Cytochrome c

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Pengenalan Miopati Mitokondria

Santosa, Soenarto*, Suyanto Hadi**

Peserta Program Pendidikan Spesialis I, * Guru Besar, ** Kepala Sub Bagian Rematologi

Bagian Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ Rumah Sakit Dr Kariadi Semarang

ABSTRAK

Mitokondria adalah rangkaian organela yang unik karena memiliki DNA tersendiri

yang disebut DNA mitokondria dengan sifat-sifat yang spesifik.

Miopati mitokondria menampilkan berbagai sindrom dengan karakteristik patologi,

histokimia dan biokimia yang berbeda-beda yang terjadi sebagai akibat kelainan pada

mitokondria. Sindrom ini sering mengenai multisistem dengan berbagai gejala dan

tanda dari sistem organ yang terkena. Terdapat nama-nama yang eksotik sindrom ini

seperti CPEO (chronic progresive external ophthalmoplegia), MELAS (mitochondrial

encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes), MERRF (myoclonic

epilepsy with ragged-red fibers), MNGIE (myoneurogastrointestinal encephalopathy),

NARP (neurogenic weakness, ataxia, retinitis pigmentation).

Fungsi utama mitokondria adalah memproduksi energi kimia dalam bentuk

molekul ATP yang akan dipergunakan sel-sel tubuh. Bila komponen kunci rantai

respirasi dalam mitokondria hilang atau rusak maka akan terjadi proses berkelanjutan

yang tidak terkendali. Beberapa sindrom mitokondrial dapat disebabkan oleh berbagai

perubahan tingkat molekuler yang dapat berupa mutasi dan delesi dari DNA

mitokondria.

Terapi yang paling umum adalah pemberian zat untuk merangsang aktivitas enzim

transport elektron sisa atau memberikan aseptor elektron buatan. Terapi gen menjadi

terapi baru dalam pengobatan kelainan-kelainan mitokondria di masa mendatang.

PENDAHULUAN

Miopati adalah istilah umum untuk penyakit-penyakit yang

mengenai otot. Istilah miopati mitokondria berarti berbagai

sindrom dengan karakteristik patologi, histokimia dan biokimia

yang berbeda-beda. Sindrom ini sering timbul pada multisistem

dengan berbagai gejala dan tanda dari sistem organ yang

terkena.

Miopati mitokondria secara khas disebabkan kelainan

pada rantai respirasi atau rantai transpor elektron mitokon-

dria.

1.2.4

Mitokondrion (jamak mitokondria: Inggris- mitochon-

drion, mitochondria) adalah kompartemen sel atau organel

tempat proses konversi energi dalam bentuk molekul ATP

(adenosine triphosphate) yang dibutuhkan berbagai aktivitas

fungsi sel. Mitokondria adalah suatu rangkaian organela unik

yang mengandung DNA sendiri.

4,5

Pengetahuan tentang mitokondria mengantar kita ke cakra-

wala baru yaitu mithocondrial medicine sebagai dampak ke-

majuan pesat dalam dekade delapanpuluhan dan sembilan

puluhan dalam pengenalan kita mengenai mutasi DNA mito-

kondria (mtDNA); yang mendasari sekelompok kelainan

neuromuskular dengan struktur dan fungsi mitokondria abnor-

mal. Kelainan neuromuskular ini merupakan kelompok gejala

penyakit, yang pada waktu lalu dinamai mitochondrial

myopathies atau cytopathies. Dan pengetahuan neuromuskular

tersebut masih merupakan yang terlengkap tentang kelainan

mitokondria. Sebagai penyakit yang pada hakekatnya merupa-

kan kelainan gen tunggal, menunjukkan adanya hubungan

antara mutasi dan ekspresi fenotip sebagai cacat biokimia serta

manifestasi klinis.

1,6

Pada makalah ini akan dibahas mengenai miopati mitokon-

dria sebagai suatu manifestasi klinis dari kelainan mitokondria.

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

MITOKONDRIA SEBAGAI ORGANEL TRANSDUKSI

ENERGI

Mitokondria berasal dari kata Yunani mito yang berarti

benang, dan chondrion yang berarti seperti granul (butiran-

butiran), sehingga dapat diartikan sebagai organela dengan

rangkaian butir-butir yang tersusun seperti benang. Mitokon-

dria merupakan organela yang unik karena memiliki DNA

tersendiri dengan sifat-sifat yang spesifik pula.

4,7

1. Struktur

Mitokondria

Mitokondria merupakan organel berupa kantung yang

diselaputi oleh dua membran, yaitu membran luar dan

membran dalam; sehingga mitokondria memiliki dua kompar-

temen, yaitu ruang antar membran (intermembrane space) dan

matriks (matrix) mitokondria yang diselimuti langsung oleh

membran dalam.

1,8

Membran luar

Membran luar mengandung protein transport yang disebut

porin. Porin membentuk saluran yang berukuran relatif lebih

besar di lapisan ganda lipid membran luar; sehingga membran

luar dapat dianggap sebagai saringan yang memungkinkan

lolosnya ion maupun molekul kecil berukuran 5 kDa atau

kurang, termasuk protein berukuran kecil. Molekul-molekul

tersebut bebas memasuki ruang antar membran, namun sebagi-

an besar tidak melewati membran dalam yang bersifat imper-

meabel. Ini berarti bahwa dalam hal kandungan molekul kecil,

di ruang antar membran bersifat ekuivalen dengan sitosol

sedangkan di ruang matriks berbeda.

Protein yang terletak pada membran luar meliputi berbagai

enzim yang terlibat dalam biosintesis lipid mitokondria dan

enzim-enzim yang mengubah substrat lipid menjadi bentuk lain

untuk selanjutnya dimetabolisme di matriks mitokondria.

Gambar 1. Struktur mitokondria

Keterangan: diagram struktur tiga dimensi mitokondria, bagian bawah

adalah elektromikrograf mitokondria.

Membran dalam dan krista

Membran dalam dan matriks mitokondria terkait erat

dengan aktivitas utama mitokondria yaitu terlibat dalam siklus

asam trikarboksilat, oksidasi asam lemak dan pembentukan

energi. Rantai respirasi terdapat dalam membran dalam ini.

8,9

Ruang antar membran

Ruang antar membran adalah ruang yang berada di antara

membran luar dan membran dalam mitokondria. Ruang ini

mengandung sekitar 6% dari total protein mitokondria dan

beberapa enzim yang bekerja menggunakan ATP (adenosine

triphosphate) yang tengah melewati ruang tersebut untuk mem-

fosforilasi nukleotida lain.

Matriks

Sebagian besar (sekitar 67%) protein mitokondria dijumpai

pada bagian matriks. Enzim-enzim yang dibutuhkan untuk

proses oksidasi piruvat, asam lemak dan untuk menjalankan

siklus asam trikarboksilat terdapat pada matriks ini.

Rantai respirasi

Rantai respirasi dan inhibitornya dapat dilihat pada Tabel

1 yang juga merupakan ringkasan jalur metabolik mitokondria

pada gambar 2. Semua kompleks ini berada di membran dalam

dan mereka dapat dicapai oleh substrat baik yang berada pada

membran maupun pada matriks. Telah diketahui pula berbagai

inhibitor rantai respirasi dan efek kliniknya yang dapat diang-

gap sebagai pengetahuan awal dari mitochondrial medicine.

5,8,9

Tabel 1. Kompleks enzim respirasi mitokondria, subunit yang disintesa

oleh mitokondria dan inhibitor rantai respirasi.

Kompleks Aktivitas

enzim

Jumlah Polipeptida

(yang disintesis di

mitokondria)

Pusat redoks

Inhibitor

III

NADH-coQ

reductase

succinate- coQ

reductase

CoQH2

Cytochrome c

reductase

Cytochrome c

oxidase

ATP shyntase

>45[7;ND1-4,4L,5,6]

4[tidak ada]

7-8 [1;cytochrome b]

10 [3;CO I,

COII,COIII]

10-16[2;ATP6,ATP8]

8 FeS(3 pusat)

2Cytochrome b

Cytochrome c1

2FeS(1pusat)

Cytochrome a

Cytochrome a3

2 Cu

tidak relevan

Rotenone

Piericidine

Amytal

Malonate

Antimycin A

Oligomycin

Keterangan: NADH : nicotinamide adenine dinucleotide;CoQ:coenzyme Q;

ATP : adenosine triphospate

2. Metabolisme mitokondria

Fungsi utama mitokondria adalah memproduksi energi

kimia dalam bentuk ATP yang akan dipergunakan untuk akti-

vitas seluruh sel-sel tubuh manusia. Secara garis besar, reaksi

pembentukan ATP yang berlangsung di mitokondria dapat

dibagi menjadi 3 tahap:

a. Reaksi oksidasi piruvat (atau asam lemak) menjadi CO

Reaksi ini terkait dengan reduksi NAD

dan FAD menjadi

NADH dan FADH2. Reaksi-reaksi ini berlangsung dalam

ruang matriks mitokondria (lihat gambar 2).

b. Transfer elektron dari NADH dan FADH2 ke O

. Rentetan

reaksi ini berlangsung pada membran dalam dan terkait dengan

pembentukan proton motive force atau gradien elektrokimia

lintas membran dalam mitokondria.

c. Pemanfaatan energi yang tersimpan dalam bentuk gradien

elektrokimia untuk memproduksi ATP. Reaksi ini dikatalisis

oleh kompleks enzim F0-F1 ATP sintetase yang berlokasi pada

membran dalam.

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

Gambar 2. Jalur metabolik dalam mitokondria

Spiral menunjukkan reaksi oksidasi yang menghasilkan pelepasan acetyl-coenzim A dan penurunan flavoprotein. ADP

singkatan dari adenosine diphospate, ATP adenosine triphospate, ANT adenine nucleotide translocator, CACT carnitine-

acyl carnitine translocase, CoQ coenzyme Q, CPT carnitine palmitcyltransferase, DIC dicarboxylate carrier, ETF

electron-transfer flavoprotein. ETH-DH electron transfer dehydrogenase, FAD flavin adenine dinucleotide, FADH2

berarti FAD2, NADH nicotinamide adenine dinucleotide, PDHC pyruvate dehydrogenase complex, TCA tricarboxylic

acid, angka romawi I s/d V menunjukkan kompleks I s/d V.

Dikutip dariDiMauro S, Schon E.A. Mitochondrial Respiratory-Chain Diseases. N Eng J Med. 2003;348:2658-68.

http://www.nejm.org

3. GENETIKA MITOKONDRIA

DNA mitokondria manusia merupakan DNA sirkuler

tertutup yang berada pada matriks mitokondria yang

mengandung 37 gen, dan berukuran 16569 pasang basa. Dua

puluh empat gen (24) diperlukan untuk translasi mtDNA [2

RNA ribosom (rRNAs) dan 22 RNA transfer (tRNA)] dan 13

mengkode subunit rantai respirasi, dengan perincian sebagai

berikut: 7 subunit untuk kompleks I [ND1, ND2, ND3, ND4,

ND4L, ND5 DAN ND6 (ND singkatan dari NADH

dehydrogenase)], 1 subunit untuk kompleks III (sitokrom b), 3

subunit untuk sitokrom oksidasi (COX1,II,III) serta 2 subunit

untuk ATP sintetase. Sebagian rantai respirasi dikode oleh

DNA nukleus. Genom DNA mitokondria manusia dapat dilihat

pada gambar 3.

Genetika mitokondria berbeda dengan hukum Mendel

dalam 3 aspek utama: diturunkan dari ibu, heteroplasmi dan

segregasi mitotik.

2,8,9

1. Diturunkan

dari

ibu

Secara hukum umum, semua DNA mitokondria dalam

zigot berasal dari ovum. Sehingga seorang ibu membawa

mutasi mtDNA pada semua anak-anaknya, tetapi hanya anak

perempuannya yang akan memindahkan mutasi tersebut pada

keturunannya. Bukti baru transmisi paternal mtDNA pada otot

rangka (tetapi tidak pada jaringan lain) pada pasien dengan

miopati mitokondria memberikan peringatan penting bahwa

sifat mtDNA yang diturunkan dari ibu bukan merupakan

hukum yang mutlak, tetapi tidak disangkal bahwa penyakit-

penyakit yang berhubungan dengan mtDNA terutama diturun-

kan dari pihak ibu.

9,10

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

klinis, ini yang disebut efek ambang batas. Tiap-tiap sel organ

memiliki ambang batas tersendiri, tergantung metabolisme

jaringan tersebut. Efek tersebut lebih rendah pada jaringan

yang tergantung pada metabolisme oksidatif, seperti: otak,

jantung, otot rangka, retina, tubulus ginjal, dan kelenjar

endokrin.

9,10,11

3. Segregasi

mitotik

Redistribusi acak organela saat pembelahan sel dapat

mengubah proporsi mtDNA mutan yang diterima oleh sel anak

perumpuan, jika efek ambang patogenik dalam jaringan yang

tidak terkena terlampaui, maka fenotip dapat juga berubah.

Pada gangguan mtDNA sering berhubungannya dengan umur,

jaringan yang terkena, dan variabilitas gambaran klinik.

9,10

Mutasi DNA mitokondria ternyata relatif tinggi. mtDNA

secara alami dihadapkan pada faktor-faktor yang tidak

menguntungkan (Tabel 2) seperti: (a) tingginya kadar spesies

oksigen reaktif sebagai produk samping metabolisme oksidatif

mitokondria, (b) terpaparnya mtDNA terhadap oksigen reaktif

tersebut karena tidak adanya proteksi oleh nukleoprotein, yang

berlainan dengan DNA inti sel dan (c) tidak adanya sistem

repair DNA yang efektif di dalam organela ini.

Tabel 2. Karakteristik mutasi pada DNA mitokondria

Terjadi dengan laju tinggi

Tidak ada mekanisme repair DNA yang efektif pada mitokondria

DNA mitokondria tidak memiliki proteksi nukleoprotein

Produksi spesies oksigen reaktif (ROS) yang tinggi di mitokondria

Faktor-faktor mitokondria adanya hot spot untuk mutasi mutasi yang

sama terjadi berkali-kali secara independen (seperti mutasi

DM/ketulian/MELAS A3243G dan LHON G11778A)

Faktor di inti sel menentukan fidelitas replikasi mtDNA

Ekspresi mutasi mtDNA poligenik dipengaruhi oleh faktor

pemodifikasi di inti sel, lingkungan sekuens mtDNA dan faktor

lingkungan

Dikutip dariSangkot M. Mitochondrial Medicine: Perspektif ke Depan. Dalam:

Suryadi H, dkk. Ed. Mitochondrial Medicine. Lembaga Eijman. Jakarta. 2003.

1-17.

MANIFESTASI KLINIS MIOPATI MITOKONDRIA

Beberapa gangguan mitokondria hanya mengenai satu

organ, tetapi kadang dapat mengenai berbagai sistem organ dan

yang sering tampak gambaran menonjol adalah neurologis dan

miopati. Terdapat beberapa klasifikasi klinis, tetapi tidak ada

yang tepat sama karena sering tumpang tindih. Gangguan

mitokondria terdapat pada umur dewasa atau akhir masa akil

balik, ini yang membedakan dengan gangguan DNA nukleus,

yang sering tampak pada masa kanak-kanak. Banyak pasien

terdapat sekelompok gambaran klinis yang menjadi satu

sindrom (Tabel 3).

4,15

Sebenarnya kelainan mitokondria dapat mengenai semua

sel-sel organ tubuh, tetapi ada pula yang terjadi pada organ

tertentu, ini tergantung efek ambang batas tiap-tiap organ

tersebut. Gambaran klinis yang umum adalah kelemahan,

miopati proksimal, intoleran terhadap latihan, cepat lelah,

kramp otot, problem gastrointestinal, ptosis, paralisis otot mata

(oftalmoplegia eksternal), degenerasi retina (retinitis pigmento-

sum) dengan penurunan kemampuan melihat, kejang, ataksi

(kehilangan keseimbangan dan koordinasi) dan keterlambatan

belajar.

11,12

Penyakit-penyakit mitokondria berhubungan dengan ber-

bagai manifestasi klinis (Tabel 3). Kadang terdapat abnor-

malitas biokimia dan kelainan pada otot rangka, tetapi miopati

mungkin tidak tampak secara klinis. Secara umum, abnor-

malitas dapat dibagi dalam sindrom yang menyebabkan

miopati ekstremitas dengan atau tanpa oftalmoplegia dan yang

terutama manifestasi susunan saraf manusia. Dahulu pernah

diungkapkan kelainan yang terutama mengenai otot dengan

manifestasi intoleransi latihan, kelemahan otot dengan distri-

busi sekitar ekstremitas atau fascioscapulohumeral, atau dis-

fungsi otot ekstra artikuler dengan atau tanpa keterlibatan mata

dan ekstremitas. Pada kasus yang lain dilaporkan kasus dengan

gejala hipermetabolisme, sangat menyukai garam, neuropati

perifer yang menunjukkan heterogenitas yang ekstrim. Walau-

pun sebagian besar kasus terjadi pada bayi, beberapa kasus

baru menimbulkan gejala setelah mencapai masa kanak-kanak

dan baru diketahui setelah dewasa.

Miopai mitokondria yang timbul saat dewasa paling

banyak menyebabkan intoleransi latihan, kelemahan proksimal

atau menyeluruh dan jarang terjadi mioglobinemia, yang dapat

ditemukan pada umur 70-an. Kadar kretinin kinase dapat

normal atau meningkat, elektrofisiologi tidak menunjukkan

kelainan. Gambaran khas terbanyak pada biopsi otot adalah

peningkatan jumlah red ragged fiber dengan peningkatan akti-

vitas succinate dehydrogenase dan penurunan sitokrom

oksidase. Dengan mikroskop elektron menunjukkan peningkat-

an jumlah mitokondria dan terdapat mitokondria dengan

ukuran lebih besar atau penurunan jumlah mitokondria. Dengan

pemeriksaan Magnetic resonance spectroscopy menunjukkan

penurunan perbandingan fosfokreatinin terhadap fosfat in-

organik.

Tabel 3. Penyakit-penyakit mitokondria

Sindrom

Kelainan rantai

respirasi

Early onset

Alper's (progressive infantile poliodystrophy)

Leigh's (sub acute necrotizing

enchephalomyelopathy)

Pearson's (bone marrow/pancreas syndrome)

Chilhood or adult onset

Kearns-Sayre syndrome

MELAS (mitochondrial encephalomyopathy,

lactic acidosis, and strokelike episodes)

MERRF (myoclonic epilepsy with ragged-red

fibers)

MNGIE (myoneurogastrointestinal

encephalopathy)

Dementia, ataxia, deafnes, myopathy

NARP( neurogenik weakness, ataxia, retinitis

pigmentation

Poximal weakness and exercise intolerance

Exercise intolerance and myoglobinuria

I,VI,PDC

I,IV,PDC

I,II,III,IV,I+IV

I,I+IV

I,I-III

III

Ket: I-IV : kompleks sitokrom I-IV, PDC : pyruvate dehydrogenase complex.

Dikutip dari Wortmann RL. Metabolic diseases of muscle, in: Koopman WJ,

ed. Arthritis and Allied Conditons, 4

ed, volume two. Philadelphia, Lippincott

Williams & Wilkins,2001:2416-2434.

Secara ringkas manifestasi kelainan mitokondria dapat

dilihat pada Tabel 4 di bawah ini.

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

Tabel 4. Sindrom Klinis Penyakit-penyakit mitokondria

Sindrom

Gambaran utama

Gambaran tambahan

Alper

syndrome

Polidistrofi infantil yang

progresif

Pearson

syndrome

Anemia sideroblastik pada

anak-anak, Pansitopenia,

Kegagalan eksokrin pankreas

Defek tubulus ginjal

Leigh

syndrome

Ensefalopati relaps subakut,

Tanda serebelar dan batang

otak

Lusensia ganglia basalis,

Riwayat penyakit keluarga

dengan kelainan

neurologis atau Leigh

syndrome

CPEO

Oftalmoplegi eksternal, ptosis

bilateral

Miopati proksimal ringan

Kearns-

Sayre

syndrome

Oftalmoplegi ptosis eksternal,

Retinopati pigmentosum,

Salah satu dari:

· Protein LCS > 1 gr/l

· Ataksia serebelar

· Blok jantung

Tuli bilateral, Miopati,

Disfagia, Diabetes

mellitus, Hipoparatiroidi,

Demensia,

MELAS

Stroke like episode sebelum

40 tahun, Kejang dan/atau

demensia, Ragged red fiber

dan/atau asidosis laktat

Diabetes mellitus,

Kardiomiopati (awal:

hipertrofi, lanjut: dilatasi)

Tuli bilateral, Retinopati

pigmentosum, Ataksia

serebelar

MERRF

Mioklonus, Kejang, Ataksia

serebelar, Miopati

Demensia, Atrofi optik,

Tuli bilateral, Neuropati

perifer, Spastisitas,

Lipomata multipel

MNGIE

Ensefalopati,

neurogastoinstestinal,

Miopati, Tuli, Ataksia,

Demensia

NARP

Ataksia, Neuropati perifer,

Kelemahan dan intoleransi

latihan, Retinitis

pigmentosum

Lusensia ganglia basalis,

Abnomalitas,

elektroretinogram,

Neuropati sensorimotor

Keterangan: CPEO chronic progresive external ophthalmoplegia, MELAS

mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes,

MERRF myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MNGIE

myoneurogastrointestinal encephalopathy, NARP neurogenic weakness,

ataxia, retinitis pigmentation

Dikutip dari Chinnery P.F. Mitochondrial Disorder Overview (Mitochondrial

Enchephalomyopathies, Mitochondrial Myopathies, Oxydative Phos-

phorylation Disorder, Respiratory Chain Disorder). Genereviews.

http://www.genetest.org

ETIOLOGI

Dalam tiap-tiap sel, mitokondria dapat disamakan dengan

mesin mobil. Mesin biologi yang kecil ini mengkombinasikan

makanan yang kita makan dengan oksigen untuk memproduksi

energi bagi kelangsungan hidup. Energi yang dibentuk oleh

mitokondria disimpan dalam bentuk zat kimia yang disebut

adenosine triphosphate (ATP).

12,14

Selain memproduksi energi seperti yang telah dijelaskan

sebelumnya, mitokondria juga terlibat dalam berbagai aktivitas

yang penting seperti memproduksi hormon steroid dan

membangun blok DNA. Adanya defek pada bagian mitokon-

drion yang disebut rantai respirasi atau rantai transport

elektron akan menyebabkan miopati mitokondria yang me-

libatkan otot, dan bila melibatkan otak disebut ensefalomiopati

mitokondria. Proses yang terjadi tersebut menimbulkan gang-

guan suplai energi, timbunan sekunder produk toksik seperti

radikal bebas dan asidosis laktat, atau kombinasi dari kedua

keadaan tersebut.

Bila komponen kunci rantai respirasi dalam mitokondria

hilang atau terjadi kerusakan maka akan terjadi proses yang

saling berkelanjutan. Peristiwa tersebut dapat terjadi dalam dua

tahap yaitu; (a)Yang pertama terjadi adalah tidak terbentuk

elektron. ATP tidak terbentuk secara efisien dan sel kehilangan

energi untuk melakukan fungsi normal. (b) Kedua, semua dari

tahap-tahap sesudahnya menjadi terhenti, selanjutnya sering

menimbulkan bahan kimia abnormal yang akan memproduksi

bahan toksik. Produk tersebut adalah radikal bebas dan

metabolik yang berlebihan seperti asam laktat yang dalam

jumlah besar akan membahayakan.

Radikal bebas adalah molekul reaktif yang dapat merusak

DNA dan membran sel melalui jalur oksidasi. Normalnya,

rantai respirasi mitokondria membuat radikal bebas dalam

jumlah yang rendah selama proses pembuatan ATP. Bila

terdapat malfungsi pada rantai respirasi, maka produksi radikal

bebas meningkat. Radikal bebas ini kemudian menyebkan

kerusakan lebih lanjut mtDNA, yang akan mengakibatkan

"vicious cycle" timbulnya kerusakan dan produksi radikal

bebas. Tidak jelas berapa besar peranan pembentukan radikal

bebas ini dapat menyebabkan atau memperburuk keadaan

sehingga terjadi gejala-gejala penyakit mitokondria.

Telah dilaporkan defek aktivitas enzim rantai respirasi dan

mutasi spesifik gen cytochrome b yang dibuktikan dengan

pemeriksaan biopsi, test biokimia dan molekuler pada pasien-

pasien dengan miopati mitokondria.

Beberapa sindrom penyakit-penyakit mitokondria dapat

disebabkan oleh berbagai perubahan dalam tingkat molekuler.

Mutasi dapat terjadi pada DNA inti dan DNA mitokondria

(mtDNA). Kearns-sayre syndrome, Pearson's syndrome dan

chronic progresive external ophthalmoplegia (CPEO) ber-

hubungan dengan berbagai defek yang mengenai kompleks

rantai respirasi mtDNA. Mitochondrial enchephalopathy, lactic

acidosis and stroke like (MELAS) syndrome dan myoclonus

epilepsy, regged red fiber disease (MERRF) disebabkan mutasi

tunggal gen mtDNA. Delesi multipel telah dilaporkan pada

lebih tiga kasus miopati familial dan miopati mitokondria

awitan lambat pada orang tua. Mutasi lokus tunggal gen

nukleus yang mengkonde protein pada kompleks I dan IV

menyebabkan sindrom miopati ekstremitas murni dan asidosis

laktat fulminan pada bayi. Deplesi mtDNA dapat menyebabkan

miopati pada anak-anak (lihat tabel 3 dan gambar 6 ).

4,10

Sindrom mitokondrial yang didapat mungkin terjadi antara

lain miopati mitokondria akibat keracunan terapi zidofudine

(AZT) pada pasien dengan HIV, miopati yang diinduksi

clofibrate dan defesiensi selenium. Keracunan CN (sianida) CO

juga merupakan kelainan rantai respirasi mitokondria yang

sering terjadi. Abnormalitas mitokondria dapat juga terjadi

sebagai akibat proses penuan dan pada otot pasien-pasien

dengan polimiositis, miositis "inclusion bodies" dan reumatika

polimialgia.

1,4,5

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

Gambar 6. Mutasi pada genom mitokondria manusia yang diketahui menyebakan penyakit.

Gangguan yang sering atau menonjol yang berhubungan dengan mutasi gen tertentu tercetak tebal. Penyakit akibat

mutasi yang mengganggu sintesis protein mitokondria. Penyakit yang disebabkan mutasi gen yang mengkode protein.

ECM encephalomyopathy; FBSN familial bilateral striatal necrosis; LHON Leber's hereditary optic neuropathy; LS

Leigh's syndrome; MELAS mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes; MERRF

myoclonic epilepsy with ragged-red fibers; MILS maternallyinherited Leigh's syndrome; NARP neuropathy, ataxia,

and retinitis pigmentosa; PEO progressive external ophthalmoplegia; PPK palmoplantar keratoderma; dan SIDS

sudden infant death syndrome. (Dikutip dariDiMauro S, Schon E.A. Mitochondrial Respiratory-Chain Diseases. N Eng J

Med. 2003;348:2658-68. http://www.nejm.org

PENGELOLAAN

Pada beberapa pasien dapat terlihat gambaran klinis

kelainan mitokondria yang spesifik. Evaluasi secara klinis

digunakan untuk menentukan fenotip yang kemudian dilaku-

kan konfirmasi diagnosis dengan pemeriksaan laboratorium

termasuk tes genetik DNA dari sampel darah atau otot pasien.

Anamnesis riwayat keluarga secara lengkap penting dalam

diagnosis dan mengarahkan pemeriksaan laboratorium dan test

DNA yang akan dilakukan.

11,15

Beberapa pemeriksaan penunjang diperlukan untuk konfir-

masi diagnosis miopati mitokondria:

· Kadar laktat dan piruvat meningkat dapat menunjukkan

defisiensi rantai respirasi.

· Kreatinin kinase serum yang tinggi terjadi pada deplesi

DNA mitokondria.

· Biopsi otot untuk melihat fungsi rantai respirasi

· Histokimia untuk mendeteksi proliferasi abnormal

mitokondria dan defisiensi sitokrom C oksidase.

· Immunohistokimia digunakan untuk mendeteksi ada tidak-

nya protein spesifik untuk menyingkirkan diagnosis

penyakit lain atau konfirmasi hilangnya protein pada rantai

respirasi.

· Parameter biokimia dapat menentukan enzim rantai

respirasi spesifik, tes khusus ini disebut polarography

measure oxygen.

· Tes genetik dapat dilakukan pada DNA genom yang

diekstraksi dari darah bila dicurigai mutasi DNA dan

mtDNA, atau dari DNA genom yang diekstraksi dari otot

bila dicurigai mutasi mtDNA.

11,15

Terapi yang paling umum adalah pemberian zat untuk

merangsang aktivitas enzim transport elektron sisa atau

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

memberikan aseptor elektron buatan. Strategi metabolic by

pass dengan vitamin C dan menadion terbukti berhasil secara

bermakna untuk pasien dengan defisiensi kompleks respirasi

III. Kedua vitamin ini adalah akseptor elektron dengan potensi

elektrik yang tepat, sehingga memungkinkan rantai respirasi

berjalan kembali.

1,6

Pemberian riboflavin oral bermanfaat untuk

pasien dengan defisiensi kompleks I dan /atau kompleks II.

Sekarang ini mulai dipakai agen metabolik seperti

Coenzim Q

(ubikuinon), yang merupakan komponen penting

dalam rantai transport elektron yang dapat meningkatkan

produksi ATP dan berperan sebagai anti oksidan. Obat lain

yang digunakan adalah L-carnitine, vitamin K, nicotinamide,

creatine. Latihan aerobik dengan intensitas sedang dapat juga

bermanfaat pada beberapa pasien dengan miopati mitokondria.

Walaupun bukti efikasinya masih terbatas, terapi ini telah

digunakan.

1,4

Pemberian

infus

triacylglycerol ternyata tidak memberikan

perbedaan bermakna dibanding glukosa. Terapi gen menjadi

harapan baru dalam pengobatan kelainan - kelainan mitokon-

dria di masa mendatang.

6,21,22

KEPUSTAKAAN

Beal MF, Martin JB. Nutritional and Metabolic Disease of the Nervous

Sistem in: Fauci A.S, Brunwald E, Isselbacher K.J. et all, ed. Harrison's

Principle of Internal Medicine 14

. McGraw-Hill. New York. 1998; 2:

2451-2457.

2. Mendell JR et al. Disease of Muscle in: Fauci A.S, Brunwald E,

Isselbacher K.J. et all, ed. Harrison's Principle of Internal Medicine 15

McGraw-Hill. New York. 2001; 2 : 2536-2540.

Wortmann RL. Myopathic Diseases. Buletin on the Rheumatic Disease.

2004; 51: 1-6.

4. Wortmann RL. Metabolic diseases of muscle, in: Koopman WJ, ed.

Arthritis and Allied Conditons, 4

ed , volume two. Lippincott Williams

& Wilkins. Philadelphia. 2001: 2416-2434.

5. Sangkot M. Mitochondrial Medicine: Perspektif ke Depan. Dalam:

Suryadi H, dkk. Ed. Mitochondrial Medicine. Lembaga Eijman. Jakarta.

2003. 1-17.

6. M. Sangkot. Kelaian Mitokondria, Diagnosis dan Pengobatan. Dalam:

Suryadi H, dkk. Ed. Mitochondrial Medicine. Lembaga Eijman. Jakarta.

2003. 71-89.

7. Dorland W.A.N. Kamus Kedokteran Dorland Edisi 29. EGC. Jakarta;

2002 : 442,1363.

8. Artika I.M, Struktur, Fungsi, dan Biogenesis. Mitokondri. Dalam:

Suryadi H, dkk. Ed. Mitochondrial Medicine. Lembaga Eijkman. Jakarta.

2003. 19-51.

9. DiMauro S, Schon E.A. Mitochondrial Respiratory-Chain Diseases. N

Eng J Med. 2003 ; 348 : 2658-68. http://www.nejm.org

10. John DR, Disease Caused by Genetic Defect of Mitochondria, in : Fauci

A.S, Brunwald E, Isselbacher K.J. et all, ed. Harrison's Principle of

Internal Medicine 15

. McGraw-Hill. New York. 2001; 1: 2451-2457.

11. Hesterlee S. Mitochondrial Disease in Perspective Symptoms, Diagnosis

and Hope for The Future. http://www.mitoresearch.org/Quest_6_5.htm

12. Hesterlee S. Mitochondrial Myopathy: An Energy Crisis in The Cells.

http://www.mitoresearch.org/Quest_6_4a.htm

13. Flaherty KR, Wald J, Weisman IM, et al. Unexplained Exertional

Limitation, Characterization of Patien with a Mitochondrial Myopathy.

Am J Respir Crit Care Med. 2001 ; 164 : 425-452. htttp : //

www.atsjournal.org

14. Griggs RC, Karpati G. Muscle Pain, Fatique, and Mitochondriopathies. N

Engl J Med.1999 ; 341 : 1076-1078. http://www.nejm.org

15. Chinnery P.F. Mitochondrial Disorder Overview (Mitochondrial

Enchephalomyopathies, Mitochondrial Myopathies, Oxydative

Phosphorylation Disorder, Respiratory Chain Disorder). Genereviews.

http://www.genetest.org

16. Jhons D.R. Mitochondrial DNA and Disease. http://www.nejm.org

17. Wang L, Saada A, Eriksson S. Kinetic Properties of Mutant Human

Thymidine Kinase 2 Suggest a Mechanism for Mitochondrial DNA

Depletion Myopathy. The Jornal of Biological Chemistry. 2003 ; 278 :

6963-6968. http://www.cjb.org

18. Roef MJ, Kalhan SC, Reijngond D EL et al. Lactate Disposal via

Guconeogenesis Is Increased During Exercise in Patient with

Mitochondrial Myopathy Due Compex I Deficiency. Pediatric Research.

2001 : 592-597.

19. Wredenburg A, Wibom R, Graft C, et al. Increased Mitochondrial Mass

in Mitochondrial Myopathy Mice. PNAS. 2002 ; 99 : 15066-71.

http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.232591499.

20. Yonemura K, Hasegawa Y, Kimura K, et al. Diffusion-Weighted Mr

Imaging In A Case Of Mitochondrial Mypathy, Enchepalopathy, Lactic

Acidosis, Strokelike Episodes. American Journal Neuroradiology. 2001 ;

22 : 269-272.

21. Roef MJ, Meer KD, Reijngoud DJ. Et al . Triacylglycerol infusion

improve exercise endurance in patients with mitochondrial myopathy due

to complex I deficiency. American Journal Nutrition. 2002 ; 75 : 237-44.

22. Taivalsalo T, Fu K, Johns T, et al. Gene shifting: a novel theraphy for

mitochondrial myopathy. Human Molekular Genetik. 1999 ; 8 : 047-

1052.

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

Document Outline