BAB I

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Disfungsi Endotel

dan Obat Antihipertensi

Selvinna, Rianto Setiabudy

Bagian Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Jakarta

PENDAHULUAN

Dewasa ini dunia kedokteran dan pengobatan maju dengan

sangat pesat, seiring dengan kemajuan pengetahuan di berbagai

bidang yang tak henti mencari dan meneliti sesuatu dari

berbagai sudut pandang. Teori patofisiologi atau terjadinya

suatu penyakit terus berkembang seiring dengan berbagai

temuan penelitian.

Salah satu teori tentang terjadinya penyakit adalah adanya

gangguan aliran darah ke jaringan maupun organ. Pada tingkat

seluler, para ahli menemukan bahwa sel endotel yang

merupakan lapisan terdalam dinding pembuluh darah, memiliki

peran dalam pengaturan aliran darah ke suatu organ

(1,2)

Gangguan atau kerusakan fungsi endotel dapat berakibat

terjadinya gangguan pada organ terkait

(1-3)

Misalnya pada hipertensi esensial, yang merupakan suatu

keadaan terjadinya peningkatan tekanan darah. Selama ini

patogenesis hipertensi esensial tidak diketahui, hanya di-

ungkapkan tentang adanya faktorfaktor pencetus terjadinya

peningkatan tekanan darah. Kini, banyak ahli berpendapat

bahwa hipertensi esensial antara lain disebabkan karena

terjadinya gangguan fungsi endotel pembuluh darah (disfungsi

endotel)

(1-5)

. Kelainan ini juga berperan pada komplikasi

kardiovaskuler yang menyertai aterosklerosis

(1-4)

, diabetes

melitus

(1,2)

, hiperkolesterolemi

(1,2)

, gagal jantung

(4,5)

, pre-

eklampsi

(6)

dan lain-lain.

Diketahuinya peran endotel menimbulkan pemikiran

bahwa sebaiknya strategi pengobatan terhadap penyakit-

penyakit tersebut juga ditujukan untuk memperbaiki fungsi

endotel

(1,2,7)

Obat-obat antihipertensi, yang terdiri dari banyak golong-

an, sering disebut memiliki efek perbaikan disfungsi endotel

sehingga memberi manfaat bagi pembuluh darah pada pasien

hipertensi

(1,2,7)

Makalah ini akan membahas peranan endotel dalam

patofisiologi hipertensi dan pengaruh beberapa obat anti-

hipertensi terhadap disfungsi endotel tersebut.

ENDOTEL DAN DISFUNGSI ENDOTEL

Endotel

Endotel adalah lapisan sel epitelial yang berasal dari

mesoderm yang membatasi dinding pembuluh darah dan

dinding pembuluh limfe

(8)

. Endotel terletak di antara sirkulasi

darah dan pembuluh darah. Pada orang dewasa dengan berat

badan 70 kg, endotel meliputi area seluas 700 m

dengan berat

11,5 kg

(1)

Endotel sebagai organ vasoaktif telah banyak dibicarakan

oleh berbagai ahli

(1,2,4)

sehingga endotel makin dikenal

peranannya bukan hanya dalam mensekresi substansi yang

mengatur struktur dan tonus pembuluh darah

(1-4)

namun juga

beberapa fungsi lain seperti pengaturan hemodinamik,

metobolisme, inflamasi

(3,9)

, dan proses trombogenik

(9)

FUNGSI DAN DISFUNGSI ENDOTEL

1. Fungsi Endotel

Fungsi utama endotel adalah : 1. mengatur tonus pembuluh

darah, 2. mengatur adesi lekosit dan inflamasi, dan 3.

mempertahankan keseimbangan antara trombosis dan

fibrinolisis

(3)

. Fungsi endotel ini dilakukan oleh substansi-

substansi khusus

(1-5)

yang dikelompokkan dalam 2 golongan

besar yaitu Endothelium Derived Relaxing Factors (EDRFs)

dan Endothelium Derived Contrcting Factors (EDCFs)

(Gambar 1 dan Tabel 1).

EDRFs

Substansi yang tergolong EDRFs adalah : nitric oxide

(NO), prostasiklin, dan faktor relaksasi hiperpolarisasi

(Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor, EDHF)

(3-5)

NO merupakan EDRFs terpenting yang terbentuk dari

transformasi asam amino L-arginin menjadi sitrulin

(7,10)

melalui

jalur L-arginine-nitric oxide

(10)

dengan bantuan enzim NO

sintetase (NOS). NO diproduksi atas pengaruh asetilkolin,

bradikinin, serotonin, dan bertindak sebagai reseptor endotel

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

spesifik

(7)

. NOS diaktivasi oleh adanya robekan pada pembuluh

darah dan estrogen, sebaliknya aktivasi NOS dihambat oleh

asam amino dalam sirkulasi dan oleh ADMA (asymmetrical

dimethylarginine). Pada pembuluh darah, sintesis NO mem-

pengaruhi tonus pembuluh darah sehingga berperan pada

pengaturan tekanan darah

(3-5,9)

, selain itu pada sistem saraf

pusat NO merupakan neurotransmiter yang menjalankan

beberapa fungsi termasuk pembentukan ingatan

(10)

Prostasiklin dihasilkan endotel sebagai respons adanya

shear stress dan hipoksia. Prostasiklin meningkatkan cAMP

pada otot polos dan trombosit

(1)

(3,10)

dan prostasiklin secara sinergistik menghambat

agregasi trombosit sehingga dengan adanya kedua zat ini

terjadilah penghambatan aktivasi trombosit secara maksimal

(1)

EDCFs

Endotel juga menghasilkan faktor kontraksi yang disebut

EDCFs seperti ET-1 (endotelin-1), tromboksan A

(TXA

prostaglandin H

(PGH

) , dan angiotensin II

(1,3,9)

Pembuluh darah intramiokard lebih sensitif terhadap efek

vasokontriksi ET-1 daripada arteri koronaria, sehingga endotel

berperan penting dalam pengaturan aliran darah koroner.

Hingga kini terdapat 3 isoform endotelin, yaitu : endotelin-1,

endotelin-2, dan endotelin-3. Telah ditemukan dua reseptor

endotelin, yaitu reseptor ET

dan ET

Reseptor ET

berperan

dalam pembentukan NO dan prostasiklin, hal ini menjelaskan

mengapa endotelin memiliki efek vasodilatasi sesaat

(1)

ET-1 menyebabkan vasodilatasi pada konsentrasi rendah

dan terusmenerus menimbulkan kontraksi pada konsentrasi

tinggi sehingga dapat menyebabkan iskemi, aritmi dan

kematian (otot) jantung

(5)

Angiotensin II menyebabkan proliferasi dan migrasi sel

otot polos melalui reseptor AT

, selain itu angiotensin II

memproduksi vasokonstriktor poten dan menyebabkan retensi

garam dan air. Hal ini merupakan komponen utama dalam

patogenesis berbagai penyakit vaskuler seperti hipertensi

(4,5)

Relaksasi

Kontraksi

Sel otot polos

vaskuler

Endotel

vaskuler

Trombosit

Relaksasi

Kontraksi

Sel otot polos

vaskuler

Endotel

vaskuler

Trombosit

Gambar 1. Faktor-faktor yang menimbulkan relaksasi dan kontraksi yang dihasilkan endotel

(1)

Ang I/II=angiotensin I/II, Thr=thrombin, TGF

= transforming growth factor

, Ach= asetilkolin, 5-HT=5-hydroxy triptamine, serotonin,

ET-1=endothelin-1, ADP=adenosine diphosphate, BK=bradikinin, ACE=angiotensin converting enzyme, ECE=endothelin converting

enzyme, TXA

=tromboxane A

, PGH

=prostaglandin H

, O

=superoxide, L-Arg=L-Arginin, NOS=nitric oxide synthase, NO= nitric oxide,

EDHF= endothelium derived hyperpolarizing factor, ET

= endothelin receptor type A/B, AT

=angiotensin receptor type 1,

TX=thromboxane, PGI

=prostasiklin I

, cAMP=cyclic adenosin mono phosphate, cGMP= cyclic guanosine mono phosphate

2. Disfungsi Endotel

Pada keadaan tertentu seperti penuaan

(1,2)

, menopause

(1,2)

dan keadaan patologis seperti hipertensi

(1-4)

, diabetes

melitus

(1,2)

, aterosklerosis

(1-4)

, sel endotel teraktivasi untuk

menghasilkan faktor konstriksi seperti EDCF (TXA

, PGH

)

dan radikal bebas yang menghambat efek relaksasi NO.

Radikal bebas dapat menghambat fungsi endotel dengan

menyebabkan rusaknya NO

(7,9)

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

Tabel 1. Pengaturan fungsi oleh endotel

(4)

Fungsi Substansi

Vasorelaksasi EDRFs

Prostasiklin, PGE

, PGD

EDHF

Vasokonstriksi EDCFs

Endotelin-1

TXA

PGH

Angiotensin II

Superoksida

Anti trombosit

Eikosanoid

Prostasiklin

Prostasiklin E

Antikoagulan Trombomodulin

Glikosaminoglikan

Hepatan sulfat

Dermatin sulfat

Ketidakseimbangan antara faktor kontraksi dan relaksasi

yang terjadi pada endotel inilah yang disebut disfungsi

endotel

(1-4)

. Sumber lain menyebutkan disfungsi endotel

merupakan perubahan fungsi sel endotel yang berakibat pada

kegagalan availabilitas NO, sehingga disfungsi endotel harus

dibedakan dari kerusakan endotel yang berarti terjadinya

kerusakan anatomi endotel

(7)

(Gambar 2).

Letak endotel pada pembuluh darah sangat menguntung-

kan tapi juga sekaligus merugikan, karena pada keadaan

hipertensi, diabetes melitus, dan hiperlipidemia, endotel men-

jadi sasaran (target organ) dari kerusakan akibat penyakit-

penyakit tersebut

(2)

DISFUNGSI ENDOTEL PADA HIPERTENSI

Mekanisme disfungsi endotel pada hipertensi

Hasil penelitian menunjukkan bahwa disfungsi endotel

pada hipertensi esensial disebabkan oleh penurunan availa-

bilitas NO. Dibanding orang normal, pemberian infus L-

NMMA (N

monomethyl-L-arginine) pada pasien hipertensi

esensial menyebabkan tonus pembuluh darah menjadi lebih

rendah dan tidak terjadi penurunan respons terhadap asetilkolin

(vasodilator yang tergantung endotel) atau bradikinin

(5,7)

. Hal

ini menunjukkan adanya kerusakan NO dan munculnya

rangsangan pelepasan NO pada arteri pasien hipertensi

esensial. Kerusakan NO ini kemudian dibuktikan dengan

adanya penurunan kadar nitrit dan nitrat plasma, yang

merupakan produk akhir dari oksidasi NO

(7)

Adanya penurunan respons terhadap agonis endotel pada

pasien hipertensi tampaknya tidak berhubungan dengan

kerusakan reseptor membran atau jalur transduksi sinyal karena

penurunan ini terjadi pada berbagai agonis yang bekerja pada

reseptor atau pada jalur transduksi intraseluler yang berbeda

(7)

Pendapat lain menyatakan bahwa hipertensi esensial

berhubungan dengan perubahan fungsi dan morfologi endotel

menyebabkan peningkatan volume sel sehingga endotel

mencembung ke dalam lumen. Pada pembuluh darah yang

hipertensi interaksi antara endotel dengan trombosit dan

monosit meningkat

(4)

Pengaruh NO dalam terjadinya disfungsi endotel pada

hipertensi diuji pada sebuah penelitian dengan hewan coba

tikus hipertensi. Pada tikus yang mengalami hipertensi spontan,

aktivitas NOS meningkat namun aktivitas biologis NO

menurun, hal ini mungkin menunjukkan adanya inaktivasi oleh

, dan selain itu produksi TXA

dan PHG

juga meningkat.

Pada tikus yang hipertensinya diinduksi dengan garam, terjadi

penurunan produksi NO. Produksi ET-1 meningkat pada tikus

yang diinduksi dengan garam namun menurun pada tikus-tikus

S tim ulasi

Inhibisi

S tim ulasi

Inhibisi

Gambar 2. Stimulasi dan inhibisi faktor-faktor kontraksi dan dilatasi endotel

(9)

yang mengalami hipertensi spontan. Hal ini menunjukkan ada-

nya heterogenisitas disfungsi endotel dalam hipertensi

(Gambar 3)

(1,5)

Penelitian pada manusia juga menunjukkan bahwa pada

pasien hipertensi esensial terjadi penurunan vasodilatasi oleh

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

Gambar 3. Heterogenisitas disfungsi endotel pada hipertensi

(1,5)

endotel. Hal ini ditunjukkan dengan terjadinya penurunan

respons terhadap asetilkolin yang merupakan vasodilator yang

tergantung pada endotel

(11)

Peran stres oksidatif

Pendapat lain tentang mekanisme terjadinya kerusakan NO

adalah produksi stres oksidatif. Stres oksidatif yang berupa

ROS (Reactive Oxygen Species) terutama anion superoksida ini

dapat bergabung dan menghancurkan peroksinitrat yang

menghasilkan NO, sehingga terjadi efek negatif terhadap

struktur dan fungsi pembuluh darah

(7)

Pendapat tentang peran stres oksidatif tersebut didukung

oleh adanya bukti bahwa asam askorbat

(2,3,9)

, yang merupakan

scavenger radikal bebas, dapat meningkatkan respons terhadap

asetilkolin pada sirkulasi perifer dan pada arteri koroner

epikardial

(7)

dan arteri brakial

(2)

pasien hipertensi esensial.

Kemungkinan lain dari mekanisme penurunan produksi

NO adalah terbentuknya analog L-arginin yaitu ADMA (N

dimethyl-L-arginine) yang merupakan kompetitor endogen

bagi NOS

(7,9,10)

. Belakangan ditemukan bahwa kadar ADMA

plasma berhubungan dengan tekanan arteri rata-rata dan faktor

risiko kardiovaskuler lain

(7)

Interaksi antara NO dan vasokonstriktor

Interaksi antara sistem NO dan vasokonstriktor endotel,

terutama ET-1

(4,5)

dan angiotensin II, berperan dalam pato-

genesis disfungsi endotel. Walaupun pada pasien hipertensi

tidak terdapat peningkatan kadar ET-1 plasma, namun terjadi

peningkatan aktivitas vasokonstriktor ET-1 akibat penurunan

NO. NO mampu menginhibisi produksi dan aktivitas ET-1, dan

pada hipertensi esensial kemampuan inhibisi ini menghilang

karena adanya penurunan produksi NO

(7)

Angiotensin II memiliki efek yang berbeda pada sistem

Hipertensi genetik

Hipertensi yang

diinduksi garam

Kontraksi

Relaksasi

Sel otot

polos

vaskuler

Hipertensi genetik

Hipertensi yang

diinduksi garam

Kontraksi

Relaksasi

Sel otot

polos

vaskuler

NO. Walaupun reseptor AT

menyebabkan penurunan NO,

namun stimulasi AT

menyebabkan sintesis NO pada endotel.

Dengan demikian apakah angiotensin II akan mempengaruhi

fungsi atau disfungsi endotel, tergantung dari efek reseptor

mana yang lebih dominan

(5,7)

DISFUNGSI ENDOTEL DAN OBAT ANTIHIPERTENSI

Obat antihipertensi adalah obat yang memberi efek

penurunan tekanan darah. Obat-obat ini terdiri dari berbagai

golongan, berdasar mekanisme kerjanya (Tabel 2). Sebagian

besar telah diteliti manfaatnya pada endotel, terutama efek

untuk menimbulkan vasodilatasi

(3-5,7)

Tabel 2. Berbagai golongan antihipertensi dan contohnya

(12)

Golongan Contoh

Penyekat beta (

blocker)

Atenolol

Nebivolol

Karvedilol

Antagonis kalsium

Nifedipin

Verapamil

Diltiazem

Penghambat EKA (ACE Inhibitor)

Kaptopril

Kuinapril

Lisinopril

Antagonis reseptor angiotensin II

Losartan

Kandesartan

Telmisartan

Penyekat beta (beta blockers)

Penyekat beta merupakan golongan obat antihipertensi

yang bekerja dengan menghambat adrenoseptor

saraf

simpatis sehingga menimbulkan efek penurunan rangsang

simpatis

(12)

Beberapa penelitian telah dilakukan untuk menilai efekti-

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

vitas penyekat beta dalam memperbaiki disfungsi endotel.

Pengunaan atenolol selama 1 maupun 3 tahun terbukti tidak

memperbaiki respons terhadap asetilkolin maupun bradikinin

sehingga tidak menyebabkan vasodilatasi

(7)

Nebivolol yang memiliki profil vasodilatasi mampu

meningkatkan relaksasi yang tergantung pada endotel, terbukti

dengan terjadinya peningkatan FBF (fore-arm blood flow,

aliran darah lengan bawah) setelah pemberian infus nebivolol

pada arteri brakialis. Efek ini secara nyata dihambat oleh L-

NMMA dan diperbaiki oleh L-arginin. Namun demikian, pada

penelitian lain penggunaan nebivolol pada pasien hipertensi

tidak berhasil menunjukkan adanya efek vasodilatasi jika tidak

disertai dengan pemberian asam askorbat sebagai anti-

oksidan

(7)

Karvedilol terbukti potensial dalam memperbaiki fungsi

endotel dan meningkatkan efek antioksidan. Hal ini tampak

karena karvedilol dapat meningkatkan dilatasi arteri brakialis

pasien hipertensi esensial

(7)

Antagonis kalsium

Antagonis kalsium adalah golongan obat yang bekerja

menghambat masuknya ion kalsium melalui kanal yang

terdapat pada membran sel sehingga menyebabkan vasodilatasi

dan penurunan tekanan darah

(12)

Kalsium intraseluler berperan dalam banyak proses

intraseluler, yaitu dalam mekanisme pemberian sinyal. Pada

penyakit pembuluh darah, peningkatan kalsium intraseluler

berperan dalam aktivasi trombosit, vasokonstriksi, proliferasi

otot polos pembuluh darah, serta pelepasan substansi vasoaktif

oleh sel-sel endotel. Penghambat jalur kalsium menghalangi

masuknya kalsium intraseluler melalui voltage operated

channels ke dalam sel-sel otot polos, sehingga terjadi vaso-

dilatasi terutama pada arteri-arteri besar. Selain itu, antagonis

kalsium mempermudah vasodilatasi yang diinduksi oleh NO.

NO menurunkan kalsium intraseluler melalui guanilil siklase

sehingga menimbulkan peningkatan cGMP intraseluler

(5)

Terapi jangka panjang dengan nifedipin atau isradipin pada

tikus hipertensi spontan dapat memperbaiki relaksasi endotel

terhadap asetilkolin

(5,13)

. Hal yang menarik adalah pada terapi

jangka panjang dengan verapamil, tapi tidak pada terapi jangka

pendek, terjadi peningkatan efek relaksasi pada tikus hipertensi

dengan defisiensi NO

(5)

Pendapat lain juga menyebutkan bahwa antagonis kalsium

menurunkan efek kontraktilitas ET-1, karena produksi ET-1

berhubungan dengan Ca

intraseluler, walaupun secara in vitro

maupun in vivo antagonis kalsium tidak mengubah kuantitas

produksi ET-1

(5)

Selain itu, endotelin mempotensiasi efek vasokonstriktor

lain seperti serotonin dan norepinefrin, bahkan pada

konsentrasi yang tidak merangsang respons kontraktilitas. Efek

potensiasi tidak langsung dari endotelin ini disebabkan oleh

peningkatan sensitivitas kalsium dari sel-sel otot polos dalam

kondisi hipertensi. Beberapa studi menunjukkan bahwa

pembuluh darah kecil lebih tergantung pada masuknya kalsium

ekstraseluler ke dalam sel daripada pembuluh darah besar. Jadi

pada sirkulasi lengan manusia, pemberian verapamil dan

nifedipin intraarteri dapat menghambat efek vasokonstriksi

endotelin endogen

(5)

Data yang didapat dari berbagai penelitian menunjukkan

bahwa antagonis kalsium terutama kelas dihidropiridin seperti

nifedipin mampu meningkatkan relaksasi yang tergantung pada

endotel

(7)

. Muncul pertanyaan, yaitu bagaimana antagonis

kalsium mampu menimbulkan aktivitas tersebut pada sel

endotel, mengingat fungsi sel endotel tidak tergantung pada

kerja kanal kalsium. Bukti dari penelitian menunjukkan bahwa

antagonis kalsium memiliki efek antioksidan yang menjaga sel

endotel terhadap kerusakan akibat radikal bebas sehingga

antagonis kalsium mencegah rusaknya NO pada keadaan

hipertensi, yang pada akhirnya mencegah disfungsi endotel

(7)

Mungkin dengan mekanisme antioksidan tersebut pula

penelitian pada hewan membuktikan bahwa antagonis kalsium

mampu menghambat aterogenesis

(2)

Penghambat Enzim Konversi Angiotensin (EKA)

Dalam sistem renin angiotensin, EKA mengubah angio-

tensin I menjadi angiotensin II

(3-5,12)

. Walaupun perubahan

angiotensin I menjadi angiotensin II ini terjadi terutama di

paru-paru, ternyata ditemukan pula sistem EKA jaringan di

sepanjang endotel pembuluh darah

(2)

Obatobat yang termasuk dalam penghambat EKA (ACE

inhibitor) bekerja dengan menghambat enzim ini sehingga

angiotensin II

(12)

, yang merupakan salah satu EDCFs, tidak

terbentuk. Selain itu, EKA menyebabkan degradasi bradikinin

menjadi peptida inaktif sehingga pemberian penghambat EKA

akan menyebabkan bradikinin tidak diubah

(2,5,7)

Dengan demikian, peran penghambat EKA dalam dis-

fungsi endotel adalah meningkatkan kadar bradikinin yang

merupakan vasodilator serta mencegah efek angiotensin II yang

bersifat sebagai vasokonstriktor poten

(2-5,7)

Pendapat lain menyatakan bahwa penghambat EKA

memperbaiki fungsi endotel yang mengatur pembentukan

superoksida, bahkan pada konsentrasi di bawah ambang dari

angiotensin II yang tidak meningkatkan tekanan darah dapat

melipatgandakan aktivitas NADH dan produksi superoksida

(5)

Salah satu penelitian yang membuktikan hal ini adalah

studi TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction)

yang menggunakan regimen kuinapril 40 mg/hari pada pasien

penyakit jantung koroner. Hasil penelitian ini menunjukkan

adanya penurunan vasokonstriksi pembuluh darah koroner

(5,7)

dan peningkatan fungsi vasomotor pada endotel

(4)

Terapi dengan cilazapril selama 2 tahun mampu

meningkatkan respons terhadap asetilkolin pada pasien hiper-

tensi esensial, hal ini juga terjadi pada penggunaan lisinopril

selama 3 tahun. Pemberian perindroprilat intravena me-

ngembalikan respons normal pembuluh darah terhadap

rangsang endotel. Bahkan pada pasien dengan penyakit arteri

koroner, ramipril 10 mg/hari selama 4 minggu mampu me-

ningkatkan dilatasi. Selain itu, karena pemberian ramipril dapat

mempertahankan aktivitas vasodilatasi asam askorbat, diduga

penghambat EKA memiliki aktivitas antioksidan

(7)

Efek penghambat EKA terhadap perbaikan fungsi endotel

juga berlaku pada sirkulasi ginjal. Pada pasien hipertensi,

penghambat EKA terbukti secara spesifik memperbaiki respons

vasodilatasi pembuluh darah ginjal

(7)

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

Namun, apakah efek penghambat EKA pada fungsi

endotel ini merupakan class effect atau hanya melibatkan jenis

obat tertentu, masih merupakan kontroversi dan memerlukan

penelitian lebih lanjut

(3)

Antagonis reseptor angiotensin II

Angiotensin II yang terbentuk dari perubahan angiotensin I

oleh EKA merupakan vasokonstriktor kuat yang menyebabkan

kenaikan tekanan darah

(12)

. Selain itu, angiotensin II memiliki

efek negatif terhadap fungsi endotel yaitu menyebabkan

pelepasan ET-1 dari sel pembuluh darah, produksi vaso-

konstriktor PGH

dari endotel dan penghambatan aktivitas

NOS. Lebih dari itu, penelitian pada tikus menunjukkan bahwa

angiotensin II meningkatkan produksi radikal bebas yang akan

merusak fungsi relaksasi asetilkolin

(7)

Obat-obat yang termasuk dalam antagonis reseptor

angiotensin II bekerja dengan menduduki reseptor AT

secara

kompetitif sehingga efek angiotensin II tidak terjadi

(12)

Penelitian menunjukkan bahwa pemberian antagonis

reseptor angiotensin II seperti losartan dapat menyebabkan

produksi anion superoksida dan relaksasi asetilkolin kembali

normal. Pemberian losartan jangka panjang akan memperbaiki

disfungsi endotel karena terjadi peningkatan relaksasi oleh NO

dan turunnya pembentukan EDCFs

(7)

Selain itu, karena antagonis reseptor angiotensin II hanya

menghambat reseptor AT

, angiotensin II dapat berikatan

dengan reseptor AT

. Hal ini mungkin dapat menguntungkan

karena pengikatan angiotensin II dengan reseptor AT

akan

merangsang sintesis NO pada sel endotel

(7)

Pada studi lain, penggunaan kandesartan 8-16 mg/hari

selama lebih dari 1 tahun tidak terbukti meningkatkan respons

terhadap asetilkolin. Namun demikian, kandesartan dinyatakan

memiliki efek positif karena dapat mempengaruhi aktivitas

endotelin dengan cara menghambat umpan balik angiotensin II

pada sintesis endotelin

(7)

Demikian pula halnya dengan penggunaan telmisartan 40-

80 mg/hari selama lebih dari 6 bulan tidak berhasil

menunjukkan adanya perbaikan dilatasi pada pasien hipertensi

esensial

(7)

Secara keseluruhan, peran antagonis reseptor angiotensin

II terhadap perbaikan fungsi endotel pada pasien hipertensi

masih membutuhkan pembuktian lebih lanjut.

KESIMPULAN

Endotel merupakan organ yang memiliki peran penting

dalam patogenesis berbagai keadaan patologis seperti

hipertensi, aterosklerosis, hiperkolesterolemi, diabetes melitus,

dan lain-lain. Peran penting endotel terletak pada fungsinya

dalam mensekresi berbagai substansi yang mengatur konstriksi

dan relaksasi pembuluh darah. Ketidakseimbangan antara

faktor konstriksi dan relaksasi tersebut dapat menyebabkan

keadaan disfungsi endotel yang pada akhirnya menyebabkan

gangguan pada organ.

Hipertensi esensial merupakan salah satu keadaan pato-

logis yang berhubungan dengan disfungsi endotel. Kini ber-

bagai antihipertensi diteliti peranannya dalam memperbaiki

disfungsi endotel sebagai keadaan yang mendasari terjadinya

hipertensi esensial.

Dari banyaknya golongan antihipertensi, beberapa di

antaranya memang sudah terbukti memperbaiki disfungsi

endotel melalui mekanisme penghambatan faktor konstriksi

maupun melalui mekanisme antioksidan. Namun demikian,

apakah efek obat yang sudah diteliti tersebut dapat mewakili

semua obat dalam golongannya, masih diperlukan banyak studi

dan pembuktian lebih lanjut.

KEPUSTAKAAN

Luscher TF, Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol.1997;

20 Suppl 2:3-10

2. Cooke JP. Therapeutic interventions in endothelial dysfunction:

endothelium as a target organ. Clin Cardiol. 1997; 20 Suppl 2:45-51

3. Sowinski KM. Endothelial function and dysfunction. Report of the

American College of Clinical Pharmacy 2000 Annual Meeting; 2000 Nov

5-8, Los Angeles, California

4. Kadirvelu A, Chee KH, Chim CL. Endothelial dysfunction in

cardiovascular diseases. Med. Progr. 2002 : 4-12

Sargowo D. Peran endotel pada patogenesis penyakit kardiovaskular dan

program pencegahannya. Medika 1999; 10 : 643-55

Chambers JC, Fusi L, Malik IS, Haskard DO, de Swiet M, Kooner JS.

Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia.

JAMA 2001; 285 : 1607-12

7. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A. Effects of

antihypertensive drugs on endothelial dysfunction. Drugs 2002; 62 : 265-

Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 27

ed., WB. Saunders, 1988 :

556

Goligorsky MS, Gross SS. The ins and outs of endothelial dysfunction :

much a do about NO-thing. Drug New Perspect 2001; 14 : 133-42

10. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med

1993; 329 : 2002-12

11. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormal endothelium-

dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N

Engl J Med 1990; 323 : 22-7

12. Oates JA, Brown NJ. Antihypertensive agents and drug therapy of

hypertension. In: Hardman JG, Gilman AG, eds. The pharmacological

Basis of Therapeutics. 10

ed.New York : McGraw-Hill; 2001.p. 891-5

13. Tschudi MR, Criscione L, Novosel D, Pfeiffer K, Lscher TF. Antihyper-

tensive therapy augments endothelium-dependent relaxations in coronary

arteries of spontaneously hypertensive rats. Circulation 1994; 89: 2212-8.

It is a great shame to man to have a poor heart and rich purse

Cermin Dunia Kedokteran No. 147, 2005

Document Outline