi di
Indonesia
4
. Namun demikian, walaupun sudah dibuktikan
bahwa pemberian EPO pada penderita PGK secara bermakna
memperbaiki kualitas hidup penderita, mengingat harganya
yang mahal, tidak semua pasien beruntung mendapatkan
pengobatan ini.
Terdapat beberapa jenis EPO yang dapat digunakan untuk
manajemen anemi. Komposisi rantai karbohidrat, terutama
asam sialat membedakan efikasi obat, stabilitas, maupun
klirensnya. Ada 3 macam EPO berdasarkan kadar oligo-
sakaridanya, yaitu epoeitin alfa (39% oligosakarida), epoeitin
beta (24%), dan epoeitin omega (21%). Kemajuan bioteknologi
di negara-negara Asia menghasilkan epoeitin alfa (Hemapo
®)
dengan biaya yang lebih murah sehingga lebih terjangkau oleh
pasien. Uji klinik telah dilakukan di beberapa rumah sakit di
Cina, dengan kenaikan Hb rerata sebesar 46%, dan Ht rerata
sebesar 47%, setelah 12 minggu
pengobatan
5
.
Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui efektifitas
epoeitin alfa dalam hal kenaikan Hb dan Ht pada penderita
gagal ginjal yang menjalani hemodialisis di Indonesia dan efek
sampingnya.
METODE
Penelitian ini merupakan clinical trial melalui quasi
experimentation Rancangannya adalah setiap pasien berlaku
sebagai kontrol dirinya masing-masing yang akan dibanding-
kan dengan keadaan baseline (repeated measures design,
comparison to baseline). Penelitian dilakukan di RS Perjan Dr.
Hasan Sadikin, Klinik Spesialis Penyakit Dalam Perisai
Husada Bandung dan RS Khusus Ginjal Ny Habibie. Kriteria
inklusi: pasien gagal ginjal yang sudah menjalani hemodialisis
sekurang-kurangnya selama 6 bulan dan bersedia mengikuti
penelitian. Pada semua subjek penelitian yang terpilih dilaku-
kan anamnesis, pemeriksaan fisik, laboratorium, foto thorax
dan EKG. Keadaan anemia ditentukan dari pemeriksaan Hb
dan Ht (Hb < 8 g/dl atau Ht < 30 %). Sebelum terapi diharap-
kan konsentrasi feritin serum > 100 ug/L, nilai saturasi trans-
ferin > 20%. Ditentukan
kriteria eksklusi, yaitu : tekanan darah
sistolik > 180 mmHg dan atau diastolik > 110 mmHg, sedang
mengalami infeksi/inflamasi, kehilangan darah kronik,
malnutrisi,
hemoglobinopati dan anemi hemolisis.
Sebagai protokol pengobatan, digunakan Konsensus
Manajemen anemia pasien gagal ginjal kronik (PERNEFRI
2001). Pemberian selama 3 bulan (12 minggu).
Target : Hb > 10 g/dL dan Ht > 30%
Dosis epoeitin alfa fase koreksi
· Epoeitin alfa : 3000 IU iv, 2 kali seminggu, selama 4
minggu.
· Pemeriksaan Hb dan Ht setiap 4 minggu.
· Target respons: Hb naik 1-2 g/dL dalam 4 minggu atau Ht
naik 2-4% dalam 2-4 minggu.
· Jika target respons belum tercapai, dosis dinaikkan 50%,
dan jika Hb naik > 2,5 g/dL atau Ht naik > 8% dalam 4
minggu, dosis diturunkan 25%.
· Jika target respons tercapai, pertahankan dosis EPO pada
kadar Hb > 10 g/dL
Terapi epoeitin alfa fase pemeliharaan
· Dilakukan jika target Hb sudah tercapai (> 10 g/dL)
· Dosis : 2000 IU iv., 2 kali seminggu, selama 2 bulan.
· Pemeriksaan Hb dan Ht setiap 4 minggu.
· Bila Hb mencapai > 12 g/dL dan status besi cukup, dosis
diturunkan 25%.
Sediaan Epoeitin Alfa (Hemapo®)
Berupa sediaan dalam bentuk prefilled syringe 3000 IU.
Cara pemberian obat: intravena
· Sediaan disimpan dalam suhu 2-8
o
C di tempat gelap, tidak
boleh dikocok atau disimpan dalam keadaan beku
HASIL PENELITIAN
Dilakukan penelitian terhadap 40 orang penderita gagal
ginjal yang telah menjalani hemodialisis, 32 orang mengikuti
penelitian sampai selesai selama 12 minggu; 8 orang berhenti :
6 orang karena efek samping obat dan 2 orang meninggal oleh
sebab yang tidak berhubungan dengan penelitian ini.
Karakteristik pasien
Data rerata pasien pada awal penelitian : Usia 51.5± 48
tahun ; 22 laki-laki dan 10 perempuan. Lama menjalani
hemodialisis (HD) 41.2 ± 33 bulan. Penyebab gagal ginjal
adalah glomerulonefritis (14 orang), pielonefritis (16 orang),
hipertensi dan nefropati urat, masing-masing 1 orang. Hiper-
tensi didiagnosis pada 27 orang; semuanya sedang dalam
pengobatan anti hipertensi. Dari hasil pemeriksaan EKG, foto
toraks maupun nilai CRP pasien dianggap tidak sedang
mengalami gangguan kardiovaskuler
6
, tidak menderita infeksi
atau inflamasi
7
. Kadar protein total dan albumin tidak
menunjukkan pasien dalam keadaan malnutrisi
7
.
Rentang (range) kadar Hb 7,1- 9,7 g/dL dengan rerata
8,05 g/dL. Kadar Ht 21-30% dengan rerata 24.58%. Kadar Fe
Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005
55
23-282 g/dL dengan rerata 112.2 g/dl. TIBC 37-422 g/dl
dengan rerata 50,2 g/dL. Kadar Ferritin 100-385 µg/dL dengan
rerata 158.1 µg/dL. Sedangkan kadar Sat transferrin 11,2-
96,7% dengan rerata 45,3%.
Kenaikan Kadar Hemoglobin (Hb) dan Hematokrit (Ht)
Sebelum pengobatan kadar Hb rata-rata ± 8,05 g/dL, Ht
rata-rata ± 24,58 %. Setelah diberi epoeitin alfa, kadar Hb
maupun Ht naik bermakna (grafik 1).
56 Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005
Grafik 1. Kenaikan Hemoglobin dan Hematokrit
PERUBAHAN Hb DAN Ht SETELAH
TERAPI HEMAPO
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
NI
LAI
Hb (g/dL)
Ht (vol %)
Hb (g/dL)
8.05
9.11
10.02
10.41
Ht (vol %)
24.58
29.22
31.13
32.41
Terapi
stlh terapi
stlh terapi
stlh terapi
Sebelum
2 mgg
4 mgg
8 mgg
Grafik 2 . Kenaikan Rata-rata Hemoglobin dan Hematokrit
PROSENTASE KENAIKAN RATA-RATA
HB DAN HT
13.10%
24.40%
29.30%
18.80%
26.60%
31.80%
0.00%
5.00%
10.00%
15.00%
20.00%
25.00%
30.00%
35.00%
Hb (g/dL)
13.10%
24.40%
29.30%
Ht (vol %)
18.80%
26.60%
31.80%
Terapi 4 mgg
Terapi 8 mgg
Terapi 12 mgg
Peningkatan kadar Hb dan Ht sudah terjadi secara
bermakna pada minggu ke 4, yaitu dari Hb 8.05 g/dl menjadi
9.11 g/dl (meningkat 13,10%) dan Ht dari 24,58% menjadi
29,22% (meningkat 18,8%). Selanjutnya dibandingkan dengan
sebelum terapi, pada minggu ke 8 telah terjadi peningkatan
sebesar 24,4% untuk Hb dan 26,6% untuk Ht. Pada minggu ke
12 peningkatan Hb mencapai 29,3% dan Ht 31,8% (Grafik 2).
Dari 32 penderita, peningkatan kadar Hb tertinggi terjadi
pada 2 orang, 5,4 g/dl pada seorang penderita wanita, dan 5,1
g/dl pada seorang penderita laki-laki, (kelompok VII, tabel 1).
Kebanyakan meningkat 2,1-3 g/dl di kelompok IV (11 orang -
34,4 %). Pada 4 orang (12,5%) kadar Hb tidak meningkat
(respon tidak adekuat) bahkan turun (kelompok I).
Hal serupa terjadi pada kenaikan Ht. Peningkatan tertinggi
pada 4 orang (12,50%) dari kelompok V (meningkat 16-20%).
Tabel 1. Rata-rata kenaikan Hb
KEL
KENAIKAN Hb
Jumlah (n)
Persentase (%)
I
(-2) 0
4
12.50
II
0 1
4
12.50
III
1,1 2
3
9.40
IV
2,1 3
11
34.40
V
3,1 4
4
12.50
VI
4,1 5
4
12.50
VII
5,1 6
2
6.20
Total
32 100.00
Tabel 2. Rata-rata kenaikan Ht
KEL
KENAIKAN Ht
Jumlah (n)
Persentase (%)
I
(-5) 0
5
15.64
II
0 5
7
21.88
III
6 - 10
9
28.10
IV
II 15
7
21.88
V
16 20
4
12.50
Total
32 100.00
Tetapi peningkatan terbanyak pada kelompok III (antara
6-10%), yaitu pada 9 penderita (28,10%). Terlihat bahwa pada
5 penderita (15,64 %) terjadi respon yang tidak adekuat, karena
justru terjadi penurunan kadar Ht (kelompok 1) (Tabel 2).
Prosentase peningkatan kadar Hb dan Ht tersebut juga
dapat dilihat pada Grafik 2 dan Grafik 3 .
Grafik 3. Prosentase Perubahan kadar Hb setelah Terapi Epoeitin Alfa
Selama 12 Minggu
PROSENTASE PERUBAHAN HB SETELAH TERAPI
EPOITIN ALFA SELAMA 12 MINGGU
-12.50%
12.50%
9.40%
34.40%
12.50%
12.50%
6.20%
-20.00%
-10.00%
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
(-2) - 0
0 - 1
1,1 - 2
2,1 - 3
3,1 - 4
4,1 - 5
5,1 - 6
Kenaikan HB
Ju
m
lah
pa
si
en
(%
) ya
ng
M
en
ga
la
m
i
Pe
ni
ng
ka
ta
n H
B
Berdasarkan laporan
8,9,10
, penyebab respon tidak adekuat
penggunaan epoeitin alfa adalah defisiensi besi, hiperparatiroid
sekunder, keracunan aluminium, anemia hemolitik, defisiensi
asam folat dan vitamin B12, inflamasi, mieloma multipel, dan
pure red cell anemia. Pada penelitian ini penyebab respon tidak
adekuat tidak diketahui pasti, juga tidak didapatkan komplikasi
pure red cell anemia; mungkin penyebabnya adalah defisiensi
Fe. Hingga minggu ke 12 terdapat 10 (31%) penderita dengan
defisiensi besi absolut (feritin < 100
µg/dL).
Dari 4 orang penderita dengan respons tidak adekuat, 3 di
antaranya mempunyai kadar feritin < 100
µg/dL yang tidak
meningkat walaupun sudah diberikan tablet besi sesuai
panduan. Sedangkan kemungkinan infeksi pada penelitian
Grafik 4. Prosentase Perubahan Ht Setelah Terapi Epoeitin Alfa Selama
12 Minggu
PROSENTASE PERUBAHAN HT SETELAH
TERAPI EPOITIN ALFA SELAMA 12 MINGGU
-15.64%
28.10%
21.88%
12.50%
21.88%
-20.00%
-15.00%
-10.00%
-5.00%
0.00%
5.00%
10.00%
15.00%
20.00%
25.00%
30.00%
35.00%
(-5) - 0
0 - 5
6 - I0
II - 15
16 - 20
Kenaikan Hematokrit
Jum
lah P
asi
en (
%
) yang
M
eng
al
am
i Peni
ngka
tan H
T
ini ditemukan pada 2 penderita, penderita pertama terkena
infeksi paru pada minggu ke-4: kadar Hb pada saat awal 8,1
g/dL, setelah terkena infeksi paru kadar Hb turun sampai 7
g/dL. Setelah infeksi parunya teratasi kadar Hb meningkat
sampai 11,1 g/dL pada akhir penelitian. Penderita ke dua
terkena gingivitis pada minggu ke-2, kadar CRP meningkat
sampai 11,98 mg/dL, tetapi kadar hemoglobinnya hanya sedikit
berubah. Berbagai variabel lain yang dapat menyebabkan tidak
beresponnya epoeitin alfa seperti dialisis yang tidak adekuat,
kualitas cairan dialisat, biokompatibilitas membran, tidak
ditentukan dalam penelitian ini
7,11
. Penggunaan dialiser tipe
selulosa dan ginjal re-use di tempat penelitian dapat berpeng-
aruh terhadap respon dari eritropoesis
7
. Sedangkan kelainan
darah yang mungkin ada seperti pure red cell aplasia, hemog-
lobinopati, dan hiperparatiroid sekunder juga tidak diteliti
11,12
.
Efek Samping
Ditemukan efek samping hipertensi pada 6 orang, flu like
syndrome pada 5 orang, dan kemungkinan vascular access
clotting pada 1 orang. Hipertensi merupakan efek samping
yang sering terjadi pada pemberian epoeitin alfa. Angka
kejadiannya 23% dan terjadi saat awal pemberian
6,8
. Pada
penelitian ini kenaikan tekanan darah rata-rata 22/10 mmHg
terjadi pada 6 orang; sebelum terapi berkisar 140/90 mmHg.
Para penderita ini sejak awal sudah menggunakan obat
antihipertensi, dan setelah dosis obat dinaikkan tekanan darah
kembali ke semula; hanya pada satu penderita perlu ditambah
jenis obat anti hipertensinya. Flu like syndrome, menurut
kepustakaan, hanya terjadi pada kurang dari 1 %. Keadaan ini
berhubungan dengan pemberian obat secara intravena dan
dilaporkan juga pada pemberian subkutan. Gejalanya berupa
menggigil, perasaan dingin atau panas, nyeri otot, nyeri tulang,
demam, kesemutan dan nyeri abdomen yang muncul pada 2-12
jam setelah penyuntikan; jika demikian, pengobatan dihentikan.
Efek samping flu like syndrome ini dilaporkan bersifat self
limiting.
8,11,12.
Pada penelitian ini didapatkan 5 (15%) penderita
mengalami keluhan flu like syndrome. Keluhan timbul setelah
pemberian suntikan pertama; yang menonjol adalah nyeri otot.
Karena keluhan tersebut 3 orang menghentikan pengobatan
pada penyuntikan pertama dan 1 orang pada penyuntikan
kedua. Keluhan flu like syndrome hilang setelah pemberian
dihentikan. Satu penderita melanjutkan penyuntikan disertai
pemberian parasetamol dan keluhan hilang pada minggu ke-3
setelah penyuntikan.
Kejadian pembekuan sebagian atau keseluruhan pada
vascular access (arteriovenous (AV) fistula), dapat ditemukan
pada pasien yang menggunakan epoeitin alfa. Komplikasi
trombosis sering karena kenaikan eritrosit akibat pemberian
epoeitin dan viskositas darah yang meningkat pada 13% pasien
hemodialisis
6,11,13
. Pada penelitian ini ditemukan 1 orang
dengan dugaan vascular access clotting. Sedangkan komplikasi
lain, seperti kejang, reaksi alergi, nyeri kepala, nyeri dada yang
ilaporkan sering ditemukan
2,9
, tidak dijumpai.
d
Tabel 4. Efek Samping Epoeitin Alfa pada Subjek Penelitian
Jenis efek samping
jumlah
persen
1. Hipertensi
6
15,0
2. Flu like syndrome
5
12,5
3. Vascular access clotting
1
2,5
KESIMPULAN
Pemberian epoeitin alfa (Hemapo
®
) selama 12 minggu
efektif dalam hal peningkatan Hb dan Ht, pada penderita gagal
ginjal yang sedang menjalani dialisis. Setelah 12 minggu rerata
Hb meningkat bermakna sebesar 29,30%, dan rerata Ht
meningkat bermakna sebesar 31,80%. Terdapat peningkatan
tekanan darah pada 15% penderita, tetapi dapat diatasi dengan
peningkatan dosis obat hipertensi. Sedangkan flu like syndrome
terjadi pada 12,5% penderita. Tidak ditemukan efek samping
lain selama pengobatan.
KEPUSTAKAAN
1. National Kidney Foundation: K/DOQi Clinical Practice Guidelines for
Anemia of Chronic Kidney Disease 2000. Am J Kidney Dis. 2001;37
(suppl 1):182-238
2.
Treatment of renal anaemia. Nephrol Dial Transplant 2004;19 (suppl 2):
ii16 ii31
3. Eckardt KU. Anemia in end-stage renal disease: pathophysiological
considerations. Nephrol Dial Transplant 2001;16(suppl):2-8
4. Konsensus manajemen anemia pada penderita gagal ginjal kronik.
Perhimpunan Nefrologi Indonesia, 2001.
5.
Schellekens H. Biosimilar epoetins : how similar are they?. EJHP.3/2004;
Scientific section 43.
6. Plassman GS, Horl WH. Effect of Erythropoietin on Cardiovascular
diseases. Am J Kidney Dis. 2001:4 (suppl) 205
7. Madore F, Lowrie E, Lew NL, Lazarus JM, Bridges K, Owen WF.
Anemia in hemodialysis patients: variables affecting this outcome
predictor. J Am Soc Nephrol. 1997;8:1921-28
8. Kampf D, Eckardt KU, Fischer HC. Pharmacokinetics of recombinant
human erythropoietin in dialysis patients after single and multiple
subcutaneous administrations. Nephron. 1992;61:393-8
9. Anemia Work Group. NKF-DOQI clinical practice guidelines for the
treatment of anemia of chronic renal failure. Am J Kidney Dis. 1997;30
(suppl):192-240
10. European best practice guidelines for management in patient with chronic
renal failure. Working Party for European Best Practice Guidelines for
the Management of Anemia in Patient with Chronic Renal Failure.
Nephrol Dial Transplant 1999;14:1-50
11. Richardson. Clinical factors influencing response to epoetin. Nephrol
Dial Transplant. 2002;17:53-9
13. Parfrey PS. Cardiac disease in dialysis patients: diagnosis, burden of
disease, prognosis, risk factors and management. Nephrol Dial Trans-
plant. 2000;15:58-68.
Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005
57
Document Outline