Cermin Dunia Kedokteran

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996 49

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Resistensi Bakteri

terhadap Aminoglikosida

Agus Sjahrurachman

Bagian Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

PENDAHULUAN

Antibiotika telah dipakai dan terus dikembangkan sejak 50

tahun yang lalu. Namun ternyata pengobatan penyakit infeksi

masih terus merupakan m Salah satu sebabnya adalah pe-

ningkatan kemampuan bakteri melawan kerja antibiotika.

Terjadinya resistensi bakteri yang tadinya peka terhadap

antibiotika dapat terjadi melalui mutasi pada kromosomnya atau

pertukaran materi genetik di antara mikroba. Pertukaran materi

kromosomal sangat jarang. Yang banyak terjadi adalah per-

tukaran materi genetik ekstrakromosomal, baik berupa plasmid

konjugatif ataupun plasmid non konjugatif. Secara biokimiawi,

resistensi bakteri terhadap antibiotika dapat terjadi melalui

mekanisme: (i). berkurangnya permeabilitas mikroba terhadap

obat, (ii). inaktifasi antibiotika oleh enzim yang dihasilkan bak

ten, (iii). modifikasi reseptor obat, (iv). meningkatnya sintesa

senyawa yang antagonistik terhadap obat

(1)

Resistensi bakteri akibat perubahan permeabilitas dapat

terjadi akibat perubahan pada reseptor obat, penurunan kapasitas

transpor obat dan perubahan struktur dinding sel. Mekanisme ini

merupakan mekanisme tersering dalam hal resistensi terhadap

tetrasiklin dan sulfonamida.

Resistensi bakteri karena modifikasi obat secara enzimatik

oleh isolat klinis banyak ditemukan terhadap antibiotika beta

laktam, kloramfenikol dan aminoglikosida. Enzim-enzim yang

memodifikasi antibiotika tersebut dapat disandi oleh gen kro-

mosom maupun gen ekstrakromosom.

Resistensi bakteri terhadap antibiotika karena perubahan

reseptor dapat ditemukan pada resistensi terhadap streptomisin.

Telah diketahui bahwa pada bakteri yang resisten, ribosomnya

berbeda dibandingkan dengan bakteri yang sensitif terhadap

streptomisin. Hal ini disebabkan terjadinya mutasi noktah satu

asam amino pada ribosom 30S. Dampak klinis resistensi tipe ini

tidak begitu penting karena sifatnya tidak menyebar. Contoh lain

resistensi jenis ini adalah resistensi terhadap penisilin pada

bakteri Neisseria gonorrhoeae sebagai akibat perubahan pada

penicillin binding protein (PBP).

Secara ringkas mekanisme resistensi bakteri terhadap anti

biotika dapat dilihat pada Tabel 1.

RINGKASAN

Antibiotika golongan aminoglikosida banyak dipakai, khususnya untuk infeksi be-

rat. Namun ternyata resistensi bakteri terhadapnya cenderung meningkat dan polanya

mungkin berupa resistensi ganda. Karena itu pengetahuan tentang resistensi terhadap-

nya sangat penting agar pemerkiraan pemakaian aminoglikosida menjadi lebih tepat

guna. Dalam makalah ini diuraikan perkembangan resistensi dengan titik berat pada

mekanisme inaktivasi aminoglikosida oleh enzim yang dihasilkan bakteri.

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996

Tabel 1. Mekanisme resistensi bakteri terhadap antibiotika

Mekanisme Obat Contoh

kuman

Kegagalan obat masuk

Beta laktam

Pseudonwnas, Enterobacter

Perubahan sistim

Tetrasiklin

Enterobacteriaceae

transpor, dinding sel

lnaktifasi obat

Beta laktam

Staphylococcus, Haenwphilus

oleh ensim

Kloramfenikol

Staphylococcus

Perubahan target

Eritromisin

Staphylococcus

Klindamisin

Streptomisin

Penisilin

Rifampisin

Staphylococcus

Enterobacteriaceae

Neisseria, Streptococcus

Enterobacteriaceae

Khusus terhadap aminoglikosida, resistensi bakteri dapat

terjadi melalui mekanisme intrinsik (kegagalan antibiotika masuk

ke dalam sel), perubahan permeabilitas membran sel, perubahan

pada ribosom maupun pembentukan enzim yang menginaktifkan

antibiotika

(2,3)

. Galur-galur bakteri yang resisten itu seringkali

timbul.akibat masuknya plasmid yang membawa gen resistensi.

Banyak di antara gen-gen tersebut mampu pindah antar spesies

Adapun data resistensi terhadap aminoglikosida dan isolat

klinis di Bag. Mikrobiologi Fak. Kedokteran Universitas Indo-

nesia tahun 1995 seperti terlihat pada Tabel 2 sudah relatif

tinggi.

Tabel 2. Proporsi kuman resisten terhadap aminoglikosida

Proporsi resisten terhadap

Kuman

Gm Tob Amk Dbk Nd Km Sm

S. aureus

23,7 33,3 4,8 14,8 27,3 23,6

Klebsiella sp

18,4 17,9

19,4

40,3

47,0 46,9

Proteus sp

15,2 11,9

47,1 465 53,0

E. angglomeratus 36,4 27,7 308

A. anintratus

30,2 66,7 35,4 37,6 32,0 49,7 53,9

E. coli

8 1

5,3 7

14,3

42,7

71,1

S. \rnaraescens

18,2 33,3

39,7 62,8 64,3

P. aeruginosa

34,4 20,6

27,7 108 84,5 84,1

Catatan:

1. KIebsiella sp mencakup K. pneumoniae, K ozaenae, K. osytocica

2. Proteus sp mencakup Pr. vulgaris, Pr. retigeri, Pr. mirabilis

3. Data dan bulan Januari 1995 Juni 1995

4. Gm = gentamisin. Tob = tobramisin. Dbk = dibekasin. Ntl = netilmisin.

Km = kanamisin, Sm = streptomisin, Amk = amikasin.

GEN PENYANDI RESISTENSI TERHADAP AMINO

GLIKOSIDA

Asal-usul gen penyandi resistensi terhadap aminoglikosida

sukar dipastikan. Terdapat dua teori dasar yang menerangkan hal

tersebut.

Dalam teori pertama, gen penyandi resistensi terhadap

aminoglikosida yang terdapat pada galur-galur isolat klinis di-

duga berasal dan mikroba penghasil aminoglikosida. Dalam hal

ini, keberadaan gen penting untuk mempertahankan kehidupan

mikroba tersebut. Dengan kata lain, acrinomycetes mungkin me-

rupakan sumber gen resistensi terhadap aminoglikosida dari

kuman yang sekarang ditemukan resisten terhadap antibiotik

tersebut. Teori ini didukung temuan adanya macam-macam gen

yang menyandi enzim penghancur aininoglikosida dan actino-

mycetes di antaranya adalah : APH(3")-Va, APH(3')-Vb, APH

(3')-Vc, AAC(3')-VIIa, AAC(3)-VIIIa, AAC(3)-IXa, AAC(3)-

Xa dan APH(6)-Ia

(4)

Teori lain menduga bahwa gen resistensi terhadap amino-

glikosida berasal dari gen sel bakteri yang terlibat dalam meta-

bolisme normalnya. Menurut teori ini, sebagai akibat pemakaian

aminoglikosida terjadi tekanan selektif yang memungkinkan

terjadinya mutasi gen bakteri. Mutasi menyebabkan gen dieks-

presikan dalam bentuk ensim penghancur arninoglikosida. Gen

seperti tersebut dengan tehnik hibridisasi DNA di atas dapat di-

temukan pada bakteri S. marcescens

(6)

. Pada S. marcescens galur

peka terhadap aminoglikosida, gen tersebut tidak berekspresi.

Selain gen yang kromosomal, gen resistensi terhadap amino-

glikosida juga banyak dijumpai pada plasmid. Dalam hal ini, gen

penyandi tersebut tersisip pada integnon plasmid

(7)

. Beberapa

gen tersisip secara tandem dengan integnon dan dengan adanya

promoter yang kuat, gen akan berekspresi dengan baik. Hal ter-

sebut menerangkan terjadinya resistensi terhadap antibiotika

aminoglikosida berganda. Di antara gen penyandi resistensi

terhadap aminoglikosida yang terdapat pada plasmid adalah :

ANT(2 AAC(3)-Ia, ANT(3')-Ia, AAC(6')-Ia, AAC(6')-IIa dan

AAC(3)-VIa. Dengan kemampuan gen pindah dan satu replikon

ke replikon lain dan dengan hospes bakteri yang luas,

penyebaran resistensi menjadi Iebih cepat. Data pada tahun 1983

menunjukkan bahwa bakteri menjadi resisten terhadap

aminoglikosida dengan satu mekanisme dan menjadi banyak

mekanisme pada akhir-akhir ini

(10,11)

. Berbagai jenis gen pe-

nyandi resistensi terhadap aminoglikosida dapat dilihat pada

Tabel 3.

ENZIM YANG BEKERJA PADA AMINOGLIKOSIDA

Enzim yang memodifikasi aminoglikosida dapat dibagi tiga

golongan besar, yaitu:

1) Golongan asetiltransferase (ACC)

2) Golongan adeniltransferase (ANT)

3) Golongan fosfotransfenase (APH)

Tiap golongan dibagi lagi atas dasan profil protein enzim dan

profil resistensi yang dibawanya.

Golongan asetiltransferase dibagi lagi atas :

1) AAC(L). Bakteri yang menghasilkan enzim ini nesisten ter-

hadap apramisin, lividomisin, paromomisin dan ribostamisin In

vitro, enzim ini juga menyebabkan asetilasi butinosin dan

neomisin

(13)

. Modifikasi aminoglikosida oleh enzim terjadi

pada gugus amino posisi 1.

2) AAC(3). Enzim ini bekerja dengan cara memodifikasi

aminoglikosida pada gugus amino posisi 3. Dan berbagai gen

yang telah diklon dan dianalisis, paling tidak terdapat 14 jenis

gen yang dampaknya terhadap pola resistensi dapat dibagi atas

5 jenis, yaitu:

2.1) AAC(3)-I. Kuman penghasil enzim ini resisten terhadap

gentamisin, fortimisin dan astromisin

(9)

. Enzim ini banyak

ditemukan pada kuman Enterobacteriaceae, Pseudomonas,

Serratia dan Acinetobacter. Gen penyandinya ada dua dan

enzimnya mempunyai beratmolekul masing-masing 19 dan

19.3 Kda.

Tabel 3. Sifat resistensi terhadap aminoglikosida

Mekanisme Fenotip Enzim

Genotip

Sifat#

Asetilasi

Adenilasi

Fosfotilasi

Gm, Astm, Siso

Gm, Tob, Dbk, Ntl,

6Ntl, 2Ntl, Siso

Gm, Tob, Dbk, 5Epi,

Siso

Gm, Tob, Dbk, Ntl,

6Ntl, 2NtI, Apr, Siso

Gm, 6Ntl, Siso

Tob, Dbk. Ntl, Amk, 2NtI

5Epi, Siso

Gm, Tob, Dbk, NtI, 6Ntl

Gm, Tob, Dbk, Km

Sm, Spcm

Tob, Amk, Isp

Spcm

Km, Neo, Prm, Rsm,

Lvdm, GmB

Km, Neo, Prm, Rsm,

But, GmB

Km, Neo, Prm, Rsm,

Lvdm, But, GmB, Amk,

Isp

Km, Neo, Prm, Rsm, But

Neo, Prm, Rsm

AAC(3)-I

AAC(3)-II

AAC(3)-III

AAC(3)-IV

AAC(3)-VI

AAC(6')-I

AAC(2')-I

ANT(2")-I

ANT(3")-I

ANT(4')-II

ANT(6)-I

ANT(9)-I

APH(3')-I

APH(3')-II

APH(3')-III

APH(3')-IV

APH(3')-V

aac(3)-Ia

aac(3)-Ib

aac(3)-IIa

aac(3)-IIb

aac(3)-IIc

aac(3)-IIIa

aac(3)-IIIb

aac(3)-IVa

aac(3)-VIa

aac(6')-Ia

aac(6')-Ib

aac(6')-Ic

aac(6')-Id

aac(2')-Ia

ant(2")-Ia

ant(2")-Ib

ant(2")-Ic

ant(3")-Ia

ant(4')-IIa

ant(6)-Ia

ant(9)-Ia

aph(3')-Ia

aph(3')Ib

aph(3')-Ic

aph(3')-IIa

aph(3')-IIIa

aph(3')-IVa

aph(3')-Va

aph(3')-Vb

aph(3')-Vc

Catatan:

K = kromosomal, P = plasmid, Tn = transposon, Gm = gentamisin. Amk =

amikasin,Siso = sisomisin,NtI = netilmisin, Astm = astromisin, Tob = tobramisin,

Dbk = dibekasin, 5Epi = 5 episisomisin, Apr = apranusin. But = butirosin, Hyg =

higromisin, Isp = isepamisin, Lvdm = lividomisin, Neo = neomisin, Sm =

streptomisin, Pm = paranwmisin, Rein = ribostamisin, Spcm = spectinomisin.

2.2) AAC(3)-II. Kuman penghasil enzim ini resisten terhadap

gentamisin, tobramisin, dibekasin, netilmisin, 2-etilnetilmisin,

6-Netilnetilmisin dan sisomisin

(9)

. Enzim ini berturut-turut dalam

frekuensinya banyak dihasilkan oleh kuman Enterobacteriaceae,

Serratia, Acinetobacter dan Pseudomonas. Gen penyandinya

tiga macam dan enzim yang disandinya mempunyai berat ma-

sing-masing 31.5; 29.6 dan 30.5 Kda.

2.3) AAC(3)-III. Kuman penghasil enzim ini resisten terhadap

gentamisin, dibekasin dan 5-episisomisin

(14)

2.4) AAC(3)-IV. Kuman penghasil enzim ini resisten terhadap

gentamisin, tobramisin, dibekasin, netilmisin, 2N etilnetilmisin,

6N etilnetilmisin apramisin dan sisomisin. Enzim ini jarang

dihasilkan Enterobacteriaceae dan dijumpai pada kira-kira 3,5%

kuman gram negatif

(4)

. Enzim yang disandi oleh gen aac(3)-Iva

mempunyai berat 28.5 Kda dan berada di periplasma karena itu

bekerja lebih efektif.

2.5) AAC(3)-VI. Kuman penghasil enzim ini resisten terhadap

gentamisin dan 6 N etilnetilmisin (4 Gen penyandi AAC(3)-VI

sangat jarang ditemukan pada Enterobacteriaceae. Berat mole-

kul enzimnya adalah 31.1 Kda.

2.6) AAC(3)-VI1X. Kuman penghasil enzim ini mempunyai

salah satu profilnya resisten terhadap gentamisin, kanamisin,

dibekasin, neomisin dan paromomisin. Enzim yang termasuk

kategori ini mungkin bukan cuma satu jenis, karena itu profil

resistensinya juga belum dapat dirinci

(4)

. Sejauh ini diketahui

bahwa masing-masing hanya satu gen, yaitu aac(3)-Vll dan S.

rimosus, aac(3)-Vffl dan S. fradiae, aac(3)-IX dan M. choleca

dan aac(3)-X dan S. griseus yang telah diidentifikasi.

3) AAC(6'). Enzim ini bekerja dengan memodifikasi amino-

glikosida pada gugus amino 6. Kelompok enzim ini dibagi lagi

atas tigajenis, yaitu:

3.1) AAC(6')-I. Kuman pembawa enzim ini resisten terhadap

tobramisin, dibekasin, amikasin, 5-episisomisin, netilmisin, 2N

etilnetilmisin dan sisomisin Diperkirakan 9.6% Pseudomonas

dan 77% Serratia mempunyai profil seperti ini. Diketahui ter-

dapat paling tidak enam gen yang mampu menyandi sintesis

enzim-enzim i. Diperkirakan semua Serratia membawa salah

satu gen tersebut

(6)

3.2) AAC(6') + APH(2"). Enzim ini sifatnya bifungsi, yaitu

menyebabkan asetilasi gugus amino padaposisi 6' dan fosforilasi

posisi 2". Fenotipnya ditandai dengan resistensi terhadap gen-

tamisin, tobramisin, dibekasin, netilmisin, 2 Netilnetilmisin, 6 N

etilnetilmisin, amikasin, isepamisin, 5 episisomisin dan forti-

misin

(15,16,17)

. Pada mulanya gen penyandi diduga hanya terdapat

pada kuman gram positif, tetapi data penelitian lain

(4)

menunjuk-

kan bahwa gen ini juga ditemukan pada kuman gram negatif.

Karena gen tersebut dibawa oleh plasmid, temuan tersebut mem-

buka kemungkinan terjadinya perpindahan gen dan sifat feno-

tipnya dan kuman gram positif ke kuman gram negatif.

3.3) AAC(6')-II. Kuman penghasil enzim ini resisten terhadap

gentamisin, tobramisin, dibekasin, netilmisin, 2N etilnetilmisin

dan sisomisin

(9)

. Gen yang menyandinya diperkirakan lebih dan

satu gen dan gen tersebut berhibndisasi silang dengan gen

penyandi enzim AAC(6')-I

(6)

. Gen penyandi AAC(6')-II

banyak ditemukan pada Pseudomonas aeruginosa.

4) AAC(2'). Enzim ini memodifikasi aminoglikosida dengan

cara.asetilisasi gugus amino padaposisi 2'. Sifat fenotipnya

ialah resisten terhadap gentamisin, tobramisin, dibekasin,

netilmisin dan 6N etilneti1misin

(13)

. Walaupun pernah

ditemukan pada Pseudomonas, hampir semua gen penyandi

enzim ini ditemukan pada kuman Proteus dan Providencia.

Golongan adeniltransferase bagi lagi atas lima, yaitu:

1) ANT(2"). Sifat fenotip yang dibawanya menyebabkan resis-

tensi terhadap gentamismn, kanamisin, tobramisin, dibekasin

dan sisomisin. Gen penyandmnyalerbagi atas tiga jenis gen dan

telah ditemukan luas pada banyak kuman gram negatif

(4)

2) ANT(3"). Sifat fenotip yang dibawanya menyebabkan resis-

tensi terhadap streptomisin dan spektinomisin. Enzim bekerja

dengan cara memodifikasi gugus hidroksil pada posisi 3" untuk

streptomisin dan 9" untuk spektinomisin

(18)

. Gen penyandinya

tersebar luas pada kuman grain negatif. Enzimnya terdapat peri-

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996 51

plasma karena itu efektif dalam menginaktifkan aminoglikosida

substratnya.

3) ANT(4). Sifat fenotip yang dibawanya menyebabkan resis-

tensi pada tobramisin, amikasin, isepamisin dan aminoglikosida

lain yang mempunyai gugus pada posisi 4 hidroksil

(19)

3.1) ANT(4')-I. Enzim ini hanya ditemukan pada kuman gram

positif

(20)

dan profilnya juga mencakup dibekasin karena ter-

jadinya modifikasi gugus hidroksil pada posisi 4' dan 4".

3.2) ANT(4')-II. Gen yang menyandinya mula-mula ditemukan

pada kuman Pseudomonas, tetapi akhir-akhir ini juga

ditemukan pada E. coli Klebsiella, Citrobacter dan Serratia

(19)

4) ANT(6)-I. Profilnya ditandai dengan resistensi terhadap

streptomisin

(21)

. Gen penyandinya banyak ditemukan pada Sta-

phylococcus dan Enterococcus.

5) ANT(9)-I. Profilnya ditandai dengan resistensi hanya ter-

hadap spektinomisin. Gen penyandinya telah diklon dan trans-

poson Tn554

(18)

Golongan fosforilase dibagi lagi atas:

1) APH(3'). Profil resistensi utamanya adalah terhadap kana-

misin dan neomisin

(21)

. Pembawa fenotip kelompok ini dibagi

lagi atas tujuh, yaitu:

1.1) APH(3')-I. Profil resistensinya adalah terhadap kanamisin,

neomisin, paromomisin, ribostamisin, lividomisin dan genta

misin. Sembilanjenis genpenyandinyatelah berhasil dikion dan

gen-gen tersebut terdapat luas pada bakteri gram negatif. Salah

satu di antara gen tersebut dikion dan transposon.

1.2) APH(3')-ll. Profil resistensinya adalah terhadap

kanamisin, neomisin, paromomisin, ribostamisin, butirosin dan

gentamisin. Gen penyandinya telah salah satu di antaranya

diklon dan transposon dan jarang ditemukan pada isolat klinik.

1.3) APH(3')-III. Profil resistensinya adalah terhadap

kanamisin, neomisin, paromomisin, ribostamisin, butirosin dan

genta misin

(2,21)

. Sekalipun amikasin dan isepamisin

dimodifikasi in vitro, derajat resistensi terhadapnya rendah

(23)

Gen penyandinya banyak ditemukan pada bakteri gram positif

dan dapat juga di temukan pada Campylobacter.

1.4) APH(3 `)-IV. Profil resistensinya adalah terhadap

kanamisin, neomisin, paromomisin, ribostamisin dan butirosin.

Distribusi nya dalam bakteri belum banyak ditelaah.

1.5) APH(3')-V. Profil resistensinya adalah terhadap neomisin,

ribostamisin dan paromomisin. Keberadaan tiga gen

penyandinya pada bakteri patogen belum diketahui.

1.6) APH(3')-VI. Profil resistensinya adalah terhadap

kanamisin, neomisin, paromomisin, ribostamisin, nutirosin,

gentamisin, amikasin dan isepamisin

(24)

. Gen penyandinya

banyak ditemu kan pada Acinetobacter. Selain itu juga

ditemukan pada K1ebsiella

(25,26)

1.7) APH(3')-VII. Profil resistensinya adalah terhadap kana

misin dan neomisin

(27)

. Enzim yang disandinya juga memecah

amikasin tetapi jumlahnya sangat sedikit. Gen ditemukan pada

Campylobacter.

2) APH(3")-I. Gen penyandinya dua macam dan telah dikion

dan jamur Streptomyces griseus. Enzim yang disandinya akan

memodifikasi streptomisin pada gugus hidroksil 3".

3) APH(6)-I. Gen penyandinya enam macam dan enzim yang

disandinya akan memodifikasi gugus hiclroksil pada posisi 6.

Gen penyandinya ditemukan pada jamur Streptomyces griseus,

Streptomyces glaucescens.

4) APH(4)-I. Profil resistensinya adalah terhadap higromisin.

Gen penyandinya dua macam dan telah ditemukan pada E. coli

dan Streptomyces hygroscopicus.

KEPUSTAKAAN

1. Willet HP. Antimicrobial agents. Dalam Zinsser Microbiology. Joklik WK,

Willet HP, Amos, PB. (eds). Appleton Century Croft, Norwalk. 18 ed.

1984.

2. Courvalin P, Carlier C. Resistance towards aminoglycoside-aminocyclitol

antibiotics in bacteria. J. Antimicrob. Chemother 1981; 8: 5769.

3. Foster Ti. Plasmid-determined resistance to antimicrobial drugs and toxic

metal ions. Microbiol. Rev. 1983; 47: 361409.

4. Shaw Ki et al. Moleculas genetics of aminoglycoside resistance genes and

familiar relationship of the aminoglycoside modifying enzymes 1993; 57:

13863.

5. Data Laboratorium Mikrobiologi Klinik. Bagian Mikrobiologi Fakultas

Kedokteran Univ. Indonesia 1995.

6. Shaw Ki et al. Characterization of the chromosomal aac(6')-Ic gene from

Serratia marsecsens. Antimicrob. Agents. Chemother. 1992; 36: 144755.

7. Oullete M, Bissonnette L Roy PH. Precise insertion of antibibtic resistance

determinants into Tn21-like transposons. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1987;

84: 72787282.

8. Price KE et al. Epidemiological studies on aminoglycoside resistance in

USA. i. Antimicrob. Chemother. 1981; 8: 89105.

9. Shimizu Ket al. Comparison of aminoglycoside resistance pattern in Japan,

Formosa and Korea, Chile and United States. Antimocrob. Agents. Che

mother 1985; 28: 282288.

10. Hare RS et al. Survey of aminoglycoside resistance in 30 US hospitals.

lntersci. Conf. Antimicrob. Agents. Chemother. Abstract. 1989.

11. Shaw Ki etal. Correlation between aminoglycoside resistance profiles and

DNA hybridization of clinical isolates. Antimicrob. Agents. Chemother.

1991; 35: 225361.

12. Hedges RW, Shannon KP. Resistance to apramycin in Escherichia coil

isolated from animals : Detection of a novel aminoglycoside-modifying

enzyme. J. Gen. Microb. 1984; 130: 473482.

13. Lovering AM, White LO, Reeves DS. AAC(1) : a new aminoglycoside

acetylating enzyme modifying the Cl aminogroup of aprarnycin. J. Anti

microb. Chemother. 1987; 20: 803813.

14. Biddlecome Sel al. Enzymatic modification of aminoglycoside antibiotics:

a new 3-N acetylating enzyme from Pseudomonas aeruginosa isolate.

Antimicrob. Agents. Chemother 1976; 32: 137984.

15. Le Goffic F et al. 2"-o phophorylation of gentamycin components by a

Staphylococcus aureus strain carrying a plasmid. Antimicrob. Agents.

Chemother. 1977; 12: 2630.

16. Rouch DA et al. The aacA-aphD gentamycin and kanamycin resistance

determinant of Tn4001 from Staphylococcusaureus. I. Gen. Microb. 1987;

133: 303952.

17. Stokes HW, Hall RM. A novel family of potentially mobile DNA element

encoding site-specific gene integration function : integrons. Mol. Microb.

1989; 3: 166983.

18. Davies J, Smith DI, Plasmid-determined resistances to antimicrobial

agents. Ann. Rev. Microb. 1978; 32: 4695 12.

19. Jacoby GA et al. Appearance of amikacin and tobramycin resistance due to

4-aminoglycoside nucleotydiltransferase in gram negative pathogens.

Antimicrob. Agents. Chemother. 1990; 34: 238186.

20. Schwotzer U, Kayser FH, Schwotzer W. R plasmid mediated aminogly

coside resistance in Staphylococcus epidermidis. FEMS Microb. 1978; 3:

2933.

21. Ounissi H et al. Gene homogeneity for aminoglycoside-modifying en

zymes in gram positive cocci. Antimicrob. Agents. Chemother. 1990; 324:

216468.

22. Courvalin P, Daviesi. Plasmid-mediatedaminoglycosidephosphotranferase

of broad substrate range that phosphorylate amikacin. Antimicrob. Agents.

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996 53

Chemother. 1977; 11: 6 1924.

23. Ebukata K et al. Purification and characterization of aminoglycoside

modifying enzymes from Staphylococcus aureus and Staphylococcus

epidermidis. Antimicrob. Agents. Chemother. 1984; 25: 754-59.

24. Lambert 1, Gerbaud (3, Courvalin P. Transferable amikacin resistance in

Acinetobacter spp due to a new type of 3-aminoglycoside phosphotrans

ferase. Antimicrob. Agents. Chemother. 1988; 32: 159.

25. Gayncs R Ct al Isolation, characterization and cloning of a plasmid-borne

gene encoding a phosphotransferase that confers high-level amikacin

resistance in entenc bacilli. Antimicrob. Agents. Chemother. 1988; 32:

137984.

26. Lambert T et al. Dissemination of amikacin resistance gene aphA6 in

Acinetobacter spp. Antimicrob. Agents. Chemother. 1990; 34: 124448.

27. Tenover FC, Elvrum PM. Detection of two different kanamycin resistance

genes in naturally occuring isolates of Camphylobacter jejuni and Camphy-

lobacter coli. Antimicrob. Agents. Chemother. 1988; 32: 1170-73.

Kalender Peristiwa

8 10 Juli, 1996 KONGRES NASIONAL VIII

PERHIMPUNAN DOKTER SPESIALIS MATA INDONESIA

Hotel Savoy Homann

Bandung, INDONESIA

Sekr.: Bagian Ilmu Penyakit Mata FK Unpad

RS Mata Cicendo

Jl. Cicendo 4

Bandung 40171

INDONESIA

TeIp.: 62-22 431281

Fax : 62-22 4201962

8 10 Juli, 1996 MUKTAMAR AHLI BEDAH INDONESIA (MABI) XII

Surabaya, 810 Juli 1996

Sekr.: Kantor IKABI Wilayah Jawa Timur

d/a Chef de Clinique

Lab./UPF Ilmu Bedah

FK Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo

Jl. Mayjen. Prof. Dr. Moestopo 68

Surabaya 60286

INDONESIA

Tel.: (031) 550 1315/550 1305

Fax :

(031) 535 3648/516 364

Pendaftaran peserta:

PT Haryono Travel

Jl. Sulawesi 2729

Surabaya 60271

INDONESIA

Tel.: (031) 546 5029

Fax: (031) 546 5030