HASIL PENELITIAN
Infeksi Chlamydia trachomatis pada
Kanker Serviks Terinfeksi Human
Papilloma Virus tipe 16 dan 18 :
Studi Cross Sectional
K. Tonika, K. Suwiyoga
Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar
ABSTRAK
Tujuan: Mengetahui peran infeksi Chlamydia trachomatis pada kanker serviks yang
terinfeksi HPV tipe 16 dan 18.
Bahan dan cara: Studi cross-sectional dilakukan di Bagian Obstetri dan Ginekologi
FK UNUD/RS Sanglah Denpasar selama tahun 2002-2003. Sampel adalah kanker
serviks baru dan belum pernah diterapi serta bersedia ikut serta sebagai subyek
penelitian. Penentuan sampel secara berturut-turut dan besarnya dihitung dengan
memakai rumus Pocock. Diagnosis kanker serviks berdasarkan hasil histopatologi
biopsi lesi serviks dengan tuntunan kolposkopi. Infeksi HPV berdasarkan isolasi DNA
memakai teknik PCR di unit riset Biomedik RSUD Mataram, dan pemeriksaan
serologi di Laboratorium Prodia Denpasar. Data dicatat pada formulir penelitian,
kemudian diolah memakai program SPSS 10.0 for Windows. Dilakukan uji X
2
dan
hasil analisis disajikan dalam bentuk tabel dan narasi.
Hasil: Sejumlah 50 sampel dibagi atas tiga kelompok yaitu (1) kanker serviks
terinfeksi HPV tipe 16 dan 18, (2) kanker serviks terinfeksi HPV tipe lain, dan (3)
kanker serviks tidak terinfeksi HPV. Didapatkan perbedaan infeksi Chlamydia
trachomatis pada kelompok 1 dengan kelompok 2 adalah tidak bermakna (Fisher's
exact test: p = 0,576, RP = 0,667; CI 95% 0,273-1,631). Infeksi C.trachomatis pada
kelompok 1 dengan kelompok 3 berbeda tidak bermakna (Fisher's exact test: p=0,039,
RP = 3,824; CI 95% 0,649-22,510). Infeksi C.trachomatis pada kelompok 2 dengan
kelompok 3 berbeda tidak bermakna (Fisher's exact test: p = 0,464, RP = 3,353; CI
95% 0,485-22,897).
Kesimpulan: Infeksi C. trachomatis tidak terbukti sebagai faktor risiko minor kanker
serviks terinfeksi HPV tipe 16 dan 18, infeksi HPV selain tipe 16 dan 18, dan tidak
terinfeksi HPV.
Kata kunci: Chlamydia trachomatis, infeksi HPV tipe 16 dan 18, kanker serviks.
PENDAHULUAN
Kanker serviks masih merupakan masalah yang cukup
besar di negara-negara sedang berkembang termasuk Indonesia
karena insiden dan kematiannya yang tinggi. Di dunia (1980),
diperkirakan 450.000 kasus baru kanker serviks tiap tahun :
96.100 di negara maju dan 369500 di negara sedang
berkembang dengan 300.000 kematian tiap tahun akibat kanker
serviks.
1
Insiden penderita kanker serviks di Indonesia sampai
saat ini tidak diketahui pasti karena lemahnya sistem registrasi.
Dari 13 Pusat Lab. Patologi Anatomi (1998), prevalensi kanker
Cermin Dunia Kedokteran No. 145, 2004 9
serviks menempati urutan pertama yaitu 28,66% dari 9.043
kanker pada wanita.
1,2
Laporan beberapa rumah sakit
pendidikan di Indonesia menyatakan bahwa proporsi kanker
serviks antara 62-70% dari kanker ginekologi.
2,3,4
Penyebab kanker serviks adalah multifaktorial. Faktor
risiko mayor adalah infeksi human papilloma virus (HPV).
Infeksi Chlamydia trachomatis diduga sebagai ko-faktor yang
bekerja sinergis dengan HPV melalui mekanisme radikal bebas
dan sistim imun. Sejak tahun 1990-an, infeksi Chlamydia
trachomatis yang merupakan penyakit hubungan seksual (PHS)
tersering, menggantikan posisi N.gonorrhe.
5,6,7
Suatu studi
kasus kontrol (Santosa et al, 1994), mendapatkan hubungan
antara kanker serviks dengan 4 penyebab utama PHS yaitu
HPV, CMV, HSV-2 dan C. trachomatis. Risiko cervical
intraepithelial lesion (CIN) III meningkat dengan
meningkatnya titer antibodi C. trachomatis.
5
Hal ini didukung
oleh studi lain yang mendapatkan bahwa risiko kanker serviks
menjadi bermakna jika pada infeksi HPV juga ditemukan
peningkatan titer antibodi HSV-2 dan C. trachomatis.
Didapatkan pula, hanya infeksi C. trachomatis yang
dihubungkan dengan peningkatan risiko perkembangan kanker
serviks.
8-13
Di sisi lain, seroepidemiologis menunjukkan
hubungan yang tidak bermakna antara infeksi C. trachomatis
dengan kanker serviks dan sebagai faktor risiko yang tidak
tergantung untuk terjadinya CIN. Sedangkan hubungan antara
kanker serviks dengan PHS yang lain seperti gonorhea,
vaginosis bakterial, sitomegalovirus dan virus Epstein Barr
adalah tidak konsisten.
(6,13,14)
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui adanya
perbedaan frekuensi infeksi C. trachomatis pada kanker serviks
terinfeksi HPV tipe 16 dan 18. Hasil penelitian ini diharapkan
dapat sebagai masukan terhadap kontroversi peran infeksi
C.trachomatis pada karsinogenesis kanker serviks oleh infeksi
HPV tipe 16 dan 18.
BAHAN DAN CARA
Rancangan penelitian ini adalah cross-sectional. Populasi
adalah pasien kanker serviks dan sampel adalah kanker serviks
dan bersedia ikut serta dalam penelitian ini (informed consent).
Penelitian dilakukan di poliklinik Onkologi Ginekologi RS
Sanglah Denpasar November 2002 - Juli 2003. Sampel
ditentukan secara consecutive, dibagi atas tiga kelompok yaitu
kelompok 1 adalah kanker serviks terinfeksi HPV tipe 16 dan
18, kelompok 2 adalah kanker seviks terinfeksi HPV tipe lain,
dan kelompok 3 adalah kanker serviks tidak terinfeksi HPV.
Biopsi serviks dan aspirasi darah vena kubiti dilakukan untuk
pemeriksaan histopatologi, polymerase chain reaction (PCR),
dan ELISA. Pemeriksaan histopatologi dilakukan di Lab.
Patologi Anatomi FK UNUD/RS Sanglah Denpasar, serologi
ELISA di Lab Prodia Denpasar, and PCR di Lab Biomedika
RSUD Mataram. Besar sampel dapat dihitung dengan rumus :
Keterangan :
n = jumlah sampel yang dibutuhkan untuk setiap kelompok.
f = proporsi drop out
Z
= nilai Z untuk alfa
P
= perkiraan proporsi kejadian dipopulasi
.
d = deviasi sampel terhadap populasinya
Z
=1,96 pada confidence level 95%
P : perkiraan yang menderita Chlamydia trachomatis =
50% (0,5)
d : deviasi yang diinginkan = 20% (0.2)
f : 0%
Dari perhitungan di atas didapatkan besar sampel adalah
49,61, dibulatkan menjadi 50. Data hasil penelitian dicatat
dalam formulir khusus kemudian ditabulasi dan diolah dengan
komputer program SPSS 10.0 for Windows. Dilakukan T test
terhadap variabel umur,paritas, dan jumlah pasangan seksual
untuk mengetahui homogenitas. Uji X
2
untuk mengetahui
perbedaan infeksi C.trachomatis di antara ketiga kelompok.
DEFINISI OPERASIONAL VARIABEL
1. Kanker serviks yang dimaksud adalah kanker serviks uteri
jenis epitelial berdasarkan pemeriksaan histopatologi.
2. Umur adalah usia kasus berdasarkan tanggal lahir atau
seperti yang tertera pada kartu tanda penduduk.
3. Jumlah pasangan seksual adalah jumlah pria yang pernah
melakukan kontak seks dengan pasien.
4. Paritas adalah jumlah janin viabel yang pernah dilahirkan.
5. Terinfeksi C.trachomatis, bila kadar antibodi klamidia >
1,10 : (+) dengan tes Elisa.
6. Terinfeksi HPV, apabila protein L
1
positif dan dinyatakan
HPV 16 (+), 18 (+); apabila pada pemeriksaan DNA dengan
PCR primer khusus terdapat hasil positif.
HASIL DAN DISKUSI
Penelitian ini hanya mengambil HPV tipe 16 dan 18
dengan pertimbangan kedua tipe HPV tersebut termasuk
kelompok onkogenik tinggi, prevalensinya 84,5%, penelitian di
Indonesia masih sangat terbatas, dan juga karena keterbatasan
biaya. Sedangkan C. trachomatis dipilih sebagai variabel
karena agen penyebab PHS ini menempati urutan pertama baik
di Bali maupun di Indonesia (SKRT dan PHS, 2001).
Uji Levent T terhadap usia, paritas dan jumlah pasangan
seksual menunjukkan bahwa variabel-variabel tersebut
homogen (p>0,05) (Tabel 1).
Tabel 1. Homogenitas usia, paritas, dan pasangan seksual
Kelompok 1
Kelompok 2
Kelompok 3
Rer
ata
SD
Rera-
ta
SD
Rera-
ta
SD
P1
P2
Umur
(tahun)
Paritas
Pas.
Seksual
42,
7
3,5
2,3
3,66
0,62
0,50
41,4
3,2
2,7
3,86
0,55
0,52
43,8
3,6
3,1
4,18
0,58
0,56
0,486
0,197
0,115
0,457
0,175
0,102
2
2
)
(
)
1
(
)
(
1
1
d
P
P
Z
x
f
n
-
-
=
Selanjutnya, perbedaan prevalensi infeksi C.trachomatis
pada masing-masing kelompok dapat dilihat pada Tabel 2.
Cermin Dunia Kedokteran No. 145, 2004
10
Tabel 2. Perbedaan infeksi C.trachomatis pada kanker serviks terinfeksi
HPV tipe 16 dan 18, kanker serviks terinfeksi HPV tipe lain,
dan kanker serviks tidak terinfeksi HPV.
Chlamydia
trachomatis
Positif
Negatif
Total
p
HPV tipe 16 dan 18 (+)
HPV tipe lain (+)
HPV (-)
26
4
2
8
2
8
34
6
10
0,576
0,039
0,464
Jumlah
32
18
50
Kelompok (1) dengan (2) Fisher's Exact Test: p: 0,576, RP: 0,667; IK 95%:
0,273-1,631
Kelompok (1) dengan (3) Fisher's Exact Test: p: 0,039, RP: 3,824; IK 95%:
0,649-22,510
Kelompok (2) dengan (3) Fisher's Exact Test: p: 0,464, RP: 3,353; IK 95%:
0,485-22,897
Perbedaan
infeksi
C. trachomatis antar ketiga kelompok
tersebut tidak bermakna (Tabel 2).
Dari 50 kasus kanker serviks yang menjalani pemeriksaan
antibodi C. trachomatis dari serum darah ditemukan 32 kasus
(64,0%) positif, sedangkan dari pemeriksaan PCR terhadap
biopsi porsio didapatkan infeksi HPV tipe 16 pada 22 kasus
(44,0%), HPV tipe 18 sebanyak 2 kasus (16,0%) dan HPV tipe
16 dan 18 pada 4 kasus (8,0%), serta HPV tipe lain sebanyak 6
kasus (12,0%).
Pada penelitian sebelumnya di RS Sanglah Denpasar
didapatkan 84,8% infeksi HPV tipe 16, 18, infeksi HPV tipe 16
sebesar 65,6% dan infeksi HPV tipe 18 sebesar 68,8%.
15
Teknik PCR merupakan teknik biomolekuler yang terbaik
dengan sensitivitas dan spesifisitas tinggi. PCR dapat
meningkatkan secara bermakna skrining DNA dan dapat
menunjukkan prevalensi infeksi HPV pada serviks lebih dari
70% wanita dengan sitologi normal dan 100% pada sitologi
yang abnormal. PCR dapat mendeteksi DNA HPV pada lebih
dari 90% kanker serviks.
16,17,18,19,20
Hasil penelitian ini tidak banyak dapat dikomparasi dengan
studi lain kerena keterbatasan studi tentang prevalensi C.
trachomatis pada HPV tipe 16 dan atau 18, terutama di
Indonesia.
Berbagai penelitian akhir-akhir ini, melaporkan bahwa
secara klinikopatologi terdapat hubungan bermakna antara
HPV dengan lesi intraepitel skuamosa.
12,20
Demikan juga,
secara klinikoserologi terdapat hubungan bermakna antara
infeksi C. trachomatis dengan karsinoma sel skuamosa
serviks.
13
Dengan pemeriksaan PCR, ditemukan 12 kasus
(48,0%) terinfeksi HPV, dengan pemeriksaan serologi antibodi
C. trachomatis ditemukan 16 kasus (64%) positif.
17,18
Sebagai organisme patogen intraseluler, C.trachomatis
memerlukan satu sistem kultur sel untuk perkembangbiakan di
laboratorium, yang selama bertahun- tahun merupakan standar
emas untuk deteksi C. trachomatis. Akan tetapi, karena alasan
tidak adekuat, biaya dan kesulitan teknik kultur sel, maka
pengembangan tes tes non kultur merupakan prioritas utama
penelitian selama 15 tahun terakhir ini. Tes serologik belum
dipergunakan secara luas untuk diagnosis karena beberapa
masalah pokok seperti: 1) prevalensi seropositif yang tinggi
dapat menggambarkan infeksi sebelumnya atau infeksi yang
menetap. 2) tidak ada awal gejala yang dapat dideteksi,
sehingga sering ditemukan dalam periode titer antibodi Ig M
atau titer antibodi Ig G baik tinggi maupun rendah.
12,17
Studi
hubungan
seropositif
C. trachomatis dan risiko
karsinoma sel skuamosa serviks adalah berdasarkan penelitian
Anttila et al (1998) di Finlandia, Norwegia dan Swedia yang
mendapatkan hubungan sangat kuat antara seropositif C.
trachomatis tipe G dengan karsinoma sel skuamosa; makin
banyak jumlah serotipe Chlamydia yang menginfeksi, makin
besar risiko karsinoma sel skuamosa. Fischer N (2002), meng-
analisis 81 kasus NIS dan karsinoma serviks invasif dan 68
pasien kelompok kontrol, dilakukan pemeriksaan pengaruh
infeksi C. trachomatis terhadap adanya EGFR, TGF alpha, Ki
67, HPV 16 dan 18.
16
Kadar antibodi serum diukur dengan
teknik PCR untuk menilai adanya infeksi sebagai penyebab
hipertrofi serviks pada wanita dengan dan tanpa NIS dan
karsinoma invasif. Infeksi Chlamydia, juga HPV berkaitan
dengan tingginya Ki 67 pada epitelium. Infeksi C.trachomatis
juga meningkatkan adanya HPV 16 pada NIS I. Hasil tersebut
mendukung dugaan bahwa infeksi C.trachomatis mem-
pengaruhi aktivitas virus. Garland et al (2001), dengan teknik
PCR mendapatkan prevalensi infeksi multipatogen pada 58
kasus (53%), infeksi patogen tunggal sebanyak 43 kasus (39%),
15 kasus (14%) terinfeksi patogen campuran. Didapatkan pula
C. trachomatis pada 15 kasus (14%), N. gonorrhoe pada 12
kasus (11%), T. vaginalis pada 9 kasus (8%), dan HPV pada 39
kasus (36%).
14
Melalui penelitian prospektif seroepidemiologi,
Koskela et al (2000) mencari hubungan antara antibodi
C.trachomatis serum dengan risiko karsinoma sel skuamosa
serviks (HPV dan merokok, OR: 2.2; IK 95%: 1,3 3,5).
Didapatkan pula. hubungan yang menetap antara merokok
dengan seronegatif dan seropositif HPV 16 (OR: 3.0, IK 95%:
1,8 5,1; OR: 2.3; IK 95%: 0,8 7,0). Pada penelitian tersebut
disimpulkan bahwa infeksi C. trachomatis meningkatkan risiko
perkembangan lanjut karsinoma sel skuamosa serviks invasif.
21
Hasil penelitian di atas, mirip dengan penelitian kasus kontrol
oleh Dillner et al. (1997), bahwa pada populasi dengan
prevalensi antibodi C. trachomatis yang rendah terdapat
hubungan dengan risiko HPV 16 yang tinggi (RR: 11,8; 95%
CI: 3,7 37,0). Penelitian lain, mendapatkan hubungan antara
seropositif HPV tipe 11, 16, 18, 33 dengan kebiasaan seksual.
Pada penelitian tersebut ditemukan proporsi seropositif HPV
16 meningkat secara linear sekitar 4% per partner (p<0.001),
dari 4% jika hanya partner tunggal selama hidupnya, sampai
35% jika lebih dari 5 partner. Demikian juga, seroprevalensi
HPV 33 dan 18 secara linear tergantung dari jumlah partner (p
< 0.001). Sebaliknya pada populasi dengan prevalensi antibodi
C. trachomatis yang tinggi, tidak ditemukan peningkatan risiko
terhadap kejadian kanker serviks.
12
Epitel serviks pada zona transformasi sangat sensitif
terhadap respon eksternal sehingga mudah terjadi metaplasia.
Metaplasia ini dapat berpotensi ganas bila kontak dengan agen
seperti C. trachomatis, virus Papova termasuk bahan lain
terjadi pada fase aktif atau pada fase awal metaplasia. Juga oleh
infeksi HPV terutama HPV tipe 16 dan 18 yang ditularkan
Cermin Dunia Kedokteran No. 145, 2004 11
lewat kontak seksual pada zona transformasi. Selain itu,
merokok, aktivitas seksual, keradangan serviks ataupun trauma,
status imunitas dan umur dapat membentuk lesi intraepitel
skuamosa, yang selanjutnya dapat menimbulkan kanker
skuamosa yang invasif.
6,13
SIMPULAN
Penelitian cross-sectional terhadap 50 kasus kanker serviks
invasif di RS Sanglah Denpasar selama tahun 2002-2003,
mendapatkan:
Pada kanker serviks, prevalensi infeksi C.trachomatis adalah
64,0%, infeksi HPV tipe 16 adalah 44,0%, tipe 18 adalah
16,0%, sedangkan infeksi HPV tipe lain adalah 12,0%.
1. Tidak terdapat perbedaan bermakna dalam hal infeksi C.
trachomatis pada kanker serviks antara yang terinfeksi HPV
tipe 16 dan 18 dengan yang terinfeksi HPV tipe lain (Fisher
exact test p= 0,576, RP= 0,667; IK 95%: 0,273-1,631).
2. Tidak terdapat perbedaan bermakna dalam hal infeksi
C.trachomatis pada kanker serviks antara yang terinfeksi
HPV tipe 16 dan 18 dengan yang tidak terinfeksi HPV
(Fisher exact test: p: 0,039, RP: 3,824; IK 95%: 0,649-
22,510).
3. Tidak terdapat perbedaan bermakna dalam hal infeksi
C.trachomatis pada kanker serviks antara yang terinfeksi
HPV tipe lain dengan yang tidak terinfeksi HPV (Fisher
exact test: p: 0,464, RP: 3,353; IK 95%: 0,485-22,897).
KEPUSTAKAAN
1. Herman S, Wartiman M, Haryanto Y, Tinjauan epidemiologi atas
penderita kanker serviks di enam belas rumah sakit pemerintah di Jawa
Barat periode Januari Desember 1998. Dalam: Naskah lengkap
Pertemuan Ilmiah Tahunan XI Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi FK
Unpad/RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung 1998: 164-75.
2. Azis MF. Pilihan terapi kanker ginekologi stadium awal. Naskah Lengkap
Pertemuan Ilmiah Tahunan XI. Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi
Indonesia, Semarang 1999; 111-2.
3. Darma Putra, Suwiyoga K. Kanker serviks uterus di RSUP Denpasar 2000:
12-7.
4. Dillner J et al.. Seropositive to human papillomavirus type 16,18, or 33
capsid and to chlamydia trachomatis are marker of sexual behavior. Am J
Obstet Gynecol 1996; 173 (6); 1394-8.
5. De Sanjose S, Munoz N, Bosch FX, Remainn K, Pedersen NS, Orfila J et
al. Sexually transmitted agents and cervical neoplasia in Colombia and
Spain. Am J Obstet Gynecol 2002; 136 (35): 1345-9.
6. Zenilman JM. Chlamydia and cervical cancer a real association ? JAMA
2002; 285 (1): 34-9.
7. Cotran RS, Kumar V, Collins T. The female genital tract. in: Robbins
Pathologic Basis of Disease. Sixth ed. WB Saunders Co. 1999; 345-67.
8. Nazeer S. Protocol model for cervical cancer screening/ early detection
programme in developing countries 2000.
9. Runowics SD, Lymberis S, Tobias D (03/07/1997). Cervical neoplasia and
cigarette smoking: are they linked ?. Medscape General Medicine,
10. Sianturi MHR, Indarti J, Irmansyah F. Pemeriksaan DNA HPV pada
infeksi HPV, neoplasia intraepitel serviks dan karsinoma invasif. Dalam:
Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Tahunan XI POGI Semarang 1999; 3:
23-8.
11. Stephen J, Lurie, Zylke JW. Chlamydia trachomatis and cervical squamous
cell carcinoma . JAMA 2001; 285 (13): 267-9.
12. Dillner J et al. Prospective seroepidemiologic study of human papil-
lomavirus infection as a risk factor for invasive cervical cancer. J Natl
Cancer Inst 1997, Sept 3 ; 89 (17); 1293-9.
13. Anttila T, Saikku P, Koskela P, Bloigu A, Dillner J, Ikaheimo I, et al.
Serotype of chlamydia trachomatis and risk for development of cervical
squamous cell carcinoma. JAMA 2001; 285 (1):47-51.
14. Garland SM, Tabrizi SN, Chen S, Byambaa C, Davaajav K. Prevalence of
sexually transmitted infection (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia
trachomatis, Trichomonas vaginalis and human papillomavirus) in female
attendees of a sexually transmitted diseases clinic in Ulaanbaatar,
Mongolia. Infect Dis Obstet Gynaecol 2001; 9 (3) : 143-6.
15. Surya N, Suwiyoga K. Kajian infeksi human papilloma virus tipe 16 dan
18 sebagai faktor risiko kanker serviks dan penyakit menular seksual.
Tesis, Lab/SMF Obstetri dan Ginekologi FK UNUD/RSUP Denpasar
2002.
16. Fischer N. Chlamydia trachomatis infection in cervical intraepithelial
neoplasia and invasive carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol 2002; 23 (3) :
247-50.
17. Jawetz E, Melnick JL, Adelberg EA. Chlamydia. In: Review of Medical
Microbiology 1995; 134 (34): 234-39.
18. Jones RB, Chlamydia disease in: Principle and Practice of Infectious
Disease, 14
th
ed, Churchill Livingstone 1995; 1451-59.
19. Grayston JT. Chlamydia. In : Tropical and geographical medical, 2
nd
ed.
Mc Graw-Hill information service company, 1995, 644-53.
20. Holmes KK. Lower genital infection in woman: vaginal infection, in:
Holmes KK, Mardh PA, Sparling PF, (eds.). Sexually transmitted disease,
New York: Mc Graw-Hill Book Co., 1997; 244-65.
21. Koskela P, Anttila T, Bjorge T, Brunsvig A, Dillner J, Hakama M et al.
Chlamydia trachomatis infection as a risk factor for invasive cervical
cancer. Internat. J Cancer 2001; 85 (1) : 35-9.
RALAT
Artikel : Toksoplasmosis Ibu Hamil di Indonesia (Studi Tindak Lanjut Survai Kesehatan Rumah Tangga 1995)
Oleh : Salma Ma'roef, Soeharsono Soemantri
Di : Cermin Dunia Kedokteran No. 139, 2003, hal. 42
Sebelum alinea
: Data didapatkan dari ................
seharusnya ada Subjudul : METODOLOGI
Redaksi mohon maaf atas kekeliruan tersebut, dengan ini kekeliruan tersebut telah diperbaiki.
Redaksi Cermin Dunia Kedokteran
Cermin Dunia Kedokteran No. 145, 2004
12
Document Outline