HASIL PENELITIAN
Pengaruh Pendedahan Morfin
Terhadap Perilaku Masa Prasapih
Mencit (Mus musculus) Swiss-Webster
Dewi Peti Virgianti, Hana Apsari Pawestri*
Sarjana Biologi FMIPA Universitas Padjadjaran, Bandung
*Pusat Penelitian dan Pengembangan Pemberantasan Penyakit, Departemen Kesehatan RI, Jakarta
PENDAHULUAN
Morfin diperoleh dari opium yang merupakan getah buah
Papaver somniferum muda yang dikeringkan. Opium tersebut
mengandung lebih dari 20 alkaloid, terutama morfin. Pohon P.
somniferum ditanam di seluruh dunia termasuk Eropa yaitu di
bekas negara Yugoslavia Asia yaitu di Iran, Myanmar, Indo-
China, India dan Pakistan serta di Amerika yaitu di Amerika
Latin sampai Meksiko
(1)
.
Pada awalnya pohon ini dibudi-
dayakan di negeri Arab untuk menghasilkan opium yang
digunakan untuk obat disentri. Pada pertengahan abad ke-17
opium mulai masuk ke Eropa, dan pada abad ke-18 mulai
populer digunakan sebagai rokok di Asia
(2)
.
Morfin pertama kali diisolasi pada tahun 1803 oleh
seorang farmakolog Jerman Friedrich Serturner untuk ke-
pentingan pengobatan sebagai obat penghilang nyeri (narcotic
analgesic) di dunia kedokteran dan sampai sekarang merupa-
kan sumber analgesik utama yang belum bisa ditandingi.
Setelah penemuan jarum dan syringe penggunaan morfin
makin mudah, sehingga banyak terjadi penyalahgunaan fungsi
morfin sampai menyebabkan kecanduan
(3)
.
National Household Survey on Drug Abuse (NHSA) di
Amerika menemukan bahwa antara tahun 2000 - 2001 jumlah
pecandu narkotik termasuk morfin di kalangan anak muda
meningkat 1,1 % pada usia 12-17 tahun dan 2,7 % pada usia
18-25 tahun tetapi tidak ada perubahan yang signifikan pada
usia di atas 26 tahun. Dilaporkan juga banyak di antaranya
yang kemudian menderita sakit mental serius terutama pada
perempuan
(4)
.
Penggunaan narkotik termasuk morfin di kalangan
perempuan berisiko sangat tinggi, apalagi pada masa ke-
hamilan. Penggunaan rokok, alkohol, atau obat terlarang pada
masa kehamilan berpengaruh negatif pada anak yang di-
lahirkan
(5)
.
Morfin beraksi terutama di susunan saraf pusat sebagai
depresan dan stimulan. Morfin dapat melewati sawar plasenta
(placenta barrier) sehingga dapat menyebabkan depresi per-
nafasan, miosis (kontraksi pupil) dan sindrom penghentian
(withdrawal syndrome) pada bayi baru lahir
(2)
.
Oleh karena itu, sangatlah menarik untuk meneliti peng-
aruh morfin terhadap perkembangan otak anak yang dilahirkan
dari ibu yang kecanduan, karena perkembangan otak anak
sebelum lahir serta pada awal kehidupannya sangat rentan
terhadap pengaruh beberapa zat asing. Zat asing (terutama zat
toksik) tersebut dapat mempengaruhi perkembangan saraf di
antaranya perubahan struktur sel, fungsi, migrasi, dan di-
ferensiasinya, dan atau mempengaruhi proses pertumbuhan
akson dan dendrit, mekanisme neurokimia, formasi sinap, dan
mielinisasi
(6)
.
Zat-zat toksik tersebut dapat menyebabkan
kerusakan permanen pada perkembangan dan fungsi otak, yang
mempengaruhi perilaku dan kemampuan belajar di kemudian
hari. Hal tersebut dapat diuji dengan metode neurobehavioral
test salah satunya adalah behavioral test battery (metode
perilaku berurut), yang terdiri dari uji kemampuan refleks,
sensorik, dan motorik pada bayi baru lahir sebelum masa sapih.
Penelitian pengaruh pendedahan morfin terhadap per-
kembangan perilaku telah dilakukan. Morfin dengan tiga dosis
berbeda , yaitu dosis rendah (10 mg/kgbb.), dosis sedang (35
mg/kgbb.), dan dosis tinggi (70 mg/kgbb.) disuntikkan pada
tikus Sprague Dawley secara intraperitoneal (i.p) mulai umur
kebuntingan 5-20 hari. Hasilnya menunjukkan keterlambatan
pertumbuhan pada grup dengan dosis sedang walaupun untuk
semua dosis pengaruhnya tidak dapat diamati secara visual
(7)
.
Penelitian lain
(8)
mendedahkan morfin i.p pada tikus
dengan dosis 20 mg/kgbb. yang kemudian ditingkatkan
bertahap hingga 56 mg/kgbb. mulai 5 hari sebelum perkawinan
sampai umur kebuntingan 16 hari. Hasilnya semua anakan
memperlihatkan sindrom penghentian (withdrawal syndrome).
Saat lahir, kondisi anakan rata-rata memiliki kemampuan
Cermin Dunia Kedokteran No. 149, 2005
44
bernafas yang kurang baik, keterlambatan waktu terbukanya
mata, dan kematangan seks yang terlalu awal pada betina.
BAHAN DAN METODA PENELITIAN
Rancangan penelitian dan analisis data
Penelitian dilakukan dengan metode eksperimental di
laboratorium pada mencit Swiss-Webster menggunakan Ran-
cangan Acak Lengkap (completely randomized design).
Terdapat empat kelompok perlakuan yang terdiri dari tiga
kelompok dosis perlakuan dan satu kelompok kontrol.
Perkembangan perilaku anak mencit diamati mulai umur 5 hari
(Post Natal Day-5) sampai 21 hari (PND-21) dengan metode
Test Perilaku Berurut (Behavioral Test Battery) dengan 6 kali
pengulangan (berdasarkan rumus Federer) untuk setiap kelom-
pok perlakuan sehingga jumlah total mencit betina (dara) yang
digunakan adalah 24 ekor.
Parameter yang diamati adalah persentase keberhasilan
kemampuan refleks, kemampuan motorik, kemampuan sen-
sorik, dan berat badan. Data keberhasilan anak mencit pada
refleks membalikkan badan dan berat badan dianalisis dengan
menggunakan uji ANAVA, jika hasilnya berbeda nyata dengan
kontrol dilanjutkan dengan uji t-Dunnet. Data keberhasilan
refleks menghindari jurang dan geotaksis negatif, serta ke-
mampuan motorik (berenang) dianalisis menggunakan uji
Kruskal-Wallis, jika hasilnya berbeda nyata dilanjutkan dengan
uji Multiple Comparison. Data persentase keberhasilan ke-
mampuan motorik anak mencit (mengangkat badan dan
anggota belakang) dan kemampuan sensorik (penglihatan,
pendengaran, dan penciuman) masing-masing dianalisis secara
deskriptif.
Bahan dan alat
Morfin yang digunakan dalam percobaan ini adalah morfin
HCl injeksi, sedangkan mencit yang digunakan adalah mencit
betina (dara) berumur 2-3 bulan dengan berat badan 25-35
gram. Mencit-mencit tersebut kemudian dipelihara dalam
kandang dan diberi makan secara ad-libitum. Selanjutnya
mencit betina yang telah diketahui dalam keadaan estrus
disatukan dengan mencit jantan dewasa. Bila pada vulva
mencit betina sudah terlihat sumbat vagina, maka hari tersebut
dinyatakan sebagai hari ke-1 kebuntingan. Dari masing-masing
mencit yang berfungsi sebagai inang, diambil 3 ekor anak
untuk diuji.
Perlakuan Hewan Coba
Penentuan dosis disesuaikan dengan berat badan rata-rata
mencit tiap kelompok. Dosis morfin yang digunakan yaitu 9,8
mg/kgbb./hari 5,6 mg/kgbb./hari; 2,8 mg/kg bb./hari dan satu
kelompok kontrol. Pada umur kebuntingan 7-12 hari, terhitung
dari mulai tampak sumbat vagina, induk mencit Swiss-Webster
diberi suntikan secara s.c menggunakan alat suntik steril sekali
pakai. Setelah melahirkan, berat badan anak-anak mencit
ditimbang satu minggu sekali dan disiapkan untuk pengujian
mulai umur 5 hari (PND-5) sampai 21 hari (PND-21)
(9)
.
Dari
tiap anakan dipilih perwakilannya sebanyak 3 ekor.
PENGUMPULAN DATA
A. Uji Kemampuan Refleks
1. Refleks Membalikkan Badan (Surface Righting
Reflex)
(9)
Uji ini dilakukan pada anak mencit berumur 5 hari. Anak
mencit yang akan diuji diletakkan terlentang di tempat datar.
Waktu yang diperlukan oleh anak-anak mencit untuk meng-
ubah posisi dari posisi terlentang ke posisi telungkup dicatat
dengan stopwatch.
2. Refleks Menghindari Jurang (Cliff Avoidance)
(10)
Pengamatan dilakukan pada anak mencit berumur 6 hari.
Anak mencit yang akan diuji diletakkan di atas meja datar
tangan dan hidung diletakkan sejajar di tepi meja tempat anak
mencit itu berada. Kemudian diamati reaksi anak mencit dan
dicocokkan dengan skor :
- Skor 0 : anak mencit bergerak maju dan menjatuhkan
dirinya ke jurang
-
Skor 1 : anak mencit diam saja di posisinya
-
Skor 2 : anak mencit berhasil menghindari jurang dengan
memutar posisi tubuhnya.
Laju keberhasilan dihitung dengan cara mengamati berapa
persen anak mencit yang mampu menghindari jurang.
3. Refleks Geotaksis Negatif (Negative Geotaxis Reflex)
(10)
Pengamatan dilakukan pada anak mencit 7 hari. Anak
mencit yang akan diuji diletakkan pada suatu tempat miring
dengan sudut kemiringan 25
°
, kemudian diamati reaksinya dan
dicocokkan dengan skor :
-
Skor 0 : anak mencit tidak dapat menahan berat tubuhnya
dan menukik turun ke bagian dasar tempat miring
-
Skor 1 : anak mencit diam saja di posisinya
-
Skor 2 : anak mencit berhasil menahan berat tubuhnya dan
memutar posisi tubuhnya.
Laju keberhasilan dihitung dengan cara menghitung berapa
persen yang berhasil menahan berat tubuhnya dan memutar
posisi tubuhnya.
B. Uji Kemampuan Motorik
1. Perkembangan
Kemampuan Berenang
Pengujian dilakukan terhadap anak mencit berumur 8, 10,
12 hari. Anak mencit tersebut dijatuhkan ke dalam bejana berisi
air hangat (27-30
0
C), kemudian diamati gerakannya; hasil
pengamatan dicocokkan dengan skor :
Posisi sudut kepala:
Skor 0 : menyelam
Skor 1 : hidung di atas permukaan air
Skor 2 : hidung dan kepala bagian atas berada di permukaan/
di atas permukaan air
Skor
3 : seperti pada skor 2, mata telah berada di atas
permukaan air, daun telinga ¼-nya berada pada
permukaan air.
Skor 4 : seperti pada skor 3, seluruh bagian daun telinga telah
berada di atas permukaan air
Arah berenang :
Skor 1 : mengapung
Skor 2 : berenang melingkar
Skor 3 : berenang lurus atau mendekati lurus
Skor 4 : tenggelam
Cermin Dunia Kedokteran No. 149, 2005 45
Penggunaan anggota badan:
Skor 1 : mengayuh dengan ke-4 anggota badan
Skor 2: mengayuh hanya dengan anggota belakang, anggota
depan dalam posisi diam
Skor 3 : tanpa mengayuh
2. Perkembangan
Kemampuan Mengangkat Badan dan
Anggota Belakang
Pengujian dilakukan pada anak mencit mulai umur 7 hari
sampai seluruh anak mencit yang diamati mampu mengangkat
badan dan anggota belakangnya sehingga tidak terjatuh. Anak
mencit yang akan diuji, tangannya diletakkan pada kawat
dengan diameter 2 mm, panjang 20 cm yang direntangkan di
antara 2 tiang kayu setinggi 30 cm. Kemudian diamati berapa
persen anak mencit yang dapat menggenggam (grasping) dan
mengangkat badan serta kakinya, sehingga tidak terjatuh.
C. Uji Kemampuan Sensorik
1. Perkembangan Kemampuan Penciuman
Pengamatan dilakukan terhadap anak mencit umur 21 hari.
Anak mencit digenggam supaya diam, lalu hidungnya didekat-
kan ke batang kapas (cotton bud) yang telah dicelupkan ke
dalam cologne. Hasil positif bila anak mencit menghindar dan
negatif bila diam saja.
2. Perkembangan
Kemampuan Penglihatan
Pengamatan dilakukan pada anak mencit mulai umur 7
hari sampai seluruh anak mencit yang diuji memberikan
tanggapan positif terhadap uji ini. Anak mencit dipegang ujung
ekornya dan didekatkan pada tongkat horizontal dan dijaga
misainya tidak menyentuh tongkat. Hasil pengujian dinilai
positif bila anak mencit yang diuji mampu meraih tongkat.
3. Perkembangan
Kemampuan Pendengaran
Pengamatan dilakukan pada anak mencit mulai umur 7
hari sampai seluruh anak mencit yang diuji memberikan
tanggapan positif terhadap uji ini. Tanggapan dinilai positif bila
anak mencit tersentak pada saat kedua batang logam dipukul-
kan secara diam-diam di atasnya. Anak mencit yang belum
mendapat giliran, harus dijauhkan dari tempat peng-amatan
agar tidak terbiasa (terhabituasi) dengan rangsangan bunyi
yang akan diberikan.
Hasil dan Pembahasan
Hasil pengamatan menunjukkan terdapat kelainan pada
perilaku yang disebabkan oleh kerusakan otak dan tulang
belakang. Selengkapnya data yang diperoleh adalah sebagai
berikut :
A. Uji Kemampuan Refleks
Uji statistik (Tabel 1) menunjukkan bahwa kemampuan
refleks anak mencit dalam uji membalikkan badan, meng-
hindari jurang, dan geotaksis negatif berbeda nyata dengan
kontrol pada dosis 5,6 mg/kgbb./hari dan 9,8 mg/kg bb./hari.
Rata-rata refleks membalikkan badan anak mencit pada dosis
tersebut jauh lebih cepat dibandingkan kontrol. Hal tersebut
terjadi karena morfin yang didedahkan mempengaruhi sistem
motorik spinalis yang merupakan pengendali tonus otot skelet.
Morfin ditemukan di terminal akson aferen primer substansia
gelatinosa tulang belakang, dan juga di nukleus spinal nervus
trigeminus
(11)
. Thompson (2002) juga menemukan bahwa letak
reseptor-reseptor opiat adalah di prosesus aksonal, yaitu di
terminal saraf presinap. Keberadaan morfin tersebut me-
ningkatkan pelepasan asetilkolin bebas yang menyebabkan
peningkatan aktivitas spontan motorik
(2)
.
Tabel 1. Kemampuan Refleks Anak Mencit Umur 5,6,7 hari (n=18)
Dosis (mg/kg bb./hari)
Jenis Uji
0
(kontrol)
2,8 5,6 9,8
Refleks
membalikkan
badan (PND-5)
Waktu (detik)
8,25±0,73
6,08±0,73
5,42±0,88*
3,47±0,52*
Reflek
Menghindari
Jurang (PND-6)
Keberhasilan
100 %
100 %
67 %*
56 %*
Reflek Geotaksis
Negatif (PND-7)
Keberhasilan
100 %
100 %
67 %*
50 %*
Keterangan :
(*)= berbeda nyata dengan kontrol, PND=post natal day, rataan ± sd
Pada uji menghindari jurang ketidakberhasilan anak
mencit ditunjukkan dengan sikap diam atau menjatuhkan diri
ke jurang (meloncat). Hal tersebut karena morfin meningkatkan
sintesis dopamin pada neuron-neuron dopaminergik yang
tersebar di sistem limbik sehingga mempengaruhi kelabilan
emosi dan menyebabkan depresi
(2)
.
Selain itu, morfin juga
meningkatkan produksi serotonin (5-HT) di nukleus rafe
batang otak yang menyebabkan tingkah laku bunuh diri
(13)
.
Kerusakan sistem penerimaan nyeri sejak masa kandungan dan
pasca lahir akan menimbulkan sikap perusakan diri karena
ingin merasakan nyeri, dengan cara meloncat, membakar diri,
atau menabrakkan diri
(14)
.
Sedangkan dalam uji geotaksis
negatif ketidakberhasilan anak mencit ditunjukkan dengan
sikap diam atau tidak bisa menahan berat tubuh sehingga anak
mencit terus turun dengan posisi menukik menuju bawah
bidang miring. Hal tersebut terjadi karena morfin menghambat
motoneuron spinal, menyebabkan anggota gerak belakang ter-
ganggu
(15)
.
Tabel 2 menunjukkan bahwa pemberian morfin pada masa
kebuntingan tidak berpengaruh pada sudut kepala dan peng-
gunaan anggota gerak pada saat anak mencit berenang, tetapi
berpengaruh terhadap arah berenang. Melingkarnya arah
berenang anak mencit karena morfin mempengaruhi dan me-
rusak sistem ekstrapiramidal. Sistem ekstrapiramidal [korteks
serebrum basal ganglia yang terdiri dari nucleus caudatus,
nucleus lentiformis dan globus pallidus merupakan pusat
gerakan bawah sadar. Fungsinya antara lain memelihara posisi
tubuh normal dan mengatur tonus otot
(16)
.
Morfin juga dapat
menghambat dan mengeksitasi sel Purkinye di otak kecil. Otak
kecil merupakan pusat pemelihara keseimbanganan serta peng-
atur gerakan sehingga arah berenang menjadi melingkar.
Cermin Dunia Kedokteran No. 149, 2005
46
B. Uji Kemampuan Motorik
1. Perkembangan Kemampuan Berenang
Tabel 2. Perkembangan Kemampuan Berenang Anak Mencit (PND-8,10,12)
Dosis (mg/kg BB/hari)
0
(Kontrol
2,8 5,6 9,8
Skor
Skor Skor Skor
Jenis Uji
1
2
3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
PND-8
-Sudut
-Arah
-Penggunaan
anggota
badan
18
12
6
18
18
16
2
18
18
16
2
18
18
13
5
18
PND-10
-Sudut
-arah
-Penggunaan
anggota
badan
18
3
15
18
18
4
14
18
18
6
12
18
18
10
8
18
PND-12
-Sudut
-arah
-Penggunaan
anggota
badan
18
18
18
18
1
18
18
5*
13*
18
18
6*
12*
18
Keterangan :
(*) = berbeda nyata dengan kontrol, PND=post natal day
2. Perkembangan Kemampuan Mengangkat badan dan
Anggota Belakang
Tabel 3. Persentase keberhasilan anak mencit dalam uji kemampuan
mengangkat badan pada tiap dosis (%)
Tabel 3 menunjukkan peningkatan persentase kemampuan
mengangkat badan dari hari ke hari pada semua perlakuan,
keberhasilan mengangkat badan terjadi lebih awal pada anak
mencit yang diberi morfin di antaranya memanjat
(2)
.
C. Uji Kemampuan Sensorik
Tabel 4. Perkembangan Kemampuan Sensorik Anak Mencit (n=72)
Dosis (mg/kg bb./hari)
Jenis Uji
0
(Kontrol)
2,8 5,6 9,8
Uji Penglihatan
- PND-14
- PND-15
61 %
100 %
50 %
100 %
50 %
100 %
44 %
100 %
Uji Pendengaran
- PND-13
- PND-14
- PND-15
56 %
89 %
100 %
56 %
94 %
100 %
61 %
89 %
100 %
56 %
89 %
100 %
Uji Penciuman
- PND-21
100 %
100 %
100 %
100 %
Pengamatan deskriptif memperlihatkan tidak satupun yang
berbeda dengan kontrol. Hal tersebut terjadi karena morfin
tidak merusak korteks sensorik serebrum karena di daerah itu
tidak terdapat reseptor opiat. Selain itu, pemberian morfin
dilakukan pada saat neurulasi, saat organ belum terbentuk
sehingga morfin tidak mengganggu pembentukan organ-organ
sensorik.
Hari
Dosis
7 8 9 10 11 12 13 14
Kontrol
0
0
0
11
44
50
83
100
2,8 mg/kg
bb/hari
0
5.6
11
22
44
89
100
100
5,6 mg/kg
bb/hari
0
17
28
50
61
100
100
100
9,8 mg/kg
bb/hari
0
22
39
56
72
100
100
100
Tabel 5. Rata-rata perkembangan berat badan anak mencit PND-4,7,14,21
Berat badan (g)
Dosis
PND-1 PND-4 PND-7 PND-14 PND-21
Kontrol
1.46 2.94 4.50 6.84 10.37
2,8
mg/kgbb./hari 1.51 3.01 4.53 6.61 10.02
5,6
mg/kgbb./hari 1.32 2.61 4.03 5.93 9.31
9,8
mg/kgbb./hari 1.24 2.46 3.83 5.67 8.91
Uji statistik data tabel 5 menunjukkan berat badan anak
mencit berbeda nyata dengan kontrol pada dosis 5,6
mg/kgbb./hari dan 9,8 mg/kgbb./hari. Ini berarti morfin dapat
lebih menurunkan berat badan dibandingkan dengan kontrol.
Morfin berpengaruh langsung menghambat pertumbuhan fetus,
selain itu zat asing selain morfin dapat menyebabkan malnutrisi
karena mengganggu aliran darah yang menuju fetus sehingga
menghambat pertumbuhan dan berat badan fetus
(17)
.
KESIMPULAN
1. Pemberian morfin dosis subletal pada masa kebuntingan
menyebabkan penyimpangan perilaku masa prasapih dan
penurunan berat badan anak mencit Swiss-Webster.
Penyimpangan yang berbeda nyata dengan kontrol
ditemukan pada uji refleks (membalikkan tubuh,
menghindari jurang, dan geotaksis negatif) dan pada uji
motorik (kemampuan berenang dan mengangkat anggota
Cermin Dunia Kedokteran No. 149, 2005 47
badan), sedangkan pada uji sensorik tidak berbeda nyata.
2. Penyimpangan perilaku yang ditimbulkan tergantung besar
dosis. Pada penelitian ini yang berbeda nyata dengan
kontrol adalah pada dosis 9,8 mg/kgbb./hari dan 5,6 mg/kg
bb./hari; pada dosis 2,8 mg/kgbb./hari tidak berbeda nyata.
SARAN
Perlu dilakukan pengamatan lanjutan terhadap kemampuan
belajar dan memori serta analisis jaringan bagian otak yang
diduga rusak pada mencit dewasa (PND-60).
KEPUSTAKAAN
1. Razak AMD. Kumpulan Dadah Narkotik. Article. (http://www.
2.
Pradhan S, Dutta S. Drug Abuse. Clinical and Basic Aspect. CV. Mosby
Co. St Louis. 1997
3.
Hamilton GR, Baskett TF. In the Arms of Morpheus: the Development
of Morphine for Postoperative Pain Relief. Anasthesiol..2000; (April) 47
(4) : 367
4.
Young L. Use of Marijuana, Cocaine, Pain Relievers and Tranquilizers
Increased According to National Household Survey on Drug Abuse.
5.
Ahluwalia I. Multiple Lifestyle and Psychological Risk and Delivery of
Small for Gestational Age Infant. Obstetr. Gynecol. 2001;97(5).
6. Association of Canada. Resolution : The Need for Federally Mandate
Developmental Neurotoxicity Testing to Protect Human Health: Central
Nervous System Development. (http://www.Idac-taac.ca).1994
7. Fujinaga M. Teratogenic and Postnatal Developmental Studies of
Morphine in Sprague Dawley Rats. Teratology 1998; 38 (5): 401-410
8. Lapointe G, Nasal G. Morphine treatment During Rat Pregnancy:
Neonatal & Preweaning consequences. Biology Neonate J. 1982;42 (1-2):
22-30
9.
Turner AR. Screening Methods in Pharmacology. Academic Press. New
York.1965
10. Grabow ST, Dougherty MP..Cervicomedullary Intrathecal Injection of
Morphine Produces Antinociception in The Orafacial Formalin Test in
The Rats. Anaesthesiol. .2001; 95: 1427-1434
11. Anonim.Cerebrum and Cerebellum-The Secret of The Central Nerve.
http://www.okmedi.net.2001.
12. Thompson TG. Recovery Month/ The National Household Survey on
13. Dalpiaz A. et al. Thermodynamics of Serotonin Receptor Interaction.
John Wiley & Sons. Ltd. Italy. 2001
14. Anand KJ, Scalzo FM.. Can Adverse Neonatal Experiences Alter Brain
Development and Subsequent Behaviour?. Biology of Neonate J.
2000;77 (2): 69-82
15. Kakinohana M. et al. Intrathecal Administration of Morphine, but not
Small dose, Induced Spastic Paraparesis After a Noninjurious Interval of
Aortic Occlusion in Rat. Anaesthes. Analges. 2003; 96
16. Mustcher E. Dinamika Obat. Ed. 5. Terj: MB. Widiarto & AS Ranti.
Penerbit ITB. Bandung.1991
17. Wierrother H et. al. Intrauterine Blood Flow and Long-Term Intellectual,
Neurologic, and Social Development. Obstetr. Gynecol. .2001.60 : 108-
114
Cermin Dunia Kedokteran No. 149, 2005
48
Document Outline