HASIL PENELITIAN
Risiko Lesi Intraepitel Skuamosa
Serviks Derajat Tinggi pada
Penderita Terinfeksi Virus Human
Papiloma 16 dan 18
I.G.N. Darmaja
*
, K. Suwiyoga
*
, I.G.A. Artha
**
*
Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana /
Rumah Sakit Sanglah Denpasar
**
Bagian / SMF Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana /
Rumah Sakit Sanglah Denpasar
ABSTRAK
Tujuan : Mengetahui peranan infeksi Virus Human Papilloma (VHP) 16 dan 18
sebagai faktor risiko terjadinya lesi intraepitel (LIS) derajat tinggi.
Subyek dan cara kerja : Penelitian kasus-kontrol, 31 sampel LIS derajat tinggi dan
31 sampel kelompok kontrol. Penelitian dilakukan di Poliklinik Obstetri dan
Ginekologi FK Unud/RS Sanglah Denpasar. Dilakukan scraping dengan cytobrush di
daerah endo dan ektoserviks; selanjutnya dilakukan pemeriksaan PCR di unit Riset
Biomedik RSU Mataram.
Hasil : Kejadian infeksi VHP tipe 16,18 pada LIS derajat tinggi adalah 22 kasus
(71%), pada kontrol 10 kasus (32,3%). infeksi VHP tipe 16 pada LIS derajat tinggi
adalah 16 kasus (51,6%), pada kontrol 7 kasus (22,6%). infeksi VHP tipe 18 pada LIS
derajat tinggi adalah 17 kasus (54,8%), dan pada kontrol 6 kasus (19,4%). Infeksi
VHP tipe 16,18 meningkatkan risiko LIS derajat tinggi 7 kali dibanding yang tidak
terinfeksi RO 7 (IK 95%: 1,16-42,15), x
2
=7,5 , p=0,04. Infeksi VHP tipe 16
meningkatkan risiko LIS derajat tinggi 5,5 kali dibanding tidak terinfeksi RO 5,5 (IK
95%: 1,003-30,15), x
2
=4,9 , p=0,02. Infeksi VHP tipe 18 meningkatkan risiko LIS
derajat tinggi 6,5 kali dibanding yang tidak terinfeksi RO 6,5 (IK 95%: 1,09-38,68),
x
2
=6,7 , p=0,007. Sekitar 63% dan 67% LIS derajat tinggi dapat dicegah bila infeksi
VHP tipe 16, VHP tipe 18 dapat dihilangkan.
Kesimpulan : Risiko terjadinya LIS derajat tinggi pada penderita dengan infeksi VHP
tipe 16,18 sebesar 7 kali, pada infeksi VHP tipe 16 adalah 5,5 kali, sedang pada
infeksi VHP tipe 18 adalah 6,5 kali dibandingkan yang tidak terinfeksi. Penelitian ini
memperlihatkan proporsi infeksi VHP 18 yang tinggi.
Kata kunci : VHP tipe 16 dan 18, faktor risiko, LIS derajat tinggi.
PENDAHULUAN
Lesi intraepitel skuamosa (LIS) serviks merupakan
gangguan diferensiasi sel pada lapisan skuamosa serviks.
Kriteria diagnostik LIS berdasarkan imaturitas seluler,
disorganisasi seluler, abnormalitas inti sel, dan peningkatan
aktifitas mitosis sel. Jika mitosis dan sel-sel imatur hanya pada
sepertiga bawah lapisan epitel dikenal sebagai LIS derajat
rendah, jika meliputi seluruh lapisan epitel disebut dengan LIS
derajat tinggi.
(1)
Karsinoma serviks yang merupakan tingkat
perkembangan lanjut dari LIS insidennya cukup tinggi, baik di
negara sedang berkembang maupun negara maju. Sekitar
500.000 kasus baru ditemukan setiap tahun di seluruh dunia
dan hampir 77% di antaranya terjadi di negara sedang
berkembang.
(2)
Data WHO menyebutkan kira-kira 230.000
wanita meninggal karena karsinoma serviks setiap tahunnya,
190.000 di antaranya terjadi di negara sedang berkembang.
(3)
Cermin Dunia Kedokteran No. 145, 2004
13
Studi epidemiologi menunjukkan beberapa faktor risiko
LIS, seperti usia saat hubungan seksual pertama kali, usia saat
kehamilan pertama, jumlah pasangan seksual, merokok,
kontrasepsi oral, paritas, sosial ekonomi, infeksi virus herpes
simpleks tipe 2 dan infeksi virus human papiloma (VHP).
VHP tipe risiko onkogenik tinggi dideteksi pada 90-95% lesi
prakanker dan karsinoma serviks.
(4)
Di seluruh dunia VHP 16
merupakan tipe yang paling sering ditemukan yaitu 51,5%
(5)
,
sedangkan Kjellberg L mendapatkan VHP 16 pada NIS 2 dan 3
sebanyak 44 %, VHP 18 sebanyak 9%.
(6)
Marrazzo
mendapatkan 41% VHP 16 atau 18 pada NIS 2 dan 3.
(7)
Di
Indonesia yang terbanyak adalah VHP 18 yaitu 50%.
(5,8,9)
BAHAN DAN CARA KERJA
Rancangan penelitian ini adalah studi kasus kontrol.
Sebagai kasus adalah 31 penderita LIS derajat tinggi yang
dibuktikan dengan pemeriksaan sitologi dan kontrol adalah 31
orang normal yang juga dibuktikan dengan pemeriksaan
sitologi; parameter lain disamakan sehingga hanya faktor risiko
VHP yang belum diketahui. Pada penderita yang memenuhi
kriteria kasus dan kontrol kemudian diambil sediaan dari ekto
dan endoserviks dengan cytobrush, dimasukkan ke tabung
microcentifuge yang telah diisi NaCl 0,9% untuk pemeriksaan
PCR. Selanjutnya bahan untuk pemeriksaan PCR dikirim ke
lab/unit riset Biomedik RSU Mataram untuk pemeriksaan VHP
16 dan 18. Pasien diwawancarai mengenai umur, umur kontak
seks pertama kali, jumlah pasangan seks, paritas, perokok,
suami perokok, pernah memakai kontrasepsi oral lebih dari 6
tahun. Data dicatat dalam formulir khusus kemudian ditabulasi
dan diolah dengan komputer SPSS 10.0, dengan menghitung
proporsi infeksi VHP tipe 16 dan 18 pada penderita LIS derajat
tinggi, menghitung rasio odds (RO) dan menghitung population
attributable risk (PAR) dan juga dilakukan uji x
2
McNemar
untuk sampel yang berpasangan.
HASIL DAN DISKUSI
Telah dilakukan pemeriksaan DNA VHP dengan teknik
PCR dari bulan Februari 2002 hingga bulan Desember 2003
pada 62 sampel dengan rincian 31 kasus LIS derajat tinggi dan
31 kontrol normal.
Karakteristik dan komparabilitas sampel
Dari 31 kasus umur termuda 27 tahun dan tertua 60 tahun,
sedangkan dari 31 kontrol umur termuda 28 tahun dan tertua
berumur 59 tahun. Paritas pada penelitian ini bervariasi dari
nullipara hingga paritas 6 dengan paritas 2 paling banyak yaitu
10 (32,1%) pada kasus dan 11 (35,5%) pada kontrol. Umur
termuda saat kawin pertama baik pada kasus dan kontrol adalah
15 tahun.
Sudah diketahui bahwa faktor penyebab LIS dan
karsinoma serviks bersifat multifaktorial, oleh karena itu
pengaruh beberapa variabel pengganggu harus dihilangkan,
jadi dikontrol by design. Di samping upaya eksklusi dan
matching beberapa variabel juga dilakukan kontrol saat analisis
uji statistik. Uji Chi square pada p < 0,05, tidak mendapatkan
perbedaan bermakna antara kasus dan kontrol dalam hal umur
(p= 0,740), paritas (p=0,554), umur saat kawin (p=1,000).
Tabel 1. Perbandingan beberapa variabel pengganggu antara kasus dan
kontrol
Variabel Kasus Kontrol P
Umur:
< 35 tahun
35 tahun
Paritas:
< 5
5
Umur kawin:
< 20 tahun
20 tahun
6 (19,4%)
25 (80,6%)
29 (93,5%)
2 (6,5%)
4 (12,9%)
27 (87,1%)
5 (16,1%)
26 (83,9%)
30 (96,8%)
1 (3,2%)
4 (12,9%)
27 (87,1%)
0,740
0,554
1,000
Proporsi VHP tipe 16 dan 18, tipe 16, tipe 18 dan
Population Attributable Risk (PAR)
Pemeriksaan PCR terhadap 31 kasus LIS derajat tinggi dan
31 kontrol atas bahan yang diambil dari ekto dan endoserviks
dengan menggunakan cytobrush mendapatkan hasil sebagai
berikut (Tabel 2).
Tabel 2. Proporsi infeksi VHP 16 dan 18 pada kasus, kontrol dan PAR
f (%)
VHP
Kasus Kontrol
PAR
16,18
22 (71,0%)
10 (32,3%)
0,76
16
16 (51,6%)
7 (22,6%)
0,63
18
17 (54,8%)
6 (19,4%)
0,67
Dari pemeriksaan PCR atas 31 LIS derajat tinggi,
didapatkan VHP tipe 16,18 pada 22 kasus (71,0%), VHP tipe
16 pada 16 kasus (51%), VHP tipe 18 pada 17 kasus (54,8%).
Sedangkan dari 31 kontrol ditemukan VHP tipe 16,18 pada 10
kasus (32,3%), VHP tipe 16 pada 7 kasus (22,6%), VHP tipe
18 pada 6 kasus (19,4%).
Irmansyah F. melakukan pemeriksaan VHP dengan teknik
Hybrid Capture Chemiluminescence (HCC) terhadap 49 kasus
- 26 kasus dengan sitologi normal dan 23 kasus dengan sitologi
abnormal; didapatkan 19,23% sitologi normal mengandung
DNA VHP sedangkan yang dengan sitologi abnormal 52%
mengandung DNA VHP. Kasus dengan LIS derajat rendah
45% mengandung VHP risiko tinggi 11% dengan VHP risiko
rendah sedangkan LIS derajat tinggi 50% mengandung VHP
risiko tinggi.
(10)
Adam E. dengan teknik PCR melaporkan dari
261 kasus CIN 2 dan CIN 3, 131 kasus (50,2%) mengandung
VHP 16 dan 10 kasus (3,8%) mengandung VHP 18. Pada
kontrol 24,5% mengandung VHP 16 dan 4,5% mengandung
VHP 18 dengan p < 0.001.
(11)
Kjellberg et al. mendapatkan dari
57 kasus dengan sitologi CIN 2 dan CIN 3 kemudian dengan
Cytobrush diambil bahan dari endoserviks untuk pemeriksaan
PCR mendapatkan 55 kasus (96%) mengandung VHP, 24
kasus (44%) VHP tipe 16, 5 kasus (9%) dengan VHP tipe 18, 2
kasus (4%) dengan VHP tipe 33. Pada 12 kasus dengan sitologi
normal 25% dengan VHP tipe 16 dan tidak ditemukan VHP
tipe 18 dan VHP tipe 33.
(6)
Koutsky et al. dengan studi kohort
dari 110 wanita dengan CIN 2 dan CIN 3 kemudian dibiopsi
dan dilakukan pemeriksaan dengan Southern blot hybridization
mendapatkan 49% dengan VHP 16 atau 18 dan melaporkan
risiko menderita CIN 2 dan CIN 3, 11 kali (95% IK : 3,7 31)
dibandingkan yang tidak terpapar VHP 16,18.
(12)
Becker
melaporkan prevalensi VHP 93,8% dengan VHP tipe 16
Cermin Dunia Kedokteran No. 145, 2004
14
sebesar 52,4% dengan RO 9,8 pada penderita dengan CIN 2
dan CIN 3.
(8)
Pada beberapa kepustakaan disebutkan di
Indonesia lebih banyak didapatkan VHP 18 yaitu 50% dari
VHP yang dapat diidentifikasi.
(5,8,9)
DNA VHP dapat dideteksi
pada 10%-15% dari Pap smear yang normal.
(13)
Juga pada
penelitian lain didapatkan 5%-40% DNA VHP pada wanita
usia reproduksi.
(14)
Marrazzo JM melaporkan DNA VHP
sebanyak 20% pada wanita dengan Pap smear normal.
(7)
Cox
JT dengan teknik PCR melaporkan adanya DNA VHP pada
20% wanita normal.
(15)
Schneider et al. mendapatkan prevalensi
DNA VHP tipe 16 pada wanita dengan sitologi normal 14%.
(15)
Dari uraian di atas tampak bahwa angka yang didapat pada
penelitian ini tidak jauh berbeda. Secara teoritis sangat wajar
bila VHP tipe onkogenik tipe 16 dan tipe 18 (khususnya di
Indonesia) mempunyai risiko tinggi, apalagi bila kontak dengan
VHP tipe 16 dan 18 terjadi pada masa di sekitar menars, saat
maturasi sel belum sempurna. Zone transformasi (antara epitel
skuamo-kolumner dengan skuamo-skuamosa) sangat sensitif
terhadap rangsangan eksternal; sel-sel metaplasia ini dapat
menjadi sel yang berpotensi ganas bila kontak dengan mutan
seperti sperma, virus Herpes Simplex tipe-2, klamidia, virus
Papova (termasuk di dalamnya semua VHP tipe onkogenik)
dan bahan lain yang mengandung DNA pada saat fase aktif
atau pada fase awal dari metaplasia. Kejadian tersebut disebut
displasia. Paparan atau infeksi DNA-VHP terutama yang
ditularkan lewat kontak seksual akan bermasalah bila mengenai
zone transformasi serviks uteri. Infeksi VHP tipe 16 dan 18
dengan beberapa kofaktor seperti merokok, aktivitas seksual,
keradangan serviks atau trauma, status imunitas dan umur
dapat menyebabkan perubahan-perubahan proses maturasi sel
dan dapat berkembang menjadi lesi intraepitel skuamosa
serviks yang selanjutnya akan menjadi karsinoma serviks bila
imunitas tubuh tidak mampu mengatasinya.
Population Attributable Risk (PAR) pada infeksi VHP
16,18 adalah 0,76 ini berarti 76% penderita LIS derajat tinggi
dapat dicegah bila faktor risiko infeksi VHP 16,18 dapat
dihilangkan. PAR pada VHP 16 adalah 0,63 jadi proporsi LIS
derajat tinggi dapat dicegah sebanyak 63% bila faktor risiko
VHP 16 dapat dihilangkan. Dengan kata lain, dengan
menghilangkan faktor risiko VHP 16 kita dapat mencegah
proporsi LIS derajat tinggi sebanyak 63%.
Untuk VHP 18 PARnya adalah 0,67 jadi bila infeksi VHP
18 dapat dihilangkan maka proporsi LIS derajat tinggi dapat
dicegah sebanyak 67%. Dengan menghitung population
attributable risk dapat diketahui berapa persen proporsi LIS
derajat tinggi dapat dicegah dengan menghilangkan faktor
risiko infeksi VHP tipe 16 dan 18. Dengan mengetahui
besarnya PAR dapat membantu menentukan kebijakan, karena
dengan menekan faktor risiko proporsi kasus dalam masyarakat
dapat diturunkan.
Upaya menurunkan insiden LIS dan karsinoma serviks
telah dilakukan dengan membuat vaksin terhadap VHP. Upaya
ini telah dilakukan sejak tahun 1997 dan saat ini telah
memasuki fase ke-3. Harapan keberhasilannya didukung oleh
beberapa hal yaitu; pertama, tidak diragukan lagi peran reaksi
imun dalam mengontrol infeksi VHP. Kedua, ada bukti-bukti
efektivitas vaksin pada uji coba dengan binatang ; patologi dan
natural history virus papiloma pada binatang menyerupai VHP.
Dr Crum menyatakan suatu vaksin yang efektif terhadap lima
VHP risiko tinggi akan mencegah sampai 85% karsinoma
serviks.
(16)
Risiko LIS derajat tinggi pada infeksi VHP tipe 16,18
Pada studi ini dari 31 pasang sampel, 8 pasang positif DNA
VHP 16,18 (kasus positif, kontrol positif), 7 pasang negatif
DNA VHP 16,18 (kasus negatif, kontrol negatif), 2 pasang
dengan kasus negatif DNA VHP 16,18 sedangkan pada
kontrolnya positif, yang lainnya 14 pasang dengan kasus positif
DNA VHP 16,18 sedangkan kontrolnya negatif. (tabel 3)
Tabel 3. Risiko LIS derajat tinggi pada infeksi VHP tipe 16,18 pada kasus
dan kontrol
Kontrol
Kasus
VHP 16,18 (+)
VHP 16,18 (-)
To
tal
VHP 16,18(+)
8
14
22
VHP 16,18 (-)
2
7
9
Total 10
21
31
Keterangan:
RO = 7 x
2
= 7,5 (p = 0,04)
Digunakan uji x
2
untuk 2 kelompok yang berpasangan
(matched individuals) yaitu uji McNemar untuk menguji
kemaknaan perbedaan risiko LIS derajat tinggi antara
kelompok yang terpapar dan tidak terpapar VHP. Pada
perhitungan data di atas didapatkan rasio odds sebesar 7 (IK
95% : 1,16 42,15) dengan x
2
= 7,5 dan p = 0,04. Jadi bila
hipotesis 0 benar, kemungkinan untuk mendapatkan RO 7
adalah 4% dan kita percaya 95% bahwa besarnya risiko
terjadinya LIS derajat tinggi pada populasi terletak antara 1,16
sampai 42,15 kali. Berarti penderita yang terinfeksi VHP 16,18
mempunyai risiko menderita LIS derajat tinggi 7 kali
dibandingkan dengan yang tidak terinfeksi VHP 16,18 dan
pada uji statistik bermakna.
Risiko LIS derajat tinggi pada infeksi VHP tipe 16.
Dari 31 pasang sampel, didapatkan 5 pasang positif DNA
VHP tipe 16 (kasus dan kontrol positif), 11 pasang dengan
DNA VHP 16 positif pada kasus sedangkan kontrolnya negatif.
DNA VHP tipe 16 negatif pada kasus dan positif pada kontrol
didapatkan sebanyak 2 pasang, sedangkan 13 pasang yang lain
didapatkan DNA VHP tipe 16 negatif baik pada kasus dan
kontrol. (Tabel 4).
Tabel 4. Risiko LIS derajat tinggi pada infeksi VHP tipe 16 pada kasus
dan kontrol
Kontrol
Kasus
VHP 16 (+)
VHP 16 (-)
Total
VHP 16 (+)
5
11
16
VHP 16 (-)
2
13
15
Total 7
24
31
Keterangan:
RO = 5,5 x
2
= 4,9 (p= 0,02)
Cermin Dunia Kedokteran No. 145, 2004
15
Pada VHP tipe 16 didapatkan rasio odds sebesar 5,5 (IK
95% : 1,003 30,15) x
2
= 4,9, p = 0,02. Jadi bila hipotesis 0
benar, kemungkinan untuk mendapatkan RO 5,5 adalah 2% dan
kita percaya 95% bahwa besarnya risiko terjadinya LIS derajat
tinggi pada populasi terletak antara 1,003 sampai 30,15 kali
Jadi penderita dengan infeksi VHP tipe 16 mempunyai risiko
5,5 kali untuk menderita LIS derajat tinggi dibandingkan
dengan yang tidak terinfeksi VHP tipe 16, dan bermakna pada
uji statistik.
Risiko LIS derajat tinggi pada infeksi VHP tipe 18
Pada
Tabel 5 dapat dilihat dari 31 pasang sampel yang
diperiksa DNA VHP 18nya, didapatkan 4 pasang positif DNA
VHP 18 (kasus dan kontrol positif), 13 pasang positif DNA
VHP 18 pada kasus sedang kontrolnya negatif, 2 pasang
sampel dengan kasus negatif DNA VHP 18 sedang pada
kontrol positif, 12 pasang sampel dengan DNA VHP negatif
baik pada kasus maupun pada kontrol.
Tabel 5. Risiko LIS derajat tinggi pada infeksi VHP tipe 18 pada kasus
dan kontrol
Kontrol
Kasus
VHP 18 (+)
VHP 18 (-)
Total
VHP 18 (+)
4
13
17
VHP 18 (-)
2
12
14
Total 6
25
31
Keterangan:
RO = 6,5 x
2
= 6,7 (p = 0,007)
Didapatkan rasio odds sebesar 6,5 (95% IK : 1,09 38,68)
dengan x
2
= 6,7, p = 0,007. Jadi bila hipotesis 0 benar,
kemungkinan untuk mendapatkan RO 6,5 adalah 0,7% dan kita
percaya 95% bahwa besarnya risiko terjadinya LIS derajat
tinggi pada populasi terletak antara 1,09 sampai 38,68 kali. Ini
berarti risiko LIS derajat tinggi pada penderita yang terinfeksi
VHP tipe 18 6,5 kali dibandingkan yang tidak terinfeksi VHP
tipe 18, dan bermakna pada uji statistik.
Becker mendapatkan RO VHP 20,8 (95% IK : 10,8 40,2)
sedangkan RO VHP tipe 16 sebesar 9,8 (95% IK : 5,4
18,3).
(8)
Adam E. mendapatkan RO untuk VHP risiko tinggi
3,35 (95% IK : 2,28 4,93) dengan p < 0 001.
(11)
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Proporsi infeksi virus human papiloma (VHP) tipe 16 dan
18 pada pasien LIS derajat tinggi di Poliklinik Kebidanan dan
Penyakit Kandungan RSUP Denpasar adalah sebesar 71,0%,
infeksi VHP tipe 16 pada LIS derajat tinggi sebesar 51,6%, dan
infeksi VHP tipe 18 sebesar 54,8%. Risiko terjadinya LIS
derajat tinggi pada infeksi VHP 16,18 adalah 7 kali (RO 7, IK
95%: 1,16 42,15, p = 0,04), pada infeksi VHP tipe 16 sebesar
5,5 kali (RO 5,5, IK 95%: 1.003 30,15, p = 0,02) , pada
infeksi VHP tipe 18 sebesar 6,5 kali (RO 6,5, IK 95%: 1,09
38,69, p = 0,007) ; secara statistik bermakna dibandingkan
dengan yang tidak terinfeksi VHP 16 dan 18. Bila infeksi ini
dapat dihilangkan maka 76% LIS derajat tinggi pada penderita
yang terinfeksi VHP tipe 16,18 dapat dicegah; 63% pada
infeksi VHP tipe 16 dan 67% pada infeksi VHP tipe 18.
Saran
Mengingat pengobatan lebih mahal dan lebih sulit, dan
karena mencegah lebih baik daripada mengobati, maka yang
terutama untuk menurunkan kejadian LIS derajat tinggi dan
juga karsinoma serviks uteri adalah melakukan skrining teratur
dalam jangka waktu tertentu. Yaitu dengan pemeriksaan Pap
smear dan memeriksa VHP tipe 16 dan 18 dan jika mungkin
pemeriksaan terhadap VHP tipe onkogenik lain. Juga perlu
dilakukan komunikasi, informasi dan edukasi tentang faktor-
faktor risiko. Cara ini diharapkan mampu menekan kejadian
LIS derajat tinggi yang pada akhirnya juga kejadian karsinoma
serviks.
Perlu dilakukan penelitian dengan sampel yang lebih besar
dan juga menentukan proporsi infeksi VHP pada LIS yang
didiagnosis secara histopatologi untuk mendapatkan angka
yang lebih representatif.
KEPUSTAKAAN
1. Hatch KD, Hacker NF. Intraepithelial disease of cervix, vagina, and vulva.
In: Berek JS, Adashi EY, Hillard PA, eds. Novak's Textbook of
Gynecology. 12
th
ed. Baltimore : Williams and Wilkins, 1996; pp. 447-86.
2. Sjamsuddin S. Inspeksi visual dengan aplikasi asam asetat (IVA). Suatu
metode alternatif skrining kanker serviks. KOGI Xl, Denpasar, 2000.
3. Wells M, Oslor AG, Crum CP, et al. Pathology and genetics of tumours of
the breast and female genital organs, 2003; pp. 261-79.
4. Wright TC, Kurman RJ, Ferenczy A. Precancerous lesions of the servix. In
: Kurman RJ, ed. Blaustein,s pathology of the female genital tract, 4
th
ed.
Berlin : Springer- Verlag, 1995; pp. 229-61.
5. Blomfield PI, Garland S. Viral infections and cervical neoplasia. In :
Luesley DM, Barrasso R, (eds.). Cancer and pre-cancer of the cervix, 1
st
ed. London : Chapman
& Hall, 1998; pp. 133-52.
6. Kjellberg L, Wiklund F, Sjoberg I. A population-based study of human
papillomavirus deoxyribonucleic acid testing for predicting cervical
intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol.1998; 179 : 1497-502.
7. Marrazzo JM, Stine K, Koutsky LA. Genital human papillomavirus
infection in women who have sex with women. Am J Obstet Gynecol,
2000; 183 : 770-4.
8. Bosch FX, Munoz N, Castellsague X. Epidemiology of cervical dysplasia
and neoplasia. In : Luesley DM, Barrasso R, (eds.). Cancer and pre-cancer
of the cervix, 1
st
ed. London : Chapman
& Hall, 1998; pp. 51-76.
9. Kaufman RH, Adam E, Vonka V. Human papillomavirus infection and
cervical carcinoma. In : Pitkin RM, Scott JR, (eds.). Clinical Obstetrics and
Gynecology. Philadelphia : Lippincott Williams
& Wilkins, 2000; 43(2) :
368-93.
10. Irmansyah F, Indarti J, Sianturi MHR. Hubungan antara infeksi HPV
dengan kejadian LIS serviks dan karsinoma. Maj Obstet Ginekol Indones,
1998; 22 : 92-6.
11. Adam E, Berkova Z, Daxnerova Z, et al. Papilloma virus: Demographic
and behavioral chracteristics influencing the identification of cervical
disease. Am J Obstet Gynecol, 2000; 182(2) : 257-64.
12. Koutsky LA, Holmes KK, Critchlow CW, et al. A cohort study of risk of
cervical intraepithepial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus
infection. N Engl J Med, 1992; 327 : 1272-8.
13. Reid R, Campion MJ. HPV-associated lesions of the cervix: biology and
colposcopic features. In : Clinical Obstetrics and Gynecology, 1989; 32(1)
: 157-79.
14. Unger ER, Franco ED. Human papillomavirus. Obstetrics and Gynecology
Clinics. Philadelphia : W.B. Saunders Company, 2001; 28(4) : 653-66.
15. Cox JT. Epidemilogy of cervical intraepithelial neoplasia: the role of
human papillomavirus. Bailliere's Clin Obstet Gynaecol, 1995; 9: pp.1-37.
16. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human
papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med, 2002; 347 : 1645-51.
Cermin Dunia Kedokteran No. 145, 2004
16
Document Outline