TINJAUAN KEPUSTAKAAN
Obat-obat Anti Epilepsi Baru
Dr. Budi Riyanto W.
Dokter Spesialis Saraf Bogor Indonesia
PENDAHULUAN
Epilepsi merupakan kelainan neurologik yang sering di-
jumpai, beberapa jenis di antaranya merupakan penyakit serius
yang sulit ditangani. Diperkirakan 0,41% populasi mengidap
salah satu jenis epilepsi.
Penyakit ini masih tetap menjadi perhatian karena sifat
serangannya yang spontan dan tidak dapat diperkirakan,
sehingga menyebabkan pengidapnya merasa cemas, malu dan
takut bergaul dengan masyarakat umum.
Cara penanggulangan epilepsi yang utama sampai saat ini
ialah dengan penggunaan obat-obat anti epilepsi. Kendati saat
ini obat-obat anti epilepsi yang ada cukup efektif untuk sebagian
besar kasus diperkirakan sekitar 25% pasien epilepsi masih
mengalami serangan, meskipun telah menggunakan obat. Selain
itu obat-obat yang ada tidak bebas dari efek samping; dan yang
ringan sampai yang cukup serius seperti gangguan kognitif,
gangguan fungsi hepar, leukopeni atau dismorfogenesis. Ada
juga yang menyebabkan reaksi hipersensitif berupa ruam kulit
sampai sindrom Steven-Johnson.
Oleh karena itu para peneliti masih terus mengembangkan
berbagai zat baru untuk diselidiki kemungkinannya sebagai
obat anti epilepsi yang lebih efektif dan aman. Beberapa di
antaranya telah dipasarkan, tetapi masih banyak yang dalam
taraf uji klinis; obat-obat ini diharapkan dapat menjadi pilihan,
terutama bagi kasus-kasus yang selama ini refrakter terhadap
obat-obat anti epilepsi yang ada.
OXCARBAZEPINE
Obat ini merupakan pengembangan lebih lanjut dari
karbamazepin untuk mendapatkan profil terapeutik yang lebih
baik dengan mengurangi efek samping dan efek induksi enzim-
enzim hepar.
Rumus kimia oxcarbazepine
Oxcarbazepine
Carbamazepine
Obat ini diserap dengan baik setetah pemberian per oral;
konsentrasi plasma maksimum (Cmax) 1 mg./l (4 mmol/1.)
tercapai dalam 1 jam setelah dosis tunggal 600 mg. atau 900
mg. pada sukarelawan sehat. Metabolitnya 10,11-dihidro 10-
hidroksi karbamazepin juga aktif, bahkan mungkin merupa-
kan zat uta yang berkhasiat dalam klinik. Obat ini tersebar
merata dalam tubuh, kira-kira 50% terikat dengan protein
plasma; waktu paruhnya sekitar 2,5 jam, tetapi metabolit aktif-
nya mempunyai waktu paruh yang lebih panjang yaitu 814
jam, bahkan ada yang melaporkan sampai 26,5 jam. Makin
lanjut usia penggunanya, Cmax dan AUC nya makin tinggi,
sedangkan ekskresinya makin berkurang; pasien-pasien dengan
creatinine clearance kurang dari 30 ini/menit mungkin me-
merlukan penyesuaian dosis. Konsentrasi plasma berhubungan
linear dengan dosis, sehingga memudahkan penyesuaian dosis
bila diperlukan.
Percobaan klinik umumnya membandingkan efektivitas
obat ini dengan pendahulunya karbamazepin, termasuk juga
penggunaannya untuk neuralgia trigeminal dan gangguan
afektif. Suatu studi buta-ganda yang melibatkan 235 pasien
epilepsi tonik-klonik dan epilepsi parsiil menunjukkan efekti-
vitas yang sama antara karbamazepin dengan oxcarbazepine,
yaitu sekitar 80% pasien mengalami pengurangan serangan
Cermin Dunia Kedokteran No. 110, 1996 49
lebih dari 50%; tetapi kelompok oxcarbazepine lebih sedikit
yang mengalami efek samping ataupun yang harus meng-
hentikan pengobatan akibat efek samping. Keunggulan
oxcanbaLepine lainnya ialah dalam hal perbaikan kewaspada-
an dan fungsi kognisi.
Karena perbedaan metabolisme, penggantian karbamazepin
dengan oxcarbazepine pada poli-terapi dapat mempengaruhi
kadar obat anti epilepsi lainnya; kadar fenitoin serum naik rata-
rata 25% dan kadar asam vaiproat naik 2030%. Keadaan ini
perlu diperhatikan karena memperbesar risiko toksisitas obat
bersangkutan. Fenitoin dan fenobarbital dapat menginduksi
metabolisme oxcarbazepine, tetapi secara klinis tidak bermakna.
Obat ini digunakan dengan dosis 6001200 mg./hari; selain
itu telah pula dicobakan pada kasus-kasus neuralgia trigeminal
dengan dosis 9002100 mg./hari yang ekivalen dengan
karbamazepin 4001200 mg./hari. Efektivitasnya serupa dalam
periode evaluasi selama 1 bulan sampai 3 tahun.
Pada kasus-kasus mania oxcarbazepine 2400 mg/hari
dibandingkan dengan haloperidol 42 mg./hari, sedang
oxcarbazepine 1400 mg./hari dibandingkan dengan lithium 1100
mg./hari; setelah dua minggu, efeknya sama baiknya, tetapi
efek samping haloperidol 3½ kali lebih banyak, sedangkan
lithium lebih baik ditoleransi daripada oxcarbazepine.
Efek samping dapat berupa gangguan susunan saraf seperti
rasa mengantuk, pusing, nyeri kepala, diplopi, nistagmus, gang-
guan koordinasi dan sulit berbicara; gangguan gastrointestinal
seperti mual dan muntah, diare juga dilaporkan. Pada pasien-
pasien psikotik dapat dijumpai gejala mirip Parkinson, sulit
tidur, depresi, hipotensi, krisis okulogirik dan sialorea. Oxcar-
bazepine sampai saat ini tidak diketahui menyebabkan sindrom
Steven-Johnson, peninggian kadar enzim-enzim hati ataupun
diskrasia darah yang selama ini dikaitkan dengan penggunaan
karbamazepin; sebaliknya hipernatremi lebih sering dijumpai
pada penggunaan oxcarbazepine, tetapi makna klinisnya belum
jelas.
Dosis yang dianjurkan pada dewasa sebagai monoterapi
berkisar antara 6001200 mg./hari dibagi tiga dosis, meskipun
kadang-kadang dapat diberikan dua kali sehari; dosis ini dapat
dinaikkan sampai 30004000 mgihari. Bila digunakan untuk
menggantikan karbamazepin, tiap 200 mg. karbamazepin
diganti dengan 300 mg. oxcarbazepine secara bertahap. Secara
umum dapat disimpulkan bahwa oxcarbazepine merupakan
alternatif bagi karbamazepin pada pasien-pasien yang sensitif
karena obat ini mempunyai profil keamanan yang lebih baik.
Obat ini telah beredar di beberapa negara dengan nama
dagang Trileptal®.
VIGABATRIN
Vigabatrin (gamma-vinyl GABA) merupakan hasil usaha
mencari zat yang dapat menghambat aktivitas enzim GABA-T
(gamma-amino butyric acid alpha-oxoglutarate transaminase),
suatu enzim yang berperan dalam katabolisme GABA suatu
neurotransmiter yang bersifat menghambat (inhibitor). Dengan
terhambatnya aktivitas enzim GABA-T maka katabolisme
GABA berkurang, sehingga kapasitas hambatan GABA di sistim
saraf akan bertambah.
Rumus kimia vigabatrin
Obat ini diserap dengan baik pada pemberian oral, agaknya
tidak dipengaruhi oleh makanan; konsentrasi puncak plasma
tercapai daiam 12 jam dan waktu paruhnya 58 jam. Vigabatrin
sebagian besar tidak tenikat protein, tidak dimetabolisme dalam
tubuh dan diekskresi dalam bentuk utuh (70% dalam 24 jam)
meialui urine. Secara teoretik vigabatrin tidak mernpengaruhi
metabolisme obat lain, tetapi pada percobaan klinik, obat ini
menurunkan kadar plasma obat anti epilepsi lain; kadar plasma
fenitoin turun 20%, sedangkan kadar fenobarbital dan primidon
juga tunun pada penggunaan bersama vigabatrin.
Dalam klinik, vigabatrin digunakan oleh pasien kejang
parsial kompleks yang resisten terhadap obat anti epilepsi
sebelumnya; selain itu tampaknya juga bermanfaat untuk
serangan umum dan pada sindrom Lennox-Gastaut dan spasme
infantil. Sebaliknya agaknya merugikan bila digunakan pada
kasus-kasus absence dan miokionik karena dapat memperse-
ring serangan.
Vigabatrin digunakan dengan dosis 13 g./hari; selama
masa follow-up 712 minggu menghasilkan penurunan
frekuenisi serangan lebih dari 50% pada 3367% pasien. Per-
cobaan lain menggunakan vigabatrin 24 g./hari sebagai obat
tambahan secara acak buta-ganda selama 712 minggu, umum-
nya terhadap pasien-pasien epilepsi parsial kompleks dengan/
tanpa umum sekunder yang telah resisten terhadap pengobatan
terdahulu; dari 98 pasien, 46% mengalami penurunan frekuensi
serangan lebih dari 50%. Percobaan lain menyimpulkan bahwa
dosis efektif vigabatrin ialah 36 g./hari.
Penggunaan sebagai monoterapi belum banyak dipelajari;
suatu percobaan yang membandingkannya dengan monoterapi
karbamazepin menghasilkan efektivitas yang sama.
Di kalangan anak-anak, percobaan sebagai obat tambahan
pada berbagai jenis epilepsi tenmasuk spasme infantil dan
sindrom Lennox-Gastaut menurunkan frekuensi serangan lebih
dari 50% pada 34% anak.
Pasien-pasien dengan kejang kompleks, EEG abnormal
multifokal, gangguan intelek dan yang senangannya berat dan
sering, cenderung resisten terhadap pengobatan vigabatrin,
seperti juga umumnya tenhadap obat anti epilepsi lain.
Eksaserbasi dapat dijumpai, terutama pada epilepsi parsial;
di beberapa percobaan kilnis, rata-rata 6% pasien harus ber-
henti karena vigabatrin ternyata menambah frekuensi serangan.
Sebagai obat tambahan, vigabatrin relatif aman; dari kira-
kira 2000 pasien, efek samping yang sering dikeluhkan ialah
mengantuk (12,5%), dan rasa lelah (9,2%). Keluhan-keluhan
Cermin Dunia Kedokteran No. 110, 1996
50
lain seperti pusing, nyeri kepala, gangguan daya ingat, depresi,
agitasi terjadi pada kurang dari 4% pasien. Sampai saat ini tidak
dijumpai reaksi alergi. Reaksi psikiatrik juga dapat timbul,
mungkin akibat efek vigabatrin yang menurunkan daya ikat
reseptor D2.
Dosis yang dianjurkan mulai dari 2 g./hari pada dewasa,
dapat diberikan 12 kali sehari; dosis di atas 4 gram tidak me-
nambah efektivitas. Pada anak-anak dosisnya berkisar antara
4080 mg./kgbb/hari, pada spasme infantildapat dicoba sampai
50100 mg./kgbb/hari pada anak dan 100200 mg./kgbb/hari
pada bayi.
Obat ini telah dipasarkan di beberapa negara dengan nama
dagang Sabril®.
FELBAMAT
Struktur kimia:
Struktur kimianya mirip dengan meprobamat suatu anxiolitik
yang telah lama beredar.
Pada percobaan binatang, obat ini menghambat perluasan
kejang dan meningkatkan ambang rangsang terhadap kejang.
Pada penggunaan oral, penyerapannya bersifat linear, tidak
dipengaruhi oleh makanan dan profil farmakokinetiknya sama,
baik pada anak-anak maupun pada dewasa. Waktu paruhnya
berkisar antara 13,523,1 jam, sedangkan kadar puncak plasma
tercapai dalam 35 jam setelah pemberian dosis tunggal; pem-
berian berulang menghasilkan kadar plasma puncak 2,53 kali
lebih tinggi daripada pemberian dosis tunggal; meskipun de-
mikian tidak dijumpai tanda-tanda bahwa obat ini terakumulasi
dalam tubuh.
Felbamat menaikkan konsentrasi fenitoin bila digunakan
bersama, sehingga dianjurkan untuk menurunkan dosis fenitoin
sebesar 20%; diduga hal ini disebabkan karena metabolisme
fenitoin dihambat oleh felbamat. Bila digunakan bersama
arbamazepin, kadar karbamazepin turun sekitar 2025%,
mungkin akibat induksi felbamat terhadap pembentukan
metabolit epoksid sehingga menurunkan kadar zat aktifnya.
Felbamat juga menurunkan clearance asam valproat sehingga
kadar asam vaiproat dalam plasma meningkat. Sebaliknya kadar
plasma felbamat juga dipengaruhi oleh obat anti epilepsi lain,
kadarnya meningkat bila digunakan bersama asam vaiproat,
sebaliknya turun bila digunakan bersama fenitoin atau kar-
bamazepin. Hal-hal di atas perlu mendapat perhatian karena
saat ini felbamat digunakan terutama sebagai terapi tambahan
(add-on therapy).
Obat ini sempat dipermasalahkan karena munculnya la-
poran kasus anemia aplastik dan hepatotoksisitas di kalangan
penggunanya, di samping efek samping lain seperti gangguan
saluran cerna, insomnia, penurunan berat badan, pusing, rasa
lelah, ataksia dan letargi. Sampai Agustus 1994 telah dilapor-
kan 32 kasus anemia aplastik, 10 di antaranya fatal, meskipun
hanya 6 di antaranya yang menjalani monoterapi felbamat.
Kasus-kasus tersebut telah menggunakan felbamat rata-rata
selama 163 (72539) hari dengan dosis rata-rata 3055 mg/hari
(6005400 mg./hari). Bila dibandingkan dengan seluruh peng-
guna, angka kejadian anemia aplastik ini diperkirakan sekitar
1 : 40005000. Kasus-kasus hepatotoksisitas yang dilaporkan
ternyata tidak ada yang jelas terkait dengan penggunaan
felbamat; sampai saat ini dilaporkan 19 kasus gagal hati yang
fatal, hanya 8 kasus yang setelah diselidiki lebih lanjut mungkin
berkaitan dengan penggunaan felbamat; 5 di antaranya me-
ninggal dunia.
Saat ini felbamat masih beredar dengan indikasi terbatas
yaitu untuk sindrom Lennox-Gastaut dan localisation-related
epilepsy; para penggunanya dianjurkan menjalani pemeriksaan
hematologik dan fungsi hati secara berkala sebelum peng-
obatan dan tiap 2 minggu selama pengobatan.
Felbamat digunakan dengan dosis awal 1200 mg/hari atau
15 mg./kgbb/hari pada anak-anak dalam dosis terbagi, kemudian
dapat ditingkatkan sampai 45 mg./kgbb/hari atau maksimum
3600 mg./hari; umumnya diberikan 34 kali sehari.
Obat ini beredar di Amerika Serikat dan beberapa negara
Eropa dengan nama dagang antara lain Felbatol® dan
Taloxa®.
CLOBAZAM
Struktur kimia:
Figure 1. The structure of the 1,S-benzodiazcpine, clobazam, contrasted
with
the
1,4-benzodiazepine,
diazepam.
Cermin Dunia Kedokteran No. 110, 1996 51
Merupakan derivat benzodiazepin yang telah lama beredar
sebagai anxiolitik; potensinya sebagai antikonvulsan mulai
diketahui dari percobaan binatang. Dibandingkan dengan
benzodiazepin lain, clobazam rnempunyai efek antikonvulsan
yang lebih spesifik dengan efek sedasi yang minimal.
Clobazam diserap dengan baik pada pemberian oral; dalam
tubuh dimetabolisme menjadi N-desmetil clobazam metabolit
yang lebih aktif berperan dalam pencegahan serangan epilepsi
daripada bentuk asalnya. Dalarn darah, bentuk N-desmetil
konsentrasinya 1020 kali Iebih tinggi danipada bentuk asli-
nya.
Penggunaannya sebagai antikonvulsan dimulai oleh Gastaut
pada tahun 1978, dan sampai sekarang telah digunakan oleh
lebih dari 2000 pasien, di antaranya mehalui 8 uji klinis buta-
ganda. Laporan-laporan khinis tersebut rneminjukkan bahwa
10 mg. clobazam dosis tunggal efek'tif untuk jenis serangan
umum, sedangkan serangan fokal Iebih efektif diatasi dengan
dosis tunggal 20 mg. Suatu studi yang melib 1300 kasus di
Canada menunjukkan bahwa clobazam dapat menurunkan
frekuensi serangan lebih dari 50% pada sedikitnya 40% pasien
selama 4 tahun. Studi lain pada epilepsi katamenial menun-
jukkan bahwa clobazam yang diberikan selama 10 hari di sekitar
saat menstruasi dapat menurunkan frekuensi serangan sampai
63%, bahkan 12 dari 16 pasien menjadi bebas serangan.
Masalah yang mungkin timbul pada penggunaan jangka
lama ialah adanya toleransi, seperti yang umum dijumpai pada
penggunaan derivat benzodiazepin pada umumnya. Besarnya
kemungkinan toleransi bervariasi pada beberapa uji klinik,
angkanya berkisar antara 086%; studi di Canada mendapat-
kan 9% pasiennya menjadi toleran sehingga pengobatan di-
hentikan, sedangkan pada studi di Australia, angka toleransi
tersebut mencapai 19,6%. Toleransi timbul terutama pada 3
bulan pertama pengobatan, mekanismenya belum diketahui
secara pasti, tetapi dapat dicegah/diperlambat dengan pemberian
dosis kecil, dosis tunggal atau secara intermiten. Masalah to-
leransi timbul pada ± 18,8% pasien setelah pengobatan selama
8 bulan; masalah ini dapat dikurangi kemungkinannya bila
menggunakan dosis kecil 1020 mg./hari. Bila timbul toleransi,
sebaiknya berangsur-angsur diganti dengan obat lain.
Efek samping yang dapat dijumpai kurang lebih sama
dengan sediaan benzodiazepin lain, berupa sedasi, pusing (diz-
ziness), rasa kering di mulut, konstipasi, mual dan kadang-
kadang inenyebabkan tremor halus. Umumnya muncul pada
awal pengobatan dan berangsur-angsur hilang bila terapi
dilanjutkan. Pada kasus-kasus tertentu dapat timbul rasa gelisah
dan kelemahan otot. Obat ini tidak menyebabkan reaksi
idiosinkratik ataupun alergi, juga tidak mempengaruhi fungsi
kognitif. Efek anxiolitiknya dapat memperbaiki kualitas hidup
para pasien.
Clobazam digunakan sebagai obat tambahan, terutama
pada epilepsi parsial kompleks dengan/tanpa serangan umum
sekunder, dengan dosis antara 530 mg./hari (rata-rata 14 ±
5,7 mg./hari).
Obat ini beredar dengan indikasi utama anxiolitik, dengan
nama Frisium®.
TIAGABINE
Tiagabine HCI, suatu derivat asam nipekotat yang te-
rangkai dengan senyawa hipofihik, mempunyai efek spesifik
menghambat masuknya (uptake) GABA ke dalam astrosit dan
neuron; sebaliknya obat ini tidak mempengaruhi uptake
neurotransmiter lain seperti dopamin, norepinefrin, serotonin,
glutamat ataupun asetilkhohin. Pada percobaan binatang,
tiagabine terbukti meningkatkan konsentrasi GAJ3A ekstrasel;
dan berkhasiat mencegah kejang yang disebabkan oleh
pentilentetrazol, pikrotoksin atau kejutan listnik.
Rumus kimia tiagabine:
Pada manusia, obat ini diserap dengan baik melalui sa-
luran cerna; makanan mempengaruhi kecepatan penyerapan
tetapi tidak mengurangi jumlah obat yang diserap, bio-
availabilitasnya mendekati 100%. Terikat sebagian besar (96%)
dengan protein plasma, dimetabolisme terutama di hati. Kadar
puncak plasma tercapai dalam I jam. Waktu paruhnya 58 jam
dengan proses eliminasi melalui urine.
Penggunaan bersama obat-obat enzyme-inducers seperti
fenobarbital dapat memperpendek waktu-paruh menjadi 23
jam. Tiagabine sendiri tidak mempengaruhi kadar plasma obat
anti epilepsi lain, kecuali sedikit menurunkan kadar asam
valproat (sekitar 1012%).
Saat ini obat ini sedang dicoba sebagai add-on therapy
pada berbagai jenis epilepsi dengan dosis berkisar antara 8
80 mg./hari (median 45 mg./hari), dibagi 24 dosis.
Efek samping yang paling sering dijumpai ialah pusing
(dizziness) pada 30% subjek yang menggunakan obat ini, astenia
dirasakan oleh 24%, nasa gugup (nervousness) 12%, tremor
9%, diane 9%, depresi 5% dan labilitas emosi pada 4%,
kebanyakan efek samping ini dirasakan ringan. Sekitar 15,4%
pasien hams menghentikan pengobatan karena efek samping
yang mengganggu. Efek samping dapat dikurangi dengan pem-
berian yang lebih sering karena pemberian 4 kali sehari lebih
ditoleransi daripada pemberian 2 kali sehari.
Dibandingkan dengan plasebo, obat ini menunjukkan
efektivitas yang bermakna; dalam 4 minggu, obat ini dapat
mengurangi frekuensi serangan hingga 25%; setelah 912 bu-
lan, pengurangan frekuensm serangan lebih dari 50% dicapai
pada 3040% pasien.
Obat ini baru akan dipasarkan di Denmark dengan nama
Gabitrol®.
TOPIRAMATE
Merupakan denivat monosakhanida yang unik karena
Cermin Dunia Kedokteran No. 110, 1996
52
struktur kimia yang sama sekali berbeda dari obat antiepilepsi
yang ada sebelumnya.
Rumus kimia topiramate :
Obat ini diserap dengan baik pada pemberian oral, farma-
kokinetiknya bersifat linear dengan waktu paruh sekitar 22 jam,
sedangkan kadar puncak plasma tercapai dalam 1,3 jam sampai
4,8 jam, tergantung pada besarnya dosis, atau apakah ditelan
bersama makanan. Meskipun demikian AUC (area under curve)
nya tidak berbeda bermakna, sehingga penggunaannya tidak
terlalu dipengaruhi oleh saat makan obat. Dalam darah, hanya
917% terikat dengan protein plasma, tetapi banyak yang ter-
ikat pada eritrosit. Ekskresinya terutama melalui urine sebagi-
an besar dalam bentuk utuh.
Penggunaannya bersama obat antiepilepsi lain harus di-
perhatikan; fenitoin dan karbamazepin menurunkan kadar
topiramate plasma sampai 50% bila digunakan bersama; se-
dangkan pengaruh asam vaiproat sangat kecil. Sebaliknya
penambahan topiramate tidak mempengaruhi kadar plasma dan
fenitoin, karbamazepin ataupun asam valproat secara berarti.
Saat ini topiramate digunakan pada pasien-pasien yang
refrakter terhadap obat antiepilepsi sebelumnya sebagian be-
sar terdiri dari kasus kasus epilepsi umum sekunder tetapi di
kemudian hari mungkin juga dapat digunakan untuk jenis
epilepsi lainnya Studi klinis menunjukkan bahwa dosis opti-
mal berkisar antara 2 dd 100300 mg./hari. Dosis ini pada
add-on therapy ialah 50 mg. dosis tunggal, dinaikkan sampai 2
dd 100 mg./hari.
Sebagai obat tambahan, dosis 200 mg., 400 mg. dan 600
mg. masing-masing menghasilkan penurunan frekuensi se-
rangan lebih dari 50% pada 27%, 47% dan 46% pasien, di-
bandingkan dengan 18% di kalangan penerima plasebo.
Efektivitasnya tidak bertambah pada dosis di atas 600 mg/
hari meskipun pada beberapa percobaan beberapa pasien
memerlukan dosis sampai 8001000 mg/hari untuk mengen-
dalikan serangannya
Data yang diperoleh dari 1244 pasien yang menggunakan
topiramate, 336 di antaranya lebih dari 1 tahun dan 119 lain-
nya lebih dari 3 tahun, menunjukkan bahwa efek samping yang
utama hampir sama dengan efek samping obat antiepilepsi lain
yaitu rasa lelah pusing nyen kepala mengantuk abnornal
thinking dan ataksia sebagian besar ringan dan bersifat se-
mentara. Selain itu terdapat peningkatan kejadian nefrolitiasis
pada 1,5% pasien yang menggunakan topiramate. Dalam per-
cobaan yang sama, 13% pasien harus menghentikan peng-
obatannya karena efek samping yang timbul.
Obat ini baru beredar di Inggris dengan nama dagang
Topamax®.
ZONISAMID
Merupakan obat antiepilepsi yang dikembangkan di
Jepang; berasal dari turunan 1,2 bensizoxazole.
Percobaan pada binatang menunjukkan bahwa obat ini
menunjukkan aktifitas yang serupa dengan fenitoin atau
karbamazepin; dapat menekan atau menghilangkan aktifitas
kejang sekaligus mencegah penyebarannya, diduga melalui
efek hambatannya terhadap saluran natrium dan/atau kalsium.
Obat ini diserap dengan baik setelah pemberian per oral;
konsentrasi puncak plasma dicapai dalam 2,43,6 jam, berkisar
antara 2,3 mg/l setelah dosis 200 mg. sampai 12,5 mg/l setelah
dosis 800 mg. Penyerapannya tidak dipengaruhi oleh makan-
an. Dalam tubuh, zonisamid terutama ditemukan di dalam
eritrosit konsentrasinya dapat mencapai 49 kali lebih tinggi
danipada konsentrasinya dalam plasma; kurang dari 50% ter-
ikat dengan protein plasma. Waktu paruh plasmanya berkisar
antara 5068 jam setelah pemberian dosis tunggal 200800 mg.
Kadar plasma terapeutik berkisar antana 740 mg/l; kadar lebih
dari 30 mg/l dikaitkan dengan timbulnya efek samping. Saat ini
kadar plasma yang dianjurkan berkisan antara 20 mg/l.
Dalam tubuh zonisamid dimetabolisme melalui proses
asetilasi dan konjugasi dengan asam glukuronat; hampir 50%
dapat ditemukan dalam urine; pada percobaan binatang,
metabolitnya jugaditemukan dalam faeces dalam jumlah yang
cukup bermakna, sedangkan pada manusia belumjelas. Sampai
saat ini ekskresi zonisamid dosis tunggal diketahui tidak di-
penganuhi oleh adanya gangguan fungsi ginjal.
Sebagian besar percobaan klinis dilakukan di Jepang;
sampai saat ini telah mehbatkan sedikitnya 1008 pasien anak
dan dewasa dengan berbagai jenis .epilepsi yang refrakter ter-
hadap pengobatan sebelumnya. Dosis rata-rata yang digunakan
antara 5,98,8 mg/kgbb/hani yang menghasilkan kadar plasma
sekitar 20mg/l. Zonisamid terutama efektif untuk kejang parsial,
dengan keberhasilan antara 5060% (pengurangan frekuensi
serangan lebih dari 50%); keberhasilan tersebut berkisar antara
59% di kalangan kejang tonik klonik umum, 41% di kalangan
serangan kompleks, sampal 26% di kalangan kejang tonik
umum. Obat ini juga dilaporkan efektif untuk sindrom West
dan sindrom Lennox Gastaut.
Zonisamid diketahui dapat meningkatkan kadar plasma
obat lain, terutama karbamazepin; sebaliknya kadar plasma
zonisamid meningkat bila digunakan bersama fenobarbital atau
kanbamazepin; asam valproat juga dilaporkan meningkatkan
kadan zonisamid bebas dalam plasma.
Efek samping yang terutama diamati ialah mengantuk
Fig. 2. Chemical structure of zonisamide
Cermin Dunia Kedokteran No. 110, 1996 53
(24%), ataksia (13%), hilang nafsu rnakan (11%) dan gangguan
gastrointestinal (7%), kehilangan spontanitas (6%) dan per-
lambatan fungsi mental (5%). Leukopeni dan peningkatan kadar
enzim-enzim hati menyebabkan penghentian pengobatan pada
2% pasien. Dibandingkan dengan efek samping karbamazepin,
efek sainping zonisamid kira-kira seimbang; zonisamid lebih
sering menyebabkan anoreksia, sedangkan karbamazepin lebih
sering menyebabkan ataksia. Batu ginjal juga ditemukan pada
1,93,5% pasien pada beberapa percobaan klinis, tetapi per-
cobaan klinis di Jepang hanya menunjukkan insidens sekitar
0,2%.
Zonisamid sampai saat ini bani digunakan di Jepang dengan
dosis awal 100200 mg/hari, dapat ditingkatkan sampai 600/
hari, diberikan dalam dosis tunggal atau terbagi. Dosis untuk
anak dimulai dari 24 mglkgbb/hari, dapat dinaikkan sampai
maksimum 12 mg/kgbb/hari. Penyesuaian dosis dilakukan tiap
12 minggu sampai tercapai dosis optimal.
REMACEMIDE
Suatu obat antiepilepsi baru yang dikembangkan berda-
sarkan konsep blokade reseptor NMDA (N-metil D-aspartat);
reseptor NMDA bersifat eksitatorik, bereaksi terhadap glisin,
glutamat dan beberapa poliamin. Dalam percobaan laboratorium
remacemide memblokade saluran Na
+
dan saluran C
++
, mem-
perkuat efek inhibisi GABA dan juga memperkuat inhibisi ter-
hadap efek excitatory amino acids seperti glutamat.
Dalam laboratorium, remacemide dan metabolit aktif-
nya API 12495 terbukti efektif menghambat pelepasan
listrik neuron yang berulang, mencegah kejang yang dibang-
kitkan oleh kainat, 4-aminopiridin dan oleh NMDA. Selain itu
zat ini juga dapat mencegah kerusakan neuron akibat iskemi.
Pada pemberian oral, kadar puncak plasma tercapai dalam
12 jam, sedangkan metabolit aktifnya dalam bentuk desgli-
sinil mencapai kadar puncak plasma dalam 46 jam. Dalam
plasma, 77% remacemide dan 90% metabolit aktifnya terikat
dengan protein. Waktu paruhnya 3.4 jam untuk remacemide
dari 1215 jam untuk metabolit aktifnya.
Dalam tubuh, remacemide HCI dimetabolisme melalui be-
berapa cara; melalüi deaminasi di hepar menjadi desglisinil
remacemide yang juga aktif, melalui oksidasi dan glukuroni-
dasi juga di hepar. Ekskresinya terutama melalui ginjal; hanya
kurang dari 1% yang masih ditemukan dalam bentuk utuh.
Sampai April 1995, obat ini telah dicobakan pada kira-
kira 600 pasien dengan dosis antara 3001200 mg/hari diberi-
kan dalam dosis terbagi 24 kali sehari, terutama pada pasien
pasien epilepsi parsial kompleks yang refrakter terhadap peng-
obatan sebelumnya; selain itu juga sebagai obat tambahan ter-
hadap obat antiepilepsi yang telah digunakan. Percobaan atas
25 pasien yang dibandingkan dengan 23 pasien lain yang men-
dapat plasebo menghasilkan bebas serangan pada 16%, reduksi
serangan lebih dari 75% pada 29% dan reduksi serangan lebih
dari 50% pada 32% pasien; dibandingkan dengan hanya 9%
yang mengalami reduksi lebih dari 50% di kalangan penerima
plasebo.
Penggunaannya bersama antikonvulsan lain menyebabkan
peninggian konsentrasi plasma karbamazepin dan fenitoin,
tetapi tidak mempengaruhi kadar asam vaiproat.
Efek samping yang dilaporkan berupa rasa pusing (dizzi-
ness) yang agaknya tergantung dosis; efek samping lain berupa
dispepsia atau nyeri abdomen; dosis lebih dari 800 mg/hari di-
kaitkan dengan timbulnya perubahan suasana hati (mood). Rasa
lelah, ataksia dan diplopia dijumpai pada penggunaan kom-
binasi dengan antiepilepsi lain. Sampai saat ini tidak diketahui
mempengaruhi fungsi kognitif.
Dalam bentuk preparat parenterat, obat ini diberikan intra-
vena pada kasus-kasus stroke iskemik akut dengan dosis sampai
2 dd 500 mglhani selama 3 hari.
RINGKASAN
Dalam tahun-tahun terakhir ini, banyak obat antiepilepsi
banu diteliti; beberapa di antananya telah mulai dipasarkan di
beberapa negara sebagai obat tambahan (add-on therapy) untuk
meningkatkan efekt'ivitas pengobatan yang telah berlangsung.
Obat-obat baru ini masih tetap dipenlukan mengingat sekitar
25% penyandang epilepsi masih mengalami serangan meskipun
telah menggunakan (kombinasi) obat-obat antiepilepsi yang ada..
Penelitian dan pengembangan obat baru dengan demikian
memperbesar harapan keberhasilan pengendalian serangan-
serangan epilepsi, terutama pada kasus-kasus yang selama ini
sulit ditangani.
KEPUSTAKAAN
1. Ben-Menachem E. Vigabatrin. Chemistry, absorption, distribution and
elimination. Dalam: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS. Antiepileptic
Drugs. 4th ed. New York: Raven Press Ltd., 1995. pp. 915-23.
2. Bernus 1, Dickinson RG, Hooper WD. Franklin ME. Eadie Ini. Effect of
felbamate on the plasma protein binding of vaiproate. Clin. Drug Invest.
1995; 10(5): 288-95.
3. Brodie Ini, Pellock JM. Taming the brain storms: felbamate updated. Lan-
cet 1995; 346: 918-19.
4. Clinical Controversies in Epilepsy. Satellite Symposium to the 21st Inter-
national Epilepsy Congress. Sydney, September 3, 1995.
5. Clobazam. The management of epilepsy with special reference to intract-
able seizure disorders. Medication Disease Monograph. 1995.
6. Clobazam. A New Perspective. Satellite Symposium to the 2lth Inter-
national Epilepsy Congress. Sydney, September 2, 1995.
7. Drug News 1995; 4(36): 5.
8. FisherRS, Kerrigan Ill JF, Vigabatrin. Toxicity. Dalam: Levy RH. Mattson
RH, Meidrum BS. Antiepileptic Drugs. 4th ed. New York: Raven Press
Ltd., 1995. pp.93139.
9. Grant SM, Faulds D. Oxcarbazepine. A review of its pharmacology and
therapeutic potential in epilepsy, trigeminal neuralgia and affective
disorders. Drugs 1992; 43(6): 873-88.
10. Jung Ini, Paifreyman MG. Vigabatrin. Mechanism of action. Dalam: Levy
RH, Mattson RH. Meldrum BS. Antiepileptic Drugs. 4th ed. New York:
Raven Press Ltd., 1995. pp.
11. Oxcarbazepine a first line drug. Abstracts. 21st International Epilepsy
Congress. Sydney, September 3, 1995.
12. Palmer Ki, McTavish DM. Felbamate. A review of its pharmacodynamic
and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in epilepsy. Drugs
1993; 45(6): 104165.
13. Pellock JM. l3oggs JG. Felbamate: A unique anticonvulsant. Drugs of
Today 1995; 31(1); 916.
14. Peters DH, Sorkin EM. Zonisamide, A review of its pharmacodynamic
and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in epilepsy.
Cermin Dunia Kedokteran No. 110, 1996
54
Drugs 1993; 45(5): 760-87.
17. Taloxa. Product Monograph. Schering-Plough. 1995.
15. Remacemide hydmchloride anticonvulsant and neuroprotectant ? Sa-
tellite Symposium to the 21st International Epilepsy Congress. Sydney,
September 2, 1995.
18. Tiagabine: the art of epilepsy care. Abstracts. 21st International Epilepsy
Congress. Sydney, September 28, 1995.
19. Topiramate: a promising new agent for the treatment of epilepsy. Internat.
Symposium Proc. Advances in AED Therapy 1995; 1(1).
16. Scrip 1995; 2067: 20.
Kalender Peristiwa
Juli 36, 1996 KONGRES NASIONAL RADIOLOGI ke VIII
Hotel Papandayan, Bandung, Indonesia
Bandung, INDONESIA
Sekr.: Bagian Radiologi RS Hasan Sadikin/FK
Universitas Padjadjaran
Jl. Pasteur 38
Bandung, INDONESIA
8l0 juli 1996 KONGRES NASIONAL VIII
PERHIMPUNAN DOKTER SPESIALIS MATA INDONESIA
Hotel Savoy Homann
Bandung, INDONESIA
Sekr.: Bagian Ilmu Penyakit Mata FK Unpad
RS Mata Cicendo
JL. Cicendo 4
Bandung 40171
INDONESIA
TeIp.: 62-22 431281
Fax : 62-22 4201962
810 Juli 1996 MUKTAMAR AHLI BEDAII INDONESL (MABI) XII
Surabaya, 8l0 Juli 1996
Sekr.: Kantor IKABI Wilayah Jawa Timur
d/a Chef de Clinique
Lab./UPF Ilmu Bedah
FK Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo
JL. Mayjen. Prof Dr. Moestopo 68
Surabaya 60286
INDONESIA
Tel.: (031)550 1315/550 1305
Fax: (031)5353648/516364
Pendaftaran peserta:
PT Haryono Travel
Jl. Sulawesi 2729
Surabaya 60271
INDONESIA
Tel.: (031)5465029
Fax: (031)5465030
Cermin Dunia Kedokteran No. 110, 1996 55