Cermin Dunia Kedokteran

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Tinjauan Sekilas

tentang Penyekat Beta

Dr Sunoto Pratanu

Lab-UPE Ilmu Penyakit Jantung Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/

RSUD Dr. Sutomo, Surabaya

PENDAHULUAN

Obat golongan penyekat beta yang pertama kali dipakai

pada manusia yaitu propranolol pada tahun 1964. Sejak itu

penelitian tentang pemakaian obat-obat ini dalam klinik makin

meluas dan berkembang cepat. Sekitar tahun 1980 penyekat beta

menjadi salah satu obat paling penting untuk pengobatan pe-

nyakit kardiovaskuler.

Dengan munculnya obat-obat golongan penyekat kalsium

dan kemudian obat-obat golongan ACE-inhibitor, banyak peran

penyekat beta dapat diganti oleh kedua jenis obat tersebut.

Meskipun demikian, dalam banyak keadaan klinik tertentu,

penyekat beta masih merupakan obat yang terbaik.

Hingga kini, penelitian dan pengembangan obat-obat go-

longan penyekat beta masih terus berlanjut.

RESEPTOR-RESEPTOR ADRENERGIK

Stimulasi simpatomimetik bisa menimbulkan efek yang

bermacam-macam pada masing-masing organ tubuh. Hal ini

disebabkan karena adanya reseptor-reseptor yang berbeda pada

sel-sel dan organ-organ tersebut.

Ada 2 macam reseptor adrenerjik, yaitu alfa dan beta, yang

masing-masing dibagi lagi menjadi alfa-1, alfa-2 dan beta-1,

beta-2. Selain reseptor alfa dan beta, masih dikenal juga reseptor

dopamin, yang dibagi menjadi dopamin-i dan dopamin-2.

Distribusi reseptor-reseptor adrenerjik pada macam-macam

organ bisa merupakan campuran dari beberapa reseptor. Sebagai

contoh : reseptor-reseptor di jantung terutama ialah beta-1, di

samping sedikit beta-2. Dalam paru terdapat terutama beta-2, di

samping sedikit beta-1 dan alfa (Tabel 1).

Tabel 1. Distribusi reseptor-reseptor adrenerjik dan respons terhadap

stimulasi

(1)

System

Adrenoceptor

Type

Response to stimulation

Heart

beta, > beta

increase in heart rate

beta,

increase in conduction velocity

beta,

increase in excitability

beta,

increase in force of contraction

Blood vessels

alpha

constriction of arteries and

beta,

dilatation of coronary arteries, ?

precapillary sphincters

beta

dilatation of most arteries

Lung alpha

bronchoconstriction

beta

> beta,

bronchodilatation

Skeletal muscle

beta

tremor

beta

stimulation of Na/K pump

resulting in increased

contractility and hypokalaemia

Bladder detrusor

beta

relaxatoryurgency

Smooth muscles:

Uterine beta,

relaxation

Eye alpha

mydriasis

Intestinal

beta,

relaxation

Mast cells

alpha

augmentation of release of

mediators of anaphylaxis

beta

inhibition of release of

mediators of anaphylaxis

Platelets alpha

, beta

aggregation promoted

Eye:

Intraocular pressure

beta,

increase in intraocular pressure

Tear secretion

beta

increased basic secretion

CNS beta

alpha

fall in blood pressure

Metabolism:

Gluconeogenesis alpha

promoted

Dibacakan di : Simposium tentang Penyakit Beta, Surabaya, 3 oktober 1993

Cermin Dunia Kedokteran No. 102, 1995 41

Glycogenolysis alpha (liver)

promoted

beta

(heart)

promoted

beta,

(skeletal

muscle; ? liver)

promoted

Lipolysis (white

beta, > beta,

promoted

adipocytes)

Calorigenesis beta,

promoted

(brown adipocytes)

Hormone secretion:

Glucagon beta, promoted

Insulin alpha

inhibited

beta, promoted

Parathyroid hormone beta,

promoted

Benin

beta, > beta,

promoted

Neurotransmitter

release:

Acetylcholine alpha

facilitatedskeletal

neuromuscular

junction:

inhibitedsympathetic

ganglia

and intestine leading to

inhibition/relaxation

Noradrenaline alpha

inhibited

beta

(?beta

) facilitated

Berbagai obat yang bekerja pada reseptor-reseptor adrenerjik

dapat bersifat agonis (mexnacu) atau antagonis atau penyekat

(menghambat). Suatu obat agonis maupun antagonis dapat be-

kerja pada satu reseptor saja, yang disebut selektif. Kebanyakan

obat mempunyai pengaruh terhadap lebih dari satu reseptor, yang

disebut nonselektif. Sebagai contoh, adrenalin dan noradrenalin

adalah agonis adrenergik yang bekerja luas, yaitu pada alfa-1,

alfa-2, beta-1 dan beta-2. Propranolol adalah penyekat beta yang

nonselektif, yang menyekat beta-1 dan beta-2 (Gambar 1).

PEMBAGIAN PENYEKAT BETA

Pada umumnya obat-obat penyekat beta dibagi berdasarkan

sifat-sifat khusus yang dimilikinya, yang pada umumnya meli-

puti:

1. Selektifitas

2. Intrinsic Sympathomimetic Activity (ISA)

3. Sifat kelarutan dalam air dan lemak

4. Membrane Stabilizing Activity (MSA)

Gambar 1. Skema efek dan obat-obat agonis dan antagonis pada reseptor-reseptor adrenerjik

(1)

Cermin Dunia Kedokteran No. 102, 1995

1) Selektifitas

Untuk penanggulangan penyakit jantung, sering dicari

penyekat beta yang selektif menyekat beta-1 saja, tanpa mem-

pengaruhi beta-2. Dengan demikian pengaruh obat itu hanya

pada jantung saja, tanpa mempengaruhi organ-organ lain.

Penyekat beta yang demikian ini disebut penyekat beta yang

kardioselektif. Istilah ini sebenarnya kurang tepat, karena di luar

jantung terdapat juga reseptor-reseptor beta-1. Maka istilah yang

lebih tepat ialah penyekat beta yang beta-1 selektif.

Penyekat beta-I selektifantara lain acebutolol (+), atenolol

(++), metoprolol (++), bisoprolol (÷++). Penyekat beta yang

non-selektif antara lain ialah : aiprenolol, carteolol, labetalol,

nadolol,oxprenolol, pindolol, propranolol, sotalol.

2) Intrinsic Sympathomimetic Activity (ISA)

Beberapa penyekat beta, di samping mempunyai sifat

menyekat stimulasi pada reseptor beta, mempunyai sifat yang

sebaliknya, yaitu memacu reseptor tersebut. Tentu saja sifat me-

macu ini jauh lebih lemab daripada sifat menyekatnya. Sifat ini

disebut sifat ISA.

Sifat ISA ini kemungkinan besar mempunyai selektifitas

yang sama dengan sifat selektifitas dari penyekat beta tersebut.

Misalnya suatu penyekat beta yang beta-i selektif dan mem-

punyai sifat ISA, akan memacu beta-i selain menyekatnya.

Sifat ISA pada penyekat beta mempunyai pengaruh lebih

nyata dalam keadaan dimana tonus simpatik dalam keadaan mi-

nimal, misalnya selama tidur. Dalam hal ini frekuensi jantung

akan dipacu lebih cepat oleh ISA, dibandingkan dengan

penyekat beta tanpa ISA.

Penyekat beta yang mempunyai ISA antara lain ialah

acebutolol (+), alprenolol (+), carteolol (+), oxprenolol (++),

pindolol (+++).

Penyekat beta yang non-ISA antara lain ialah : atenolol,

metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol, bisoprolol.

3) Sifat kelarutan

Sifat farmakokinetik yang penting untuk penyekat beta ialah

sifat kelarutannya dalam lemak dan air. Suatu penyekat beta

yang mudah larut dalam air disebut hidrofilik, yang mudah

larut dalam lemak disebut lipofilik.

Suatu penyekat beta yang lipofilik mempunyai sifat-sifat :

1) Diserap dengan cepat dan sempurna dari saluran pencernaan

2) Dimetabohisir dalam hati

3) Terikat pada protein plasma

4) Tersebar luas dalam jaringan-jaringan tubuh

5) Mempunyai waktu paruh yang pendek.

Suatu penyekat beta yang hidrofilik mempunyai sifat-sifat:

1) Penyerapan dari saluran pencernaan kurang sempurna

2) Tidak dimetabolisir, dan dikeluarkan melalui ginjal tanpa

perubahan

3) Ikatan yang lemah pada protein plasma

4) Penyebaran dalam jaringan tubuh terbatas, hanya sedikit

melewati batas darah-otak

5) Mempunyai waktu paruh yang panjang.

Terdapat perbedaan yang mendasar tentang bioavailabilitas

dari penyekat beta yang lipofilik dan hidrofilik, yaitu penyerapan

penyekat beta yang hidrofilik melalui saluran pencernaan mem-

punyai persentase yang rendah, tetapi mempunyai rasio penye-

rapan yang stabil. Sebaliknya, penyekat beta yang lipofihik di-

serap sempurna melalui saluran pencernaan, tetapi kadarnya

dalam darah ditentukan oleh hasil metabolisme dalam hati,

yang bisa sangat bervariasi.

Penyekat beta yang lipofilik antara lain ialah : propranolol

(+++), oxprenolol (++), timolol (++), metoprolol (+), pindolol

(+), acebutolol (+), bisoprolol (±).

Penyekat beta yang hidrofilik antara lain ialah : atenolol

(+++), sotalol (++), practolol (+), nadolol (+), bisoprolol (±).

4) Sifat Membrane Stabilizing Activity (MSA)

Telah banyak ditelaah tentang sifat MSA dari berbagai jenis

penyekat beta. Sifat MSA suatu penyekat beta ialah sifat men-

stabilkan membran sel sehingga mempunyai sifat antifibrilasi,

menekan depolarisasi, menekan aktivitas ektopik jantung. Sifat

MSA yang paling kuat dimiliki oleh propranolol. Belakangan ini

ternyata bahwa sifat MSA ini baru nyata bila dosis yang diberi-

kan sangat tinggi, hingga 50100 kali dari dosis terapi. Dengan

demikian secara praktis efek MSA ini tak berguna dalam pe-

makaian klinis, sehingga kini tak relevan lagi mempermasalah-

kan sifat MSA dari suatu penyekat beta.

PEMAKAIAN PENYEKAT BETA DALAM KLINIK

Hingga kini penyekat beta masih merupakan obat yang

sangat banyak dipakai dalam klinik. Penyekat beta hingga kini

masih dianggap sangat penting untuk pengobatan angina pek-

tons, infark miokard akut, pasca miokard infark, aritmia, hiper-

tiroidi, kardiomiopati hipertrofik, hipertensi.

Efek samping penyekat beta

Untuk menghindari efek samping, kita harus memahami

mekanisme kerja dan sifat masing-masing jenis penyekat beta

yang dipakai. Efek samping yang timbul sebagian besar adalah

akibat mekanisme penyekatan reseptor beta-adrenergik, yaitu :

bronkospasme, gagal jantung, penyakit vaskuler perifer, bradi-

kardi/gangguan konduksi, hipotensi.

Hal-hal lain yang perlu diperhatikan ialah

1) Diabetes Mellitus:

Karena metabolisme karbohidrat sebagian dipengaruhi oleh

aktivitas simpatik, maka pemakaian penyekat beta (terutama

yang non-spesifik beta-1) bisa mengganggu kadar glukose darah.

Pada penderita diabetes yang memakai insulin, penyekat beta

bisa menyebabkan hipoglikemia.

2) Gangguan metabolisme lemak:

Pada umumnya penyekat beta menurunkan kadar HDL-

cholesterol darah yang mempunyai akibat buruk terhadap atero-

genesis. Untuk penyekat beta yang beta-l selektif dan yang

mempunyai ISA, penurunan HDL-cholesterol ini tidak jelas.

3) Sistem sarafpusat.

Untuk penyekat beta yang lipofihik, penerobosan batas da-

rah-otak bisa menimbulkan gangguan depresi, insomnia, mimpi

buruk, halusinasi. Sebagian dari keluhan-keluhan demikian

mungkin disebabkan karena penurunan aliran darah otak.

PEMILIHAN PEMAKAIAN PENYEKAT BETA

Meskipun pada garis besarnya efek kiinis penyekat beta

adalah sama, tetapi perbedaan sifat dari masing-masing golong-

an penyekat beta menyebabkan adanya perbedaan efektifitas dan

efek samping untuk keadaan-keadaan klinis tertentu. Sebagai

contoh diberikan beberapa keadaan klinis tertentu dengan pe-

milihan penyekat beta yang dianjurkan:

a) Untuk penderita dengan pengobatan penyekat beta dengan

gangguan-gangguan di iuarjantung seperti : diabetes, gangguan

profil lemak darah, vaskuler perifer, sebaiknya dipilih penyekat

beta yang beta-i selektif, atau penyekat beta dengan ISA. Untuk

penderita-penderita dengan asma bronkhial, sebaiknya tidak di-

pakai penyekat beta, meskipun beta-1 selektif.

b) Untuk pengobatan tirotoksikosis, pilihan obat ialah penye-

kat beta yang non-selektif, untuk menyekat efek adrenergik di

luar jantung juga. Yang terbaik ialah propranolol.

c) Untuk menghindari efek samping yang berupa gangguan-

gangguan serebral seperti : mimpi buruk, halusinasi, insomnia,

dan sebagainya dianjurkan memakai penyekat beta yang hidrofilik.

d) Untuk pengobatan penderita-penderita dengan angina pek-

tons sebaiknya tidak dipakai penyekat beta dengan ISA, karena

efek bradikardia akan berkurang, dan penderita cenderung meng-

alami kenaikan frekuensi jantung waktu tidur, sehingga bisa

timbul serangan angina.

e) Untuk pengobatan hipertensi yang sebaiknya diberi peng-

obatan sekali sehari, sebaiknya dipakai penyekat beta yang

hidrofilik.

f) Untuk penderita dengan gangguan fungsi hati, sebaiknya di-

pakai penyekat beta yang hidrofilik, sedangkan untuk penderita-

penderita dengan gangguan fungsi ginjai, dipakai penyekat beta

yang lipofiuik.

RINGKASAN

Telah dibahas secara singkat tentang penyekat beta secara

umum. Secara global telah dibahas pula tentang pembagian dari

penyekat beta menurut sifat-sifatnya, yaitu selektifitas, sifat

ISA, sifat solubilitas dalam air dan lemak, sifat MSA. Juga telah

diberikan contoh-contoh penyekat beta dan masing-masing

golongan tersebut.

Secara sepintas telah pula dibahas tentang pemakaian

penyekat beta dalam klinik dan efek samping yang bisa timbul.

Telah diberikan beberapa contoh pemiiihan goiongan pe-

nyekat beta dalam pemakaian pada penderita-penderita dengan

keadaan kiinik tertentu.

KEPUSTAKAAN

1. Lees GM. A hitch-hiker's guide to the galaxy of adrenoceptors. BMJ 1981;

283: 173178.

2. Braunwald. Heart Disease, Fourth Ed. 1992. P. 64446, 1139, 130710,

141213.

3. Cruickshank JM, Prichard BN. Beta-blockers in Clinical Practice.

Churchill Livingstone, 1987.

4. Cruickshank JM. The clinical importance of cardioselectivity and lipo-

philicity in beta blockers. Am Heart J 1990; 100: 160.

5. FrithzGL, Weiner. Effects of Bisoprolol, dosed once daily, on blood

pressure and serum lipids andHDL-cholesterol in patients withessential

hypertension. J Cardiovascular Pharmacol 1986; 8 (suppl. II): 77.

6. Harrison. Principles of Internal Medicine. Eleventh Ed. 1987. p. 36869,

103335.

7. Mc Devitt DG. Clinical significance of cardioselectivity. Drug 1983; 25

(suppl 2): 219226.

No one knows the weight of another's burden

Cermin Dunia Kedokteran No. 102, 1995