Cermin Dunia Kedokteran

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Sindrom Nefrotik Infantil

Sudung O. Pardede

Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

ABSTRAK

Sindrom nefrotik adalah keadaan klinis yang ditandai dengan proteinuria masif,

edema, hipoalbuminemia, dan hiperlipidemia. Sindrom nefrotik infantil adalah sindrom

nefrotik yang terjadi pada usia 3 bulan sampai 1 tahun, sedangkan jika terjadi sebelum

usia 3 bulan disebut sebagai sindrom nefrotik kongenital.

Sindrom nefrotik infantil sangat jarang ditemukan, dapat berbentuk sindrom nefro-

tik primer atau sekunder. Sindrom nefrotik infantil dapat berupa glomerulonefritis

membranosa atau sklerosis mesangial difus. Menentukan penyebab sindrom nefrotik

infantil sekunder sangat penting karena berguna untuk menentukan terapi. Sindrom

nefrotik infantil dapat disebabkan nail patella syndrome, pseudohermaphroditism, XY

gonadal dysgenesis, tumor Wilms, intoksikasi merkuri, sindrom hemolitik uremik, dan

infeksi seperti sifilis, virus sitomegalo, hepatitis, rubela, malaria, and toksoplasmosis.

Sindrom nefrotik infantil kelainan minimal dapat mengalami remisi dengan

pemberian kortikosteroid dan atau imunosupresan, tetapi kortikosteroid biasanya tidak

efektif pada sklerosis mesangial difus.

Prognosis sindrom nefrotik infantil umumnya buruk tetapi masih lebih baik dari

pada prognosis sindrom nefrotik kongenital.

Kata kunci : sindrom nefrotik infantil, sklerosis mesangial difus, glomerulosklerosis

fokal segmental, kortikosteroid.

PENDAHULUAN

Sindrom nefrotik terdiri dari proteinuria masif, hipo-

albuminemia, edema anasarka, dan hiperlipidemia. Sindrom

nefrotik infantil (SNI) didefinisikan sebagai sindrom nefrotik

yang terjadi setelah umur 3 bulan sampai 12 bulan sedangkan

sindrom nefrotik yang terjadi dalam 3 bulan pertama kehidupan

disebut sebagai sindrom nefrotik kongenital (SNK) yang

didasari kelainan genetik.

1-6

Pembedaan sindrom ini sebenarnya

lebih bermanfaat untuk kepentingan statistik.

Kejadian SNI tidak diketahui dengan pasti tetapi diperkira-

kan lebih rendah daripada kejadian sindrom nefrotik pada

anak.

1,2,5

Kejadian sindrom nefrotik pada anak sekitar 1-2 per

100.000 anak.

Di Universitas Minnesota, sejak tahun 1954

sampai tahun 1982, didapatkan 9 pasien SNI yang terdiri dari 8

laki-laki dan 1 perempuan. Arkwright dan Clark (1996) me-

laporkan 5 pasien SNI di Rumah Sakit Guy's Hospital London

sejak tahun 1982 sampai 1995 yang semuanya adalah laki-

laki.

Umumnya pada SNI tidak terdapat riwayat keluarga,

namun dalam satu keluarga dapat ditemukan sindrom nefrotik

kelainan minimal dan glomerulosklerosis fokal segmental.

SNI masih responsif terhadap steroid atau imunosupresan

dan dapat terjadi remisi spontan, sedangkan SNK biasanya

tidak responsif terhadap steroid dan imunosupresan dan remisi

spontan sangat jarang atau bahkan hampir tidak pernah terjadi.

SNI ini akan rentan terhadap infeksi dan dapat menyebabkan

malnutrisi, hipovolemia, dan tromboemboli.

Cermin Dunia Kedokteran No. 134, 2002

Umumnya prognosis SNI buruk, namun dengan terapi

medis dan nutrisi yang optimal dapat dicapai hasil yang baik.

6,7

KLASIFIKASI

Umumnya SNI diklasifikasikan berdasarkan beberapa kri-

teria seperti presentasi klinis, riwayat keluarga, hasil labora-

torium, gambaran histologis, dan genetik molekular. SNI dapat

bersifat primer dan sekunder.

Secara garis besar SNI dapat dibagi menjadi:

3,5,6

1) SNI primer terdiri dari:

a. SNI idiopatik yang terdiri dari :

Sindrom nefrotik kelainan minimal

Glomerulosklerosis fokal segmental

- Glomerulonefritis

membranosa

b. Sklerosis mesangial difus ( SMD, diffuse mesangial

sclerosis),

2) SNI yang berhubungan dengan sindrom malformasi:

a. sindrom Denys-Drash (SDD)

b. sindrom

Galloway-Mowat

c. sindrom

Lowe

d. nail

patella

syndrome

3) SNI sekunder atau didapat yang terjadi karena:

infeksi: sifilis, virus sitomegalo, hepatitis, rubella, malaria,

toksoplasmosis, HIV.

toksik: merkuri yang menyebabkan immune-complex-

mediated epimembranous nephritis

c. lupus eritematosus sistemik

d. sindrom hemolitik uremik

e. reaksi obat

f. nefroblastoma atau tumor Wilms

1. Sindrom nefrotik infantil idiopatik

SNI idiopatik lebih sering ditemukan daripada SNK. Diag-

nosis sindrom nefrotik kelainan minimal pada bayi yang sangat

muda biasanya sulit tetapi perlu ditegakkan karena jenis ini

dapat memberikan hasil yang baik dengan terapi imuno-

supresan dan steroid. Meskipun prognosisnya buruk tetapi

masih lebih baik daripada SNK.

1,3,5,6

Patologi

Gambaran patologi anatomi pada SNI bervariasi dan dapat

menunjukkan gambaran sindrom nefrotik kelainan minimal,

glomerulosklerosis fokal segmental, proliferasi mesangial difus

dan glomerulonefriitis membranosa. Pada pemeriksaan imuno-

fluoresen tidak ditemukan kelainan tetapi kadang-kadang dapat

terlihat deposit IgM dan IgG mesangium.

1-7

Patogenesis

Kapiler glomerulus dibatasi oleh sel endotel yang mengan-

dung banyak lubang yang disebut fenestra. Membran basalis

membentuk satu lapisan yang berkesinambungan antara sel

endotel dan sel epitel di bagian luar. Membran basalis terdiri

dari tiga lapisan yaitu lamina rara interna, lamina densa, dan

lamina rara eksterna. Sel epitel viseralis kapsula Bowman

menutupi kapiler dan membentuk tonjolan sitoplasma yang

disebut foot process yang berhubungan dengan lamina rara

eksterna. Di antara tonjolan tersebut terdapat celah filtrasi yang

disebut slit pore dan ditutupi oleh suatu membran yaitu slit

diafragma. Pada glomerulus, sawar filtrasi glomerulus terdiri

dari fenestra endotelium, membran basalis glomerulus, dan sel

epitel viseralis. Membran basalis glomerulus merupakan jaring-

an yang terdiri dari kolagen tipe IV, laminin, nidogen, dan

proteoglikan. Membran basalis ini berfungsi sebagai sawar

size- and charge selective (sawar muatan dan ukuran). Slit

diafragma yang terdapat di antara foot process epitel turut

berperan dalam sawar size-selective.

1,3,6

Molekul utama yang menentukan anionic site yang me-

rupakan size- and charge selective pada glomerulus adalah

proteoglikan heparan sulfat membran basalis terutama lamina

rara eksterna, serta sialoglikolipid dan sialoglikoprotein pada

sel endotel dan permukaan sel podosit epitel viseralis. Selain

heparan sulfat, terdapat juga kelompok anionik lain seperti

residu karboksil yang merupakan glikoprotein membran basalis

glomerulus, dan glikoprotein kondroitin sulfat.

6,9

Patogenesis SNI tidak berbeda dengan patogenesis sin-

drom nefrotik pada anak. SNI terjadi berdasarkan mekanisme

imunologis berupa abnormalitas sintesis globulin dan respons

mitogen limfosit. Adanya defek pada fungsi sel T atau produk-

nya akan menyebabkan disfungsi glomerulus terhadap protein

serum.

Pada sindrom nefrotik terdapat peningkatan pengeluar-

an heparan sulfat dan kondroitin sulfat urin. Pengeluaran prote-

oglikan heparan sulfat dalam urin ini akan menyebabkan penu-

runan muatan anionik dan hilangnya sawar elektrostatik yang

mengakibatkan peningkatan permeabilitas membran basalis

glomerulus dan menimbulkan proteinuria. Proteinuria akan

menyebabkan hipoalbuminemia dan selanjutnya terjadi edema,

hiperkolesterolemia, dan manifestasi lain sindrom nefrotik.

5,6,10

Vermylen dkk. (1989) melaporkan penurunan heparan sulfat

pada membran basalis glomerulus sindrom nefrotik jenis

sklerosis mesangial difus dan peningkatan ekskresi heparan

sulfat dalam urin pasien SNI lebih berat dibandingkan penge-

luaran kondroitin sulfat.

Nephrin diproduksi sel epitel dan berperan dalam perkem-

bangan atau terpeliharanya sawar filtrasi glomerulus. Nephrin

merupakan protein transmembran superfamili imunoglobulin

yang mempunyai berat molekul 135 kD. Bagian ekstraselular

nephrin mengandung 8 domain immunoglobulin-like dan 1

domain fibronectin tipe III like module. Bagian ini diikuti oleh

1 domain transmembran tunggal dan 1 cytosolic C- terminal.

Protein ini dapat berinteraksi dengan protein membran atau

dengan komponen membran basalis glomerulus. Kelainan pada

interaksi ini dapat menyebabkan disintegrasi sawar filtrasi.

6,12

Manifestasi klinis

Pada SNI biasanya tidak ada riwayat keluarga dan masa

gestasi umumnya normal. Bayi tampak edematous dengan atau

tanpa distensi abdomen karena asites. Bayi biasanya tampak

lebih besar daripada bayi seusianya atau bayi yang menderita

SNK karena dalam beberapa bulan sebelum sakit, pertumbuhan

dan perkembangan bayi masih normal.

1,2,4,5,6

Seperti pada SNK,

kadang-kadang ditemukan hiperplasi gingiva.

Pada pemeriksaan laboratorium terdapat proteinuria berat,

mikrohematuria, dan leukosituria. Kehilangan protein pada SNI

Cermin Dunia Kedokteran No. 134, 2002 33

akan menyebabkan hipoalbuminemia, tetapi berbeda dengan

pada SNK karena kadar albumin masih > 1,5 g/dl akibat nutrisi

enteral yang lebih baik. Ureum dan kreatinin biasanya

normal.

2,5,6

Selain albumin, banyak protein yang keluar melalui urin

seperti imunoglobulin G (IgG), transferin, apoprotein, lipo-

protein lipase, antitrombin III (ATIII), seruloplasmin, protein

pengikat vitamin D (vitamin D binding protein), 25 OH kole-

kalsiferol, dan thyroid binding globulin. Hal ini akan

menyebabkan kadar protein tersebut dalam serum rendah dan

dapat menyebabkan anemia defisiensi besi, pertumbuhan ter-

hambat, ossifikasi terlambat, dan hipotiroidism. Tiroksin yang

rendah akan menyebabkan peningkatan hormon thyroid sti-

mulating hormon (TSH). IgG serum yang rendah dan penge-

luaran komplemen faktor B dan D melalui urin menyebabkan

meningkatnya risiko infeksi.

2,5,6

Ekskresi plasminogen dan ATIII melalui urin akan menim-

bulkan kompensasi berupa sintesis protein yang menyebabkan

peningkatan makroglobulin, fibrinogen, tromboplastin, faktor

II, V, VII, VIII, X, XII, dan XIII yang dapat menyebabkan ko-

agulopati. Albumin serum yang rendah, dan konsentrasi asam

lemak bebas yang meningkat menyebabkan hipertrigliseride-

mia. Kadar kolesterol total dan kolesterol low density lipo-

protein (LDL) meningkat tetapi high density lipoprotein (HDL)

rendah. Kelainan lemak dan perubahan arteriol dapat merupa-

kan risiko arteriosklerosis

4,5,6

Pada SNI dapat terjadi infeksi bakteri, episode trombosis,

dan defisiensi protein. Berbeda dengan SNK, pada SNI sebagi-

an besar pasien akan mengalami remisi dengan pengobatan

kortikosteroid dan atau imunosupresan. Meskipun pada ke-

banyakan pasien sering terjadi relaps, tetapi umumnya masih

responsif terhadap steroid. Pada SNI yang mengalami remisi,

biasanya tidak terdapat penurunan fungsi ginjal dan dapat

tumbuh dan berkembang dengan normal di antara episode SNI.

Adanya remisi pada SNI dapat digunakan untuk membedakan

SNI dengan SNK. Pada SNI sering terdapat SNI primer yang

resisten steroid, SNI dengan proteinuria persisten, sindrom

nefrotik kambuh berulang, dan perburukan fungsi ginjal.

1,6

Gambaran klinis SNI idiopatik ini lebih berat dibanding-

kan dengan gejala klinis SNI karena infeksi tetapi pada SNI

karena infeksi biasanya disertai gejala kelainan organ lain.

Tatalaksana

SNI masih responsif terhadap kortikosteroid dan imuno-

supresan lainnya. Tatalaksana SNI idiopatik sama dengan tata-

laksana sindrom nefrotik idiopatik pada umumnya. Tatalaksana

SNI biasanya ditujukan untuk menjamin pertumbuhan fisik

dengan pemberian protein dan energi yang seimbang, meng-

atasi edema, mencegah dan mengobati infeksi, mencegah hipo-

tiroid, dan mencegah komplikasi tromboemboli sehingga pa-

sien dapat tumbuh dan berkembang sebagaimana anak pada

umumnya.

2,4,5,6

Beberapa SNI sekunder responsif terhadap pengobatan

spesifik seperti sifilis dengan antibiotik, toksoplasmosis dengan

antimikroba dan steroid, dan lupus eritematosus sistemik de-

ngan imunosupresan.

2,4,5,6

Prednison diberikan dengan dosis 60 mg/m2 luas permuka-

an tubuh/hari atau 2 mg/kg berat badan/hari selama 4-6 minggu

yang dilanjutkan dengan prednison 40 mg/m2 luas permukaan

tubuh/ hari atau 2/3 dosis awal yang diberikan secara inter-

miten (tiga hari berturut-turut) atau selang sehari (alternating)

selama 4-8 minggu. Pada keadaan tertentu seperti sindrom

nefrotik respons inkomplit, sindrom nefrotik resisten steroid,

atau sindrom nefrotik dependen steroid dapat diberikan siklo-

fosfamid dengan dosis 2 mg/kg berat badan/hari atau kloram-

busil 0,1-0,2 mg/kg berat badan/hari selama 8 minggu. Selain

obat tersebut di atas, beberapa obat lain dapat diberikan antara

lain siklosporin, levamisol, dan azathioprim.

Asupan nutrisi dilakukan dengan pemberian protein dan

kalori yang adekuat. Pada keadaan tertentu dapat diberikan

nutrisi parenteral tetapi sebaiknya hal ini dihindari karena

meningkatkan risiko infeksi.

4,5,6

Jika perlu pemberian makanan

dilakukan dengan pipa nasogastrik agar kebutuhan nutrisi ter-

penuhi. Pasien juga perlu mendapat vitamin D2 (2000 IU/hari),

vitamin E atau vitamin yang larut dalam air sesuai dengan ke-

butuhan anak sehat, suplementasi magnesium (40-60 mg/hari)

dan kalsium (umur < 6 bulan: 500 mg/hari, 6-12 bulan : 750

mg/hari; > 12 bulan : 1000 mg/hari).

2,6

Pada kebanyakan kasus, edema sulit dikontrol. Untuk me-

ngurangi edema, dapat diberikan diuretik (furosemid dan spiro-

nolakton) dan infus albumin. Pengeluaran plasminogen dan

AT III melalui urin akan menyebabkan defisiensi faktor ko-

agulasi. Sebagai kompensasi akan terjadi peningkatan sintesis

protein yang menyebabkan hiperkoagulopati sehingga risiko

komplikasi tromboemboli meningkat. Jika terdapat hiper-

koagulopati atau manifestasi klinis trombosis, dapat diberikan

aspirin atau dipiridamol.

2,4,5,6

Pasien SNI sangat rentan terhadap infeksi bakteri seperti

pneumokokus dan bakteri berkapsul karena globulin gamma

dan komplemen faktor B dan D keluar melalui urin.

Di bebe-

rapa rumah sakit, ada kebiasaan memberikan imunoglobulin

per infus baik saat episode sepsis maupun sebagai profilaksis

dengan dosis 200-300 mg/kgbb,

tetapi pemberian infus

imunoglobulin ini tidak dapat mencegah infeksi karena imuno-

globulin akan segera keluar melalui urin. Agar pemberian infus

imunoglobulin lebih efektif, maka dianjurkan untuk meningkat-

kan dosis infus imunoglobulin menjadi 500 mg/kgbb setiap 2-3

hari, namun cara inipun tetap tidak dapat mencegah infeksi

stafilokokus dan beberapa kuman lainnya.

2,6,14

Manfaat pemberian kaptopril dan indometasin pada SNI

untuk mengurangi proteinuria masih belum jelas. Menurut

Pomeranz dkk. (1995), kaptopril dan indometasin dapat menu-

runkan proteinuria,

sedangkan menurut Birnbacher dkk.

(1995) kaptopril tidak mempunyai efek terhadap ekskresi pro-

tein dalam urin, bahkan dapat menyebabkan penurunan laju

filtrasi glomerulus, hipervolemia, gangguan keseimbangan

cairan dan elektrolit.

Pada SNI dapat terjadi defisiensi thyroid-binding globulin

dan tiroksin serta peningkatan thyroid stimulating hormon

(TSH). Tiroksin selalu rendah pada permulaan dan kadar TSH

biasanya normal kemudian meningkat selama bulan pertama.

Oleh sebab itu, perlu pemberian tiroksin dengan dosis 25-50 ug

per hari dan tidak bergantung pada kadar TSH.

2,6

Pemberian

vaksinasi tidak dianjurkan selama nefrosis.

Cermin Dunia Kedokteran No. 134, 2002

Biopsi ginjal umumnya dilakukan untuk konfirmasi diag-

nosis dan untuk mengetahui gambaran patologi anatomi ginjal.

Pada beberapa penyakit sistemik seperti nail patella syndrome,

bayi dengan riwayat keluarga menderita SNK dan peningkatan

fetoprotein alfa amnion, maka biopsi ginjal dini mungkin tidak

diperlukan.

Prognosis

Prognosis SNI biasanya buruk tetapi dengan steroid dan

atau imunosupresan dapat terjadi remisi; dilaporkan remisi ter-

jadi pada 17/25 (68%) pasien SNI idiopatik. Selain itu dila-

porkan bahwa SNI dapat mengalami remisi spontan.

Ark-

wright dan Clark (1996) melaporkan 3 di antara 5 pasien SNI

yaitu 2 pasien SNI yang mendapat terapi prednison dan kap-

topril serta 1 pasien SNI mendapat prednison dan siklosporin A

mengalami remisi. Satu tahun setelah remisi, ketiga pasien ini

tetap dalam keadaan remisi meskipun tidak diterapi. Dua pa-

sien lainnya tidak mengalami remisi. Di Universitas Minnesota,

dilaporkan 7 di antara 9 pasien SNI mengalami remisi.

2. Sklerosis mesangial difus

Sklerosis mesangial difus (SMD) atau diffuse mesangial

sclerosis dapat terjadi sebagai penyakit tersendiri atau sebagai

bagian dari sindrom Denys-Drash (SDD).

2,3,5,6

SMD dapat terjadi setiap saat sejak lahir pada umur tahun

pertama. Bahkan SMD pernah dilaporkan pada janin usia 18

minggu dengan peningkatan fetoprotein alfa pada serum ibu

dan pada pemeriksaan USG ditemukan oligohidramnion. Pe-

nyakit ini sangat jarang ditemukan. SMD sering terdapat dalam

satu keluarga sehingga diduga penyakit ini diturunkan secara

autosomal resesif. Ras atau etnik bukan merupakan faktor

predisposisi. SMD sebagai bagian dari SDD dapat menyebab-

kan sindrom nefrotik dan gagal ginjal saat lahir. Pada SMD

tersendiri, dapat ditemukan mutasi gen WT1.

2,3,5,6

Manifestasi klinis

SMD merupakan SNI onset dini, bersifat familial yang di-

turunkan secara autosomal resesif dan pada biopsi ginjal

biasanya terdapat pelebaran tubulus (tubularectasy). Tidak

seperti SNK tipe Finnish, SMD biasanya tidak berhubungan

dengan prematuritas dan berat lahir rendah. Riwayat kehamilan

dan persalinan umumnya normal dengan berat plasenta yang

normal. Gambaran klinis tampak berupa sindrom nefrotik yaitu

proteinuria, hipoalbuminemia, dan edema. Gejala sindrom

nefrotik dapat terlihat dalam 3 bulan pertama tetapi lebih sering

terjadi setelah 3 bulan terutama pada umur 2-3 tahun. Pada

SMD sering ditemukan hematuria dan hipertensi. Pada ke-

banyakan kasus, jika terdapat proteinuria masif, maka laju

filtrasi glomerulus menurun dengan cepat dan akan menyebab-

kan gagal ginjal stadium akhir dalam beberapa bulan meskipun

beberapa kasus dapat hidup lebih lama. Gambaran laboratorium

pada SMD sama dengan gambaran laboratorium pada SNI

idiopatik.

Biasanya tidak terdapat malformasi meskipun ada yang

melaporkan adanya gejala klinis tertentu seperti hipertelorisme,

strabismus, nistagmus, perkabutan kornea, miopia, mikrosefal,

miokarditis dan aritmia jantung, distrofi otot, dan retardasi

mental.

2,3,5,6

Pada SMD penurunan fungsi ginjal sampai menjadi gagal

ginjal terminal (GGT) terjadi dengan cepat sedangkan pada

SNK tipe Finnish penurunan fungsi ginjal hingga mencapai

GGT dapat terjadi pada usia 5 tahun. SMD biasanya didiag-

nosis sebelum usia 2 tahun dan progresif cepat menjadi GGT

sebelum usia 3 tahun. Prognosis biasanya buruk.

2,3,5,6

SMD dapat terjadi sebagai penyakit tersendiri atau sebagai

bagian dari sindrom Denys-Drash (SDD).

SMD tersendiri

Habib (1993) melaporkan 40 pasien SMD yang terdiri dari

26 (65%) pasien SMD tersendiri (isolated) dan 14 pasien(35%)

SMD dengan SDD. Pada 26 pasien SMD tersendiri, nefropati

didiagnosis pada usia 1 tahun pada 16 pasien (1 pasien saat

lahir, 2 pasien pada usia 1 bulan), nefropati didiagnosis pada

usia 2 tahun didapatkan pada 5 pasien, nefropati didiagnosis

pada usia 3 tahun didapatkan pada 4 pasien, dan sisanya didiag-

nosis pada saat usia 3 tahun 5 bulan. Gejala sindrom nefrotik

timbul pada semua pasien dan semuanya menjadi GGT dengan

waktu yang berbeda antara beberapa hari sampai 5 tahun tetapi

sebagian besar dalam beberapa bulan. GGT terjadi sebelum

usia 4 tahun pada 22/26 (84,6%) pasien. Di antara pasien ini,

terdapat juga pasien yang mempunyai anggota keluarga yang

menderita SMD.

SMD dengan SDD

Habib (1993) melaporkan 14 pasien SMD dengan SDD di

antara 40 pasien SMD. Pada 14 pasien ini, 5 pasien mengalami

ketiga gejala klinis SDD (yaitu hermaproditisme lelaki, nefro-

pati, dan tumor Wilms), dan pada 9 pasien hanya terdapat 2 di

antara 3 gejala klinis tersebut. Tumor Wilms dapat terjadi

unilateral atau bilateral. Pada 11 pasien, nefropati terjadi dalam

1 tahun pertama (1 pasien pada usia 2 minggu), dan pada 3

pasien lainnya nefropati terjadi pada usia 18, 24, dan 27 bulan.

Sebanyak 11 pasien mengalami SN dan 3 pasien mengalami

GGT pada saat didiagnosis, 8 di antara 14 pasien mengalami

hipertensi, 10 pasien mengalami GGT sebelum usia 4 tahun

dan pada 1 pasien GGT terjadi pada usia 11 tahun. Pada kelom-

pok ini, tidak ada anggota keluarga yang menderita SMD.

Gambaran patologi

Gambaran patologi SMD sangat spesifik yang mengenai

semua glomerulus. Pada stadium awal, biasanya tampak pe-

nambahan fibrilar matriks mesangium glomerulus. Dinding ka-

piler biasanya normal tetapi terdapat hipertrofi podosit. Pada

fase selanjutnya, membran basalis glomerulus tampak menebal

dengan proliferasi sel mesangium yang akan menyebabkan

obliterasi lumen kapiler. Pada fase lanjut, sklerosis mesangium

menyebabkan kontraksi glomerulus yang tampak seperti massa

solid yang menekan ruang urin. Lesi tubulointerstitial dapat

berupa atrofi tubulus dan dilatasi tubulus yang mengandung

protein kaseosa dan silinder hialin tetapi tidak seberat seperti

pada SNK tipe Finnish. Interstitium menjadi fibrotik dan

mengandung sel inflamasi kronik. Dengan mikroskop elektron,

tampak matriks mesangium mengandung filamen dan fibril

seperti kolagen dan membran basalis glomerulus tampak mene-

Cermin Dunia Kedokteran No. 134, 2002 35

bal. Dengan analisis imunositokemikal, pada glomerulus tam-

pak deposit komponen kolagen dan proteoglikan heparan sulfat

tanpa laminin dan kolagen dalam segmen glomerulus terhiali-

nisasi, dan tidak tampak endapan imunoglobulin dan kom-

plemen. Pada membran basalis glomerulus tidak terdapat en-

dapan kompleks imun. Pada stadium awal, gambaran patologi

SMD dapat menyerupai sklerosis yang ringan dengan hiper-

selularitas mesangium dengan crescent pada 10-15% glomeru-

lus. Diagnosis SMD yang spesifik biasanya mudah tetapi sulit

pada stadium dini.

2,3,5,6

Perlu diketahui bahwa gambaran patologi SMD bukan

hanya bagian dari SNI atau SNK primer tetapi dapat juga meru-

pakan bagian dari SNI atau SNK tipe lain seperti sindrom

Denys-Drash.

2,3,5,6

Tatalaksana

Steroid dan imunosupresan biasanya tidak efektif pada

SMD; transplantasi ginjal tampaknya merupakan satu-satunya

terapi yang efektif. Tatalaksana sebelum transplantasi ginjal

umumnya bertujuan agar kadar albumin darah tetap di atas 1,5

g/dl dengan pertumbuhan yang normal.

2,3,5,6

; meliputi nutrisi

adekuat dengan tinggi kalori dan protein serta rendah natrium.

Pemberian diuretik, infus albumin, imunoglobulin, dan anti-

biotik profilaksis sangat bermanfaat. Apabila secara klinis tam-

pak manifestasi trombosis, dapat diberikan aspirin atau dipira-

damol. Kehilangan thyroid binding globulin melalui urin akan

menyebabkan hipotiroidism sehingga perlu pemberian tiroksin.

Terdapatnya gangguan pertumbuhan, proteinuria persisten be-

rat, dan nephritic state meskipun sudah mendapat terapi kon-

servatif merupakan indikasi nefrektomi unilateral atau bilateral,

dan perlu dilakukan dialisis sebelum tindakan transplantasi gin-

jal. Obat antiproteinurik seperti golongan penghambat enzim

konverter angiotensin (angiotensin converting enzyme inhi-

bitors) dan obat antiinflamasi nonsteroid dapat dipertimbang-

kan sebelum nefrektomi.

2,3,5,6,17

3. Sindrom Denys-Drash

Sindrom Denys Drash (SDD) adalah sindrom trias yang

terdiri dari hermaproditism laki-laki (disgenesis gonad XY),

nefropati, dan tumor Wilms. Pada tahun 1992, NAPRTCS

melaporkan 11 (0,5%) SDD di antara 2033 pasien yang memer-

lukan transplantasi ginjal.

5,18,18,20

SDD dapat dibagi menjadi 3

kategori klinis yaitu: 1. genotipe laki-laki dengan ditandai ke-

tiga gejala klinis SDD, 2. genotipe laki-laki dengan nefropati

dan ambigus genitalia interna dan atau eksterna, dan 3. geno-

tipe laki-laki dengan nefropati dan tumor Wilms.SDD sering

tampak sebagai SNK atau sindrom nefrotik; onset manifestasi

kelainan ginjal sangat bervariasi mulai dari neonatus sampai

masa anak-anak.

SDD disebabkan oleh mutasi pada gen tumor Wilms WT1.

WT1 yang berlokasi pada kromosom 11p13 adalah gen supres-

sor tumor dan regulator protein transkripsional. Gen WT1 ber-

peran pada interaksi epitel mesenkim untuk menjaga perkem-

bangan dan fungsi yang normal beberapa jaringan atau organ

seperti sistem urogenital dan paru-paru dan dihubungkan

dengan tumor Wilms, malformasi genitourinarius, dan aniri-

dia.

6,19,21

Pada SDD terdapat mutasi germline pada daerah zinc-

finger domain (exon 8 dan 9) yang menyebabkan replacement

arginin oleh histidin pada asam amino 366 pada protein WT1.

Disfungsi gen dapat menyebabkan tumorigenesis dan kelainan

saluran urogenital berupa terjadinya SMD saat usia dini, tumor

Wilms, nefropati, dan gagal ginjal.

WT1 dan NPHS 1 merupakan gen yng dihubungkan de-

ngan SN pada manusia. Bagaimana mutasi gen WT1 dapat

menyebabkan penyakit glomerulus belum diketahui, tetapi di-

duga melalui gangguan interaksi yang menyebabkan diferen-

siasi abnormal glomerulus.

Gambaran klinis dan tatalaksana

Pada SDD tidak semua gejala klinis harus ada. Pseudo-

hermaproditism laki-laki merupakan tanda diagnostik penting

pada penyakit ini, tetapi SDD tidak terbatas hanya pada jenis

kelamin tertentu. Bayi dengan fenotipe perempuan dengan

kromosom XX dapat juga menderita SDD, namun diagnosis

pada perempuan biasanya lebih lambat dan lebih sulit.

Sheu

dan Chen (1999) melaporkan SDD dengan SMD pada neonatus

dengan disgenesis gonad dan sindrom nefrotik.

Tumor ginjal

dan nefropati dapat timbul bersamaan tetapi pada umumnya

nefropati lebih dahulu timbul daripada tumor atau merupakan

satu-satunya kelainan pada SDD. Kadang-kadang tumor Wilms

ditemukan pada saat dilakukan otopsi. Manifestasi klinis pada

penyakit tanpa tumor biasanya diawali dengan proteinuria.

Sindrom nefrotik dan hipertensi terjadi sebelum gagal ginjal

kronik.

Pada laki-laki, genitalia ysng meragukan (ambigu) meru-

pakan tanda penting mutasi WT1. Pada setengah pasien SDD,

tidak terdapat tumor ginjal ketika terjadi gejala sindrom nefro-

tik. Mutasi WT1 dapat terjadi pada anak dengan sindrom

nefrotik atau gagal ginjal setelah umur 1 tahun dan bayi tanpa

SMD.

Gambaran patologi anatomi biasanya memperlihatkan

SMD

dan kadang-kadang glomerulosklerosis fokal seg-

mental.

Kelainan ginjal pada SDD resisten terhadap obat, sehingga

transplantasi ginjal merupakan satu-satunya terapi dengan hasil

yang cukup memuaskan tanpa rekurensi atau kekambuhan

SMD. Ada kemungkinan tumor Wilms tidak terdeteksi sehing-

ga dianjurkan untuk melakukan nefrektomi profilaksis pada

saat transplantasi ginjal.

4. Sindrom nefrotik infantil dengan malformasi otak

Salah satu bentuk SNI atau SNK dengan malformasi otak

adalah sindrom Galloway-Mowat yang merupakan trias yang

terdiri dari mikrosefal kongenital, hiatus hernia, dan sindrom

nefrotik onset dini. Pada sindrom Galloway-Mowat ini, sin-

drom nefrotik biasanya merupakan SNK tetapi dapat juga

berupa sindrom nefrotik onset dini atau SNI. Sindrom

Galloway-Mowat pertama kali dilaporkan oleh Galloway dan

Mowat pada tahun 1968 pada 2 pasien bersaudara.. Gejala trias

tidak selalu ditemukan pada sindrom Galloway-Mowat Pada

satu laporan disebutkan bahwa hiatus hernia hanya ditemukan

pada 2/22 pasien sindrom Galloway-Mowat. Selain gejala trias,

dapat juga ditemukan kelainan pada susunan saraf, mata,

telinga, dan lain-lain.

Beberapa kelainan dismorfik yang dapat ditemukan pada

Cermin Dunia Kedokteran No. 134, 2002

sindrom Galloway-Mowat antara lain bentuk kepala yang ab-

normal, dahi yang sempit, coarse hair, telinga besar dengan

low set ear, hidung pesek, pinched nose, bibir tipis,

mikrognatia, hipotelorisme, hipertelorisme, club foot, campto-

dactily. Gejala minor ini tidak spesifik untuk sindrom

Galloway-Mowat tetapi penting dalam menegakkan diagnosis.

Gambaran histopatologis ginjal umumnya berupa sklerosis

mesangial difus, glomerulosklerosis fokal, dan penyakit mikro-

kistik. Sindrom Galloway-Mowat dapat dibagi menjadi 2

kelompok yaitu sindrom Galloway-Mowat onset dini yang ter-

jadi sebelum usisa 3 bulan dan sindrom Galloway-Mowat onset

lambat yang terjadi setelah usia 3 bulan. Prognosis sindrom

Galloway-Mowat onset lambat lebih baik. Sindrom ini di-

turunkan secara autosomal resesif.

6,22

5. Sindrom malformasi lain

Sindrom Lowe atau sindrom okuleserebrorenal adalah sin-

drom nefrotik atau proteinuria dengan kelainan pada mata dan

otak yang diturunkan secara sex-linked. Pada sindrom ini

terdapat hipotoni, hipomotilitas, hiporefleksi, retardasi mental,

katarak dengan atau tanpa glaukoma. Kelainan ginjal dapat

berupa albuminuria, sindrom nefrotik, dan disfungsi tubulus

ginjal.

Nail patella syndrome atau osteo-onychodysplasia adalah

sindrom nefrotik atau proteinuria dengan kelainan pada kuku

dan tulang. Pada sindrom ini terdapat: a. kelainan tulang berupa

hipoplasia atau tidak adanya patella, hipoplasia kaput radius

proksimal, hipoplasia tanduk iliaka, dan kelainan pada kaki; b.

kontraktur fleksi sendi; c. hipoplasia atau hilangnya kuku ibu

jari dan telunjuk; d. kelainan pada mata berupa ptosis, pigmen-

tasi iris abnormal, glaukoma, mikrokornea, dan strabismus; e.

keainan ginjal dapat berupa penebalan fokal membran basalis,

penambahan matrik mesangial, dan sklerosis tubulus.

6. Sindrom nefrotik sekunder

SNI sekunder dapat terjadi sebagai akibat infeksi (sifilis,

virus sitomegalo, hepatitis, rubela, toksoplasma, malaria), tok-

sisitas merkuri, reaksi obat, lupus eritematosus sistemik infan-

til, sindrom hemolitik uremik, dan tumor Wilms.

Gambaran

laboratorium tergantung pada penyebab SNI, misalnya hasil tes

VDRL positif pada sifilis, atau dapat ditemukan antibodi spe-

sifik terhadap toksoplasma, virus sitomegalo, dan hepatitis.

SNI sekunder sering memperlihatkan gambaran spesifik,

misalnya terdapatnya deposit imunoprotein glomerulus dengan

pemeriksaan imunfluoresen dan mikroskop elektron atau lupus

eritematosus sistemik yang berhubungan dengan glomerulo-

nefritis. Seperti pada SNI primer, pada SNI sekunder dapat

ditemukan gambaran patologi berupa glomerulus fetal, proli-

ferasi mesangium, glomerulosklerosis fokal segmental dan

global, atau mikrokistik tubular.

a) Infeksi

Sifilis dapat menyebabkan SNI. Umumnya infeksi sifilis

ini lebih sering menyebabkan proteinuria dan jarang terlihat

sindrom nefrotik dengan gejala yang spesifik, dan sering

ditemukan hematuria. Sindrom nefrotik dapat terlihat pada saat

lahir tetapi lebih sering muncul pada umur 1 sampai 4 bulan.

Sifilis dapat menyebabkan kombinasi glomerulonefritis dan

nefritis interstitialis, umumnya berupa glomerulonefritis mem-

branosa. SNI karena sifilis merupakan immune-complex-

mediated epimembranous nephritis. Golongan penisilin menye-

babkan kesembuhan tanpa kelainan ginjal yang ireversibel.

Beberapa infeksi lain seperti infeksi virus sitomegalo,

hepatitis, rubela, HIV, toksoplasma, dan malaria dihubungkan

dengan terjadinya SNI. Hepatitis B dan rubela kongenital dapat

menyebabkan SNI dengan gambaran glomerulonefritis mem-

branosa.

b) Lupus eritematosus sistemik infantil

Meskipun lupus eritematosus sistemik jarang sebelum

umur 5 tahun tetapi telah dilaporkan adanya lupus eritematosus

sistemik infantil. Umumnya sindrom nefrotik merupakan ma-

nifestasi klinis utama lupus eritematosus sistemik infantil pada

bayi 6 bulan sampai 6 tahun. Pada pemeriksaan laboratorium

didapatkan peningkatan titer antibodi antinuklear, hipokomple-

mentemia, dan gambaran proliferatif difus. Umumnya respons

terhadap terapi imunosupresan tidak memuaskan.

c) Intoksikasi merkuri

Intoksikasi merkuri dapat menyebabkan immune-complex-

mediated epimembranous nephritis dengan gejala sindrom

nefrotik.

5,6

d) SNI dapat disebabkan sindrom hemolitik uremik, tumor

Wilms, dan reaksi obat.

5,6

KEPUSTAKAAN

Mahan JD, Hoyer JR, Vernier RL. Nephrotic syndrome in the first year of

life. Dalam: Cameron JS, Glassock RJ, penyunting. The Nephritic

Syndrome, edisi ke-1, Marcel Dekker, New York, 1988;401-22.

Rapola J, Huttunen NP, Hallman N. Congenital and infantile nephrotic

syndrome. Dalam: Edelmann CM, Bernstein J, Meadow SR, Spitzer A,

Travis LB. penyunting. Pediatric Kidney Disease, edisi ke-2, London:

Little-Brown & Co, , 1992,h.1291-1305.

Habib R. Nephrotic syndrome in the 1

year of life. Pediatr Nephrol

1993;7:347-53.

Makker SP. Congenital nephrotic syndrome of the Finnish type. Dalam :

Kher KK, Makker SP (penyunting) Clinical Pediatric Nephrology, ed.1,

New York Mc-Graw-Hill Inc,: h. 186-90.

Mauch TJO, Venier RL, Burke BA, Nevins TE. Nephrotic syndrome in

the first year of life. Dalam: Holliday MA, Barratt TM, Avner ED.

penyunting. Pediatric Nephrology, edisi ke-3, Baltimore: Williams &

Wilkins, 1994:h: 788-802.

Holmberg C, Jalanko H, Tryggvason K, Rapola J. Congenital nephrotic

syndrome Dalam: Barratt TM, Avner ED, Harmon WE. penyunting.

Pediatric Nephrology, edisi ke-4, Baltimore: Lippincott Williams &

Wilkins, 1999.h:765-777.

Arkwright PD, Clark G. Infantile nephritic syndrome and atopy. Padiatr

Nephrol 1996;10:509-10

Mattoo TK, Al-Sowallem AM, Al Harbi MS, Mahmood MA, Katawee Y,

Hassab MH. Nephrotic syndrome in 1

year of life and the role of

unilateral nephrectomy. Pediatr Nephrol 1992;6:16-8.

Jadresic LP, Filler G, Barratt TM. Urine glycosamiinoglycans in

congeniital and acquired nephrotic syndrome. Kidney Int 1991;40:280-4.

10.

Ljungberg P. Glycosaminoglycan in urine and amniotic fluid in

congeniital nephrotic syndrome of Finnish type. Pediatr Nephrol

1994;8:531-6.

11.

Vermylen C, Levin M, Mossman J, Barratt TM. Reduced heparan sulfate

content of glomerular basement membrane and increased urinary

excreation in congenital nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol

1989;3:122-9.

12.

Patrakka J, Ruotsalainen V, Ketola I, Holmberg C, Heikinheimo M,

Tryggvason K, dkk. Expression of nephrin in pediatric kidney disease. J

Am Soc Nephrol 2001;12:289-96.

Cermin Dunia Kedokteran No. 134, 2002 37

13.

Mattoo TK. Gingival hyperplasia in congeniital and infantile nephrotic

syndrome. Padiatr Nephrol 1997;11:388

14.

Ljungberg P, Holmberg C, Jalanko H. Infections in infants with

congenital nephrosis of Finnish type. Pediatr Nephrol 1997;11:148-52.

15.

Pomeranz A, Wolach B, Bernheim J, dkk. Successful treatment of

Finnish congeniital nephrotic syndrome with captopril and indomethacin.

J Pediatr 1995;126:140-2.

16.

Birnbacher R, Forster E, Aufricht C. Angiotensin converting enzyme

inhibitor does not reduce proteinuria in an infant with congenital

nephrotic syndrome of the Finnish type. Pediatr Nephrol 1995;9:400-.

17.

Umesh L, Prashanth A, Benakappa DG, Govindaraj M, Benakappa N.

Diffuse mesangial sclerosis presenting as infantile nephritic syndrome.

Indian Pediatrics 2001;38:663-4.

18.

Schumacher V, Scharer K, Wuhl E, Altrogge H, Bonzel KE, Guschmann,

dkk. Spectrum of early onset nephrotic syndrome associated with WT1

missense mutations. Kidney Int 1998;53:1594-600.

19.

Dharnidharka VR, Ruteshouser EC, Rosen S, Kozakewich H, Harris

HW, Herrin JT. dkk. Pulmonary dysplasia, Denys-Drash syndrome and

Wilms tumor 1 gene mutation in twins. Pediatr Nephrol 2001;16:227-31.

20.

Sheu JN, Chen JH. 46,XY gonadal dysgenesis associated with congenital

nephrotic syndrome and sepsis. Pediatr Nephrol 1999;13:927-9.

21.

Koziell A, Iyer VK, Moghul NE, Ramani P. Taylor CM. Congenital

nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2001;16:185-9.

22.

Sano H, Miyanoshita A, Watanabe N, Koga Y, Miyazawa Y, Yamaguchi

Y, dkk. Microcephaly and early onset nephrotic syndrome- confusion in

Galloway-Mowat syndrome. Pediatr Nephrol 1995;9:711-4.

Cermin Dunia Kedokteran No. 134, 2002