Gas Nitorgen Oksida

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Gas Nitrogen Oksida : polutan

atau vital bagi kehidupan?

Jansen Silalahi

Jurusan Farmasi F-MIPA Universitas Sumatera Utara, Medan

ABSTRAK

Gas nitrogen oksida dihasilkan dari asam amino L-arginin oleh enzim nitric oxide

synthase dalam sel-sel mamalia termasuk manusia dan berfungsi sebagai mediator

biologis yang memungkinkan sel-sel berkomunikasi dengan sesamanya. Nitrogen

oksida yang diproduksi secara kontiniu oleh sel-sel endotelium berperan mengendalikan

tonus pembuluh darah, aliran darah, tekanan darah, fungsi platelet, gerakan saluran

pencernaan, saluran pernafasan dan saluran kemih. Nitrogen oksida dalam jumlah

banyak terbentuk karena respon sistim imunitas untuk mempertahankan diri; tetapi juga

dapat menimbulkan perubahan patofisiologis seperti hipotensi yang fatal dan mungkin

juga menyebabkan kerusakan jaringan. Pemahaman mekanisme fisiologis, pengem-

bangan obat dan penerapan metode terapi baru dapat dikembangkan dengan mempeng-

aruhi secara selektif baik peningkatan dan inhibisi produksi nitrogen oksida dalam

sistim biologis.

PENDAHULUAN

Nitrogen monooksida (NO), juga disebut nitrogen oksida

atau nitrat oksida (nitric oxide) adalah suatu gas tak berwarna,

tanpa oksigen larut di dalam air; pada kondisi seperti ini

nitrogen oksida sangat stabil. Di udara, nitrogen oksida cepat

bereaksi dengan oksigen membentuk NO

, suatu gas berwarna

yang dapat memicu kerusakan jaringan. Pada konsentrasi yang

sangat rendah, nitrogen oksida relatif stabil, walaupun ada

oksigen

1,2

. Di alam terbuka, nitrogen oksida terbentuk dengan

memanaskan udara pada suhu tinggi seperti dalam mesin mobil

dan waktu terjadinya petir. Dalam hal ini, nitrogen dan oksigen

yang ada di udara akan bereaksi membentuk nitrogen oksida.

Pada saat petir nitrogen oksida dapat berubah menjadi NO

nitrogen oksida dan NO

akan terbawa ke tanah dan menjadi

pupuk alami. Akan tetapi di daerah perkotaan nitrogen oksida

dan NO

merupakan oksida nitrogen yang terdapat dalam

knalpot mobil dan berperan dalam pembentukan kabut

fotokimia (photochemical smog)

3,4,5

; jadi dua puluh tahun yang

lalu gas nitrogen oksida masih dianggap sebagai polutan atau

pencemar udara. Tetapi pada tahun 1987 diketahui bahwa sel

mammalia memproduksi nitrogen oksida, dan satu tahun

kemudian diketahui bahwa sel berkomunikasi sesamanya

dengan nitrogen oksida. Nitrogen oksida terbentuk dalam tubuh

yang berfungsi secara fisiologis, sehingga pada tahun 1992,

nitrogen oksida oleh para ahli dikategorikan sebagai "molecule

of the year"

6,7

Nitrogen oksida adalah suatu radikal bebas (memiliki satu

elektron yang belum berpasangan) sehingga sangat reaktif

Obat antiangina nitrat organik sebagai vasodilator, sekarang

diketahui ternyata bekerja dengan melepaskan nitrogen oksida.

Dari hasil penelitian ditemukan bahwa nitrogen oksida bukan

saja hanya sebagai vasodilator dan bronkhodilator tetapi juga

berperan dalam sistim kekebalan dan sistim saraf

5,7

. Nitrogen

oksida berfungsi sebagai messenger biologis yang penting

dalam berbagai fungsi biologis sebagai neurotransmitter,

pembekuan darah, pengendalian tekanan darah, dan pada

kemampuan sistim imunitas untuk membunuh sel-sel tumor

dan parasit intraseluler. Tetapi produksi yang berlebihan pada

kondisi tertentu dapat menimbulkan keadaan patologis

1,2,7,9,10

BIOSINTESIS

Nitrogen oksida disintesis di dalam sel oleh enzim nitric

oxide synthase (NOS). Genom manusia dan tikus mengandung

3 gen yang menghasilkan tiga nitrogen oxide synthase yang

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

berbeda yakni (1) neuronal NOS atau nNOS ditemukan dalam

neuron (2) inducible NOS atau iNOS terdapat dalam makrofag

(3) endothelial NOS atau eNOS atau cNOS ditemukan dalam

endotel yakni sel-sel yang terutama terdapat sepanjang lumen

pembuluh darah. Kadar enzim nNOS dan eNOS relatif stabil,

aktivitasnya tergantung pada kadar kalsium. Sebaliknya kerja

iNOS tidak tergantung pada kadar kalsium, tetapi pada adanya

rangsangan seperti masuknya parasit ke dalam tubuh, meng-

hasilkan lebih banyak nitrogen oksida dalam waktu yang lebih

lama dan berperan penting pada sistim imunitas dan inflamasi.

Semua jenis NOS menghasilkan nitrogen oksida dari L-arginin

dengan bantuan oksigen molekuler dan NADPH

1,5,11

HOOC-CH-(CH

)

-NH-C-NH

+2O

HOOC-CH-(CH

)

-NH-C-NH

+ NO+2H

Arginin

Sitrullin

Nitrogen oksida dapat berdifusi bebas melalui membran

sel. Nitrogen oksida bersifat reaktif dan berinteraksi dengan

berbagai molekul sehingga cepat habis di sekitar lokasi tempat

disintesis; nitrogen oksida bekerja mempengaruhi sel-sel di

sekitar titik lokasi sintesis

. Nitrogen oksida terdapat di dalam

udara yang dikeluarkan pernapasan (exhaled air), dan jumlah-

nya meningkat pada saat olah raga. Inhibitor kompetitif NOS

telah diidentifikasi yakni derivat arginin seperti N-monometil-

L-arginin, dimetilamin arginin, merupakan bahan dan alat yang

penting dalam meneliti peran nitrogen oksida dalam sistim

biologis

1,11,12

METABOLISME

Afinitas hemoglobin sangat tinggi terhadap nitrogen

oksida (sekitar 3000 kali lebih kuat dibanding dengan oksigen),

sehingga gas nitrogen oksida dapat diberikan melalui inhalasi,

karena akan bergabung dengan hemoglobin sebelum bergabung

dengan oksigen. Dalam air dan plasma, nitrogen oksida

dioksidasi menjadi nitrit, yang stabil selama beberapa jam

;

tetapi dalam darah, nitrit cepat berubah menjadi nitrat sehingga

konsentrasi nitrit dalam darah rendah sementara nitrat 100 kali

lebih tinggi (30 µmol per liter). Sintesis nitrat endogen pada

orang yang rendah asupan nitratnya meningkat pada diare dan

demam dan dua kali lipat selama latihan fisik. Konsentrasi

nitrit dan nitrat meningkat dalam plasma pasien dengan syok

septik. Nitrogen oksida juga cepat teroksidasi menjadi oksida

nitrogen yang lebih tinggi dan akan menyebabkan nitrosasi

molekul-molekul yang mengandung gugus sulfhidril seperti

glutation, sistein dan albumin. Di samping itu, nitrogen oksida

berinteraksi dengan protein yang mengandung heme termasuk

mioglobin, gugus prostetik dari guanylate cyclase yang larut,

dan enzim-enzim yang mengandung pusat ion besi-sulfur. Jadi,

metabolisme nitrogen oksida sangat rumit

1,2

. Dalam sistim

biologis nitrogen oksida cepat berubah menjadi nitrit dan nitrat,

dan reaksi ini dipicu oleh logam transisi termasuk besi.

Hemoglobin menonaktifkan nitrogen oksida dengan mengikat-

nya membentuk nitrosohaemoglobin, dan dengan mengubah-

nya menjadi nitrat dan nitrit, akan menghasilkan methaemog-

lobin

2,13

. Oleh karena itu darah manusia secara normal

mengandung methaemoglobin pada konsentrasi tidak melebihi

2%, jika kadarnya meningkat menjadi 20% dapat mengganggu

pengangkutan oksigen namun masih dapat ditoleransi. Darah

yang mengandung methaemoglobin yang tinggi disebut

methaemoglobinemi dengan gejala-gejala sianosis, sesak napas,

mual dan muntah, dan syok. Kematian dapat terjadi jika kadar

methaemoglobin mencapai 70%

Nitrogen Oksida Pada Sistem Kardiovaskular

Sintesis nitrogen oksida di endotelium vaskular berperan

sebagai vasodilator yang penting untuk mengatur tekanan darah;

nitrogen oksida dilepaskan secara kontinu dari endotelium

arterial dan arteriol. Dalam sistim saraf pusat, nitrogen oksida

adalah suatu neurotransmiter yang mendukung berbagai fungsi

seperti pembentukan memori. Pada tingkat perifer, jaringan

saraf yang semula dikenal sebagai nonadrenergik dan nonkoli-

nergik, melalui mekanisme yang tergantung pada nitrogen

oksida berperan sebagai mediator berbagai bentuk vasodilatasi

neurogenik dan meregulasi fungsi saluran pencernaan, per-

nafasan, alat kelamin

5,6

. Nitrogen oksida juga berperan meng-

hambat agregasi platelet dan regulasi kontraksi jantung.

Banyak fakta menunjukkan beberapa penyakit berkaitan

dengan gangguan pembentukan dan fungsi nitrogen oksida

NOS

2NADPH

Selain itu, nitrogen oksida diproduksi dalam jumlah besar

selama reaksi-reaksi imunologis untuk mempertahankan diri.

Karena nitrogen oksida memiliki sifat sitotoksis dan dibentuk

oleh makrofag yang aktif, nitrogen oksida tampaknya berperan

dalam imunitas nonspesifik. Akan tetapi, produksi nitrogen

oksida yang berlebihan terlibat dalam patogenesis septic shock,

sirosis dan inflamasi

1,9,14

Inhibitor derivat arginin seperti dimetil arginin bersifat

vasokonstriksi dan menyebabkan hipertensi. Inhibisi tidak ter-

jadi pada otot polos dan tidak mempengaruhi sistim lain di

dinding vaskular; kerja inhibitor ini tidak tergantung pada

endotelium, dan sifat vasokontriksinya disebabkan oleh inhibisi

mekanisme vasodilator endogen. Fakta ini menggiring pada

kesimpulan bahwa vasodilator nitrogen oksida esensiil dalam

pengendalian aliran dan tekanan darah. Oleh karena itu, konsep

lama yang menyatakan bahwa sistim kardiovaskular sebagai

satu sistim jaringan yang resisten harus dievaluasi kembali.

Tonus vasodilator oleh nitrogen oksida tampaknya dipertahan-

kan selama aktivitas fisik sel-sel endotelium oleh stimuli

seperti aliran, denyutan dan tekanan. Nitrogen oksida yang

dilepaskan dari neuron nonadrenergik dan nonkolinergik juga

berperan mengendalikan aliran dan tekanan darah

1,11

Penemuan tonus vasodilator ini menunjukkan keberadaan

sistim nitrovasodilator endogen, yang kerjanya menyerupai

kerja senyawa seperti nitrogliserin, natrium nitroprusid;

senyawa tersebut merupakan vasodilator yang efektif secara

klinis, ternyata aktivitasnya adalah melalui perubahannya

menghasilkan nitrogen oksida. Reaksi nitrogen oksida dengan

ion ferro dalam gugus prostetik heme pada guanylate cyclase

yang larut dalam sel-sel otot polos vaskular meningkatkan

konsentrasi cGMP yang menyebabkan relaksasi vaskular

1,14

Fungsi ini semuanya dimediasi oleh aktivasi guanylate cyclase

yang larut (soluble guanylate cyclase) yang menyebabkan

peningkatan konsentrasi cyclic guanosine monophosphate

(cGMP) pada sel target. Karena adanya tekanan atau aktivasi

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

reseptor pada endotelium vaskular oleh bradikinin atau asetil-

kolin, menyebabkan influks kalsium. Konsekuensi peningkatan

kalsium intraseluler merangsang eNOS. Nitrogen oksida yang

terbentuk dari L-arginin oleh enzim ini berdifusi ke sel-sel otot

polos yang terdekat, dan menstimulasi guanylate cyclase, yang

menyebabkan peningkatan sintesis cGMP dari guanosine

triphosphate (GTP)

Nitrogen oksida juga menghambat agregasi platelet me-

lalui suatu mekanisme yang tergantung pada cGMP dan

bersinergi dengan prostasiklin, yang akan menghambat agre-

gasi platelet. Tidak seperti prostasiklin, nitrogen oksida juga

menghambat adhesi platelet. Di samping itu platelet sendiri

menghasilkan nitrogen oksida yang akan bekerja sebagai suatu

mekanisme negative-feedback untuk menghambat aktivasi

platelet. Maka, agregasi platelet in vivo mungkin dikendalikan

oleh nitrogen oksida yang dihasilkan platelet dan juga oleh

nitrogen oksida dan prostasiklin yang dihasilkan oleh endo-

telium vaskular. Oleh karena itu, nitrovasodilator dikombinasi-

kan dengan prostasiklin merupakan suatu pengobatan anti-

thrombotik

1,5

Beberapa contoh sediaan farmasi (obat paten) antara lain

adalah Nitromack retard, Nitrocine, Nitrostat, Vascardin. Obat

ini mengandung senyawa organik nitrat yakni nitrogliserin dan

sejenisnya yang digunakan pada pengobatan angina pektoris

dan penyakit jantung koroner untuk berperan sebagai vaso-

dilator koroner, relaksan otot polos, mencegah agregasi platelet

dengan cara melepaskan nitrogen oksida sebagai zat aktif-

nya

5,14,15

. Alpha-tokoferol dan gamma-tokoferol meningkatkan

produksi nitrogen oksida dan aktivitas NOS, sementara

gamma-tokoferol juga mencegah perubahan nitrogen oksida

menjadi NO

. Dengan demikian, berarti antioksidan melin-

dungi nitrogen oksida sehingga memperpanjang aktivitasnya

yang berdampak positif pada kesehatan kardiovaskular

2,9

IMPLIKASI KLINIS

Relaksasi endotelium lebih nyata pada arteri daripada vena

yang berarti bahwa arteri lebih banyak memproduksi nitrogen

oksida daripada vena. Gliseril nitrat memberi efek dilatasi pada

vena; karena vena mensintesis lebih sedikit nitrogen oksida di-

bandingkan dengan arteri, vena lebih peka terhadap nitrogen

oksida dari luar (gliseril nitrat)

2,5

Relaksasi endotelium pada arteri koroner yang telah meng-

alami penebalan (atherosclerotic coronary arteries) berkurang

sedangkan pengaruh dan kepekaan terhadap vasokonstriktor

meningkat. Pemberian arginin dapat menormalkan gangguan

vaskular ini pada individu dengan hiperkolesterolemi. Pem-

berian arginin akan mencegah hipertensi pada hewan percoba-

an yang berbakat menderita hiperkolesterolemi dan juga

menyebabkan penurunan tekanan sistolik dan diastolik yang

cepat jika diberikan pada orang normal dan pasien dengan

hipertensi esensial

Turunan arginin yang termetilasi seperti N-N-di-

metilarginin, N-monometilarginin, adalah inhibitor NOS yang

terdapat dalam plasma dan urin. Senyawa ini terakumulasi

dalam plasma pasien yang mengalami gagal ginjal akut.

Inhibisi NOS oleh senyawa ini dapat menjelaskan, paling tidak

ikut berperan pada, keadaan hipertensi dan gangguan sel darah

putih yang terjadi pada kondisi ini

1,2

Inhalasi gas nitrogen oksida pada saluran pernapasan me-

nyebabkan penurunan hipertensi pulmonal. Pemberian nitrogen

oksida secara inhalasi (18-36 ppm) selama tujuh hari dapat

memperbaiki fungsi paru pasien, yang menunjukkan bahwa

inhalasi nitrogen oksida membantu penyembuhan gangguan

paru-paru. Perlu dicatat bahwa nitrogen oksida endogen

ditemukan dalam udara yang dikeluarkan dari pernapasan

(exhaled air) dengan konsentrasi 5-20 ppb

1,7

Sistim Saraf Pusat dan Perifer

Nitric oxide synthase telah dideteksi dengan jumlah yang

beragam di semua daerah di otak manusia. Fakta menunjukkan

bahwa nitrogen oksida berperan dalam pembentukan memori.

In vitro, sesudah rangsangan reseptor spesifik, nitrogen oksida

dilepaskan dari postsinap dan bekerja pada presinap satu saraf

atau lebih pada berbagai arah. Nitrogen oksida dapat berperan

sebagai pembawa balik berita, sehingga sel-sel postsinap dapat

mengirim kembali signal ke neuron presinap. Hal ini akan

meningkatkan pelepasan glutamat sehingga terjadi peningkatan

transmisi sinaptik, suatu fenomena yang dikenal dengan long

term potentiation (potensiasi jangka panjang), dan diduga

terkait dengan pembentukan memori. Percobaan pada hewan

menunjukkan bahwa nitrogen oksida terlibat dalam memori,

karena inhibisi sintesis nitrogen oksida in vivo ternyata

mengganggu proses pembelajaran

1,2,5

Nitrogen oksida juga ditemukan dalam sebagian saraf

perifer yang mungkin berperan terhadap transmisi sensorik, dan

juga menjadi transmiter atau modulator dalam saraf non-

adrenergik dan nonkolinergik. Di saluran pencernaan tikus,

nitrogen oksida menjadi mediator beberapa bentuk relaksasi,

termasuk dilatasi lambung dalam menyesuaikan tekanan dalam

lambung. Pada manusia, inhibitor NOS menurunkan relaksasi

elektris. Maka, sebagaimana dengan sistim kardiovaskular,

tampaknya nitrogen oksida sangat berperan pada fungsi fisio-

logis organ-organ saluran pencernaan

1,2

Jalur L-arginin-nitrogen oksida bertanggung jawab untuk

relaksasi bagian rongga dan oleh karena itu berperan pada

ereksi penis manusia. Nitrogen oksida terdapat dalam jaringan

penis berbagai hewan, juga manusia. Di samping itu, dosis

kecil inhibitor NOS akan menurunkan ereksi penis tikus yang

dipicu secara elektris. Jadi, nitrogen oksida diduga merupakan

mediator terakhir pada ereksi penis. Selama hubungan seks,

ereksi penis dimediasi oleh pelepasan nitrogen oksida dari

ujung saraf yang dekat ke pembuluh darah penis. Relaksasi

pembuluh darah ini menyebabkan darah menumpuk dalam

penis yang menyebabkan ereksi terjadi

1,5

. Menginhibisi sintesis

nitrogen oksida pada tikus memicu aktivitas berlebihan

kandung kemih dan mengurangi kapasitasnya.

Ada sistim saraf yang tersebar luas dalam tubuh yang

menggunakan nitrogen oksida sebagai neurotransmitter. Saraf-

saraf ini terbukti penting sebagaimana halnya dengan saraf

adrenergik dan kolinergik, dan tidak berfungsinya sistim ini

dapat menyebabkan berbagai gangguan termasuk impotensi

Cara kerja obat sildenafil sitrat (Viagra®) adalah dengan

menghambat penguraian nitrogen oksida sehingga efek fisio-

logis nitrogen oksida meningkat dan lebih lama bertahan

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

Juga diyakini bahwa nitrogen oksida bekerja dalam sistim

reproduksi bukan hanya pada proses ereksi. Pada saat terjadi

kontak antara sperma dan telur, pelepasan nitrogen oksida oleh

sperma mengaktifkan sel telur untuk melangsungkan meiosis

dan langkah lain dari proses pembuahan. Akrosom pada bagian

kepala sperma mengaktifkan nitrogen oksida sintase pada saat

memasuki sel telur. Pelepasan nitrogen oksida dalam sel telur

sangat penting untuk memicu tahap berikutnya dalam proses

menghalangi masuknya sperma lain dan mengatur pronuklei

untuk pembelahan. Pelepasan nitrogen oksida di sekitar glome-

rulus ginjal meningkatkan aliran darah yang melaluinya sehing-

ga laju penyaringan dan pembentukan urin akan meningkat

1,5

Nitrogen Oksida dalam Imunitas dan Inflamasi

Satu abad yang lalu diyakini bahwa resistensi terhadap

kanker disebabkan adanya imunitas nonspesifik. Fenomena ini

dikaitkan dengan aktivitas makrofag. Data saat ini

mengindikasikan bahwa imunitas nonspesifik ini berkaitan

dengan induksi NOS. Jika hal ini benar, imunitas nonspesifik

karena nitrogen oksida adalah suatu fenomena umum yang

meliputi bukan hanya sistim retikuloendotel tetapi juga sel-sel

nonretikuloendotel seperti hepatosit, otot polos vaskular, dan

endotelium vaskular yang di dalamnya mengandung NOS.

Dalam organ paru-paru dan hati, sistim imunitas nonspesifik

karena nitrogen oksida ini tampaknya sangat penting, karena

kedua organ ini berada pada posisi yang sangat strategis dalam

sistim sirkulasi sebagai filter pertahanan tubuh. Nitrogen oksida

juga terlibat dalam imunitas spesifik, tetapi mekanismenya

belum diketahui dengan tuntas

1,2

Nitrogen oksida berperan secara parsial dalam inflamasi

akut dan kronis. Pengobatan dengan inhibitor NOS mengurangi

tingkat inflamasi akut pada tikus, sedangkan arginin bekerja

sebaliknya. Konsentrasi nitrit dalam plasma dan cairan sinovial

meningkat pada pasien artritis rematoid dan penyakit sendi

degeneratif

. Sumber nitrogen oksida dalam proses inflamasi

belum jelas, tetapi mungkin berasal dari pembuluh darah,

neutrofil dan makrofag. Nitrogen oksida diduga dapat merusak

jaringan, karena bersifat sitostatik atau sitotoksik tidak hanya

terhadap mikroba tetapi juga terhadap sel-sel penghasil

nitrogen oksida dan terhadap sel tetangganya. Kerusakan

jaringan dan sel dapat terjadi karena terbentuknya peroksinitrit

(ONOO

) hasil reaksi antara nitrogen oksida dengan

superoksida (O

) yang terbentuk pada keadaan inflamasi. Di

samping itu, ONOO

juga dapat terurai menjadi zat toksis

seperti nitrogen dioksida

15,18,19

. Tetapi nitrogen oksida berperan

ganda yakni di satu pihak bersifat sitotoksik dan juga sebagai

vasodilator sehingga akan bersifat protektif. Dengan demikian

nitrogen oksida tampaknya bersifat multifungsi dalam reaksi

inflamasi, mulai dari vasodilator dan pembentukan edema,

modulasi ujung saraf sensoris dan aktivitas leukosit, sampai ke

toksisitas jaringan

1,7,19

Aktivasi makrofag oleh lipopolisakarida dan gamma

interferon, baik secara tersendiri atau bersamaan, menimbulkan

induksi NOS yang tidak tergantung pada kalsium (calcium

independent nitric oxide synthase). Induksi yang demikian

menyebabkan produksi berkesinambungan nitrogen oksida,

yang berdifusi ke sel target seperti sel-sel tumor, bakteri, fungi

dan cacing. Di sini, nitrogen oksida bergabung dengan inti

pusat besi dan sulfur dalam enzim kunci dari siklus pernapasan

dan jalur sintesis DNA. Enzim-enzim tersebut antara lain

adalah aconite hydratase, NADH dehydrogenase, succinate-

NADH dehydrogenase, dan ribonucleoside diphosphate

reductase

1,17

Nitrogen Oksida pada Keadaan Patologis

Produksi iNOS dalam dinding pembuluh dapat diinduksi

oleh sitokin dan oleh endotoksin lipopolisakarida yang bekerja

melalui pelepasan sitokin. Induksi ini terjadi baik dalam sel-sel

endotelium dan otot polos. In vitro, terjadi relaksasi yang

resisten terhadap vasokonstriktor tetapi dapat dicegah dengan

glukokortikoid dan inhibitor NOS. Pada syok endotoksin pada

hewan peningkatan produksi nitrogen oksida berhubungan

langsung dengan tingkat hipotensi. Nitrogen oksida yang

dilepaskan oleh enzim iNOS ini menyebabkan vasodilatasi dan

bersifat resisten terhadap vasokonstriktor seperti pada septik

syok, dan pada hipotensi karena terapi sitokin pada pasien

kanker

1,2,5

Inhibitor NOS dapat mencegah hipotensi pada hewan yang

diinduksi dengan lipopolisakarida dan pada hewan dengan syok

hemoragik dan anafilaktik. Pada pasien syok septik, dosis ren-

dah monometil arginin pada terapi standar, memulihkan hipo-

tensi. Percobaan hewan menunjukkan bahwa tingkat inhibisi

terhadap sintesis nitrogen oksida menjadi sangat penting untuk

menentukan hasil yang akan dicapai, karena dosis tinggi akan

menjurus ke vasokonstriksi kuat, yang dapat menyebabkan ke-

rusakan organ, dan kematian. Efek ini terjadi pada kondisi ter-

tentu seperti syok septik, karena pada kondisi ini hipotensi

terjadi bersamaan dengan peningkatan konsentrasi vasokons-

triktor sirkulasi. Salah satu cara untuk mengatasi hal ini adalah

menghambat total pembentukan nitrogen oksida endogen dan

diikuti dengan pemberian nitrovasodilator untuk mengatasi

hipertensi dan mempertahankan homeostasis vaskular. Perlaku-

an demikian juga akan menghalangi agregasi platelet yang

mungkin terjadi selama inhibisi sintesis nitrogen oksida

1,2

Endotoksin juga menginduksi NOS dalam otot polos vena,

dan dalam miokardium dan endokardium, peningkatan sintesis

nitrogen oksida oleh enzim ini dapat menimbulkan disfungsi

jantung jika terjadi endotoksinemia. Lagi pula, disfungsi

jantung akibat dilatasi juga karena induksi enzim ini. Maka,

dalam jantung sebagaimana dalam sistim vaskular, nitrogen

oksida mempunyai peran fisiologis jika diproduksi oleh enzim

eNOS yang biasanya terdapat dalam miokardium; dan dapat

menjadi patologis, menyebabkan dilatasi dan kerusakan jaring-

an jika diproduksi dalam jumlah banyak dalam jangka lama

oleh enzim iNOS. Konsentrasi nitrat dan nitrit serum, metabolit

oksidasi nitrogen oksida, menjadi relevan pada pasien dengan

sirosis, terutama dengan sindrom hepatorenal, dan konsentrasi

ini berkorelasi dengan tingkat endotoksinemia

1,2,5

KESIMPULAN

Nitrogen oksida adalah mediator penting pada proses

homeostasis dan mekanisme pertahanan. Penyimpangan pem-

bentukan dan aktivitasnya bersifat patologis. Produksi nitrogen

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

oksida yang berlebihan pada keadaan infeksi serius seperti syok

septik menyebabkan dilatasi vaskuler yang kuat dan diikuti

dengan hipotensi yang fatal. Bagaimana perubahan konsentrasi

L-arginin mempengaruhi inisiasi, perkembangan, dan resolusi

dari sebagian kondisi patologis ini belum diketahui. Sejauh ini,

tampaknya peningkatan asupan arginin mempengaruhi reakti-

vitas vaskular dan menurunkan ketebalan intima pada atero-

sklerosis dan juga dapat mengurangi tekanan darah dan

pertumbuhan berlebihan dari sel-sel otot polos pada hipertensi.

Efek fisiologis dapat dimodifikasi dengan cara meningkatkan

konsentrasi aktif nitrogen oksida endogen seperti memper-

panjang waktu paruh atau lamanya aktivitas. Senyawa nitrat

organik yang dapat menghasilkan nitrogen oksida dapat

digunakan untuk tujuan terapi jika produksi nitrogen oksida

terganggu. Inhalasi nitrogen oksida telah terbukti bermanfaat

pada pengobatan hipertensi pulmoner dan gangguan pernafasan

pada bayi dan orang dewasa.

Inhibitor nitrogen oksida synthase yakni derivat arginin

seperti monometil arginin, dimetil arginin sangat bermanfaat

sebagai alat untuk meneliti fungsi fisiologis nitrogen oksida.

Inhibisi selektif produksi nitrogen oksida membuka kemung-

kinan untuk tujuan terapi. Kadar produk sampingan produksi

nitrogen oksida dari arginin seperti nitrit, nitrat, L-sitrullin

dalam sistim biologis dapat menjadi alat untuk memantau

kondisi patologis dan perkembangan terapi yang dilakukan.

KEPUSTAKAAN

Moncada S, Higgs A. The L-Arginine-Nitric Oxide Pathway. N Engl J

Med. 1993; 329: 2002-12.

2. Valiance P, Collier J. Biology and Clinical Relevance of Nitric Oxide.

BMJ 1994; 309 (August): 453-7.

3. Kiely G. Environmental Enginering. Mc Graw-Hill. New York. 1998:

341-4.

Silberberg MS. Chemistry: The Molecular Nature of Matter and Change.

ed. Sydney: Mc Graw Hill. 2000: 575- 576.

5. Nitric Oxide (NO). http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/Biology

Pages/N/NO.html (diakses October 2003).

Cassens RG. Use of Sodium Nitrite in Cured Meats Today. Food Technol.

1995(July): 72 - 80.

7. Lazarus SC. Just say NO: Nitric oxide and its role in allergic disease.

American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 56

Annual

Meeting: Day 2. March 5, 2000

Silalahi J. Free radicals and antioxidant vitamins in degenerative diseases.

Maj. Kedokt. Indon. 2001; 51:1(1): 16-21.

Papas AM. Beyond alpha-tocoferol: The role of the other tocoferols and

tocotrienols. In: Meskin MS, Bidlack WR, Davies AJ., Omaye ST (eds).

Phytochemicals in Nutrition and Health. CRC. London. 2002: 61-77.

10. Sumanont Y, Murakami Y, Tohda M., Vajragupta O, Matsumoto K,

Watanabe H. Evaluation of the Nitric Oxide Radical Scavenging Activity

of Manganese Complexes of Curcumin and Its Derivative. Biol. Pharm.

Bull. 2004; 27(2): 170-173.

11. Ruschitzka FT, Wenger RH, Stallmach T, Gassmann M. et al. Nitric

oxide prevents cardiovascular disease and determines survival in

polyglobulic mice overexpressing erythropoietin. Proc. Natl. Acad. Sci.

2000: 92 (21): 11609-11613.

12. Adachi H, Nguyen PH, Belardinelli R, Jung T, Wasserman K. Nitric

Oxide Production during Exercise in Chronic Heart Failure. Am. Heart J.

1997:134(2): 196-203.

13. Finan A, Keenan P, Donovan F, Mayne P. Methemoglobinemia

associated with sodium nitrite and nitrate in three siblings. BMJ 1998;

317(24 Oct): 1138 - 9.

14. Breckenridge A. Recent Advances: Clinical pharmacology and thera-

peutics. BMJ 1995;310: 377- 80.

15. Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia. ISFI. Jakarta, 2002.

16. Woodley M, Whelan A. Pedoman Pengobatan. Yogyakarta:Yayasan

Essentia Medica.. 1995: 131-135.

17. Shen JG, Zhao JL, Li MF, Wan Q, Xin WJ. Inhibitory effects of Ginkgo

Biloba Extract (EGb 761) on Oxygen free radicals, Nitric oxide, Myo-

cardial Injury in Isolated Ischemic-Reperfused Hearts. In: Packer L,

Traber MG, Xin W. (eds). Proc. Internat. Symposium on Natural Anti-

oxidants. June 20-24. 1995. Peking, China. AOAC Press. 1996: 453-65.

18. Zhang Z, Frears ER, Blake RD, Winyard PG. Inactivation of alpha-

Proteinase Inhibitor by Simultaneous Generation of Nitric oxide and

Superoxide. In: Packer L, Traber MG, Xin W. (eds). Proc. Internat.

Symposium on Natural Antioxidants. June 20-24. 1995. Peking, China.

AOAC Press. 1996: 359-66.

19. Kikugawa K, Hiramoto K, Ohkawa T. Effects of Oxygen on the

Reactivity of Nitrogen Oxide Species Including Peroxynitrite. Biol.

Pharm. Bull. 2004: 27(1):17-23.

20. Friel JP. Kamus Kedokteran Dorland Edisi 26. Diterjemahkan oleh Tim

Penerjemah EGC. Jakarta. 1996

21. Wardlaw GM, Kessel MW. Perspective in Nutrition. 5

ed. McGraw-Hill.

2002: 249.

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

Document Outline