Cermin Dunia Kedokteran

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Endotelin dan Penyakit

Kardiovaskuler

Muhammad Natsir Akil

Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis I, Bagian Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Ujung Pandang

PENDAHULUAN

Endotelin merupakan peptida vasokonstriktor sangat kuat

yang dihasilkan oleh endotelium vaskuler. Endotelin diisolasi

pertama kali oleh Yanagisawa dkk pada tahun 1988

(1)

Biosintesis endotelin dimulai dengan pemecahan molekul

besar preroendothelin, peptida dengan 203 asam amino menjadi

big endothelin I proendothelin yang mengandung 39 asam

amino. Big endothelin beredar di dalam pembuluh darah dalam

bentuk inaktif; selanjutnya endothelin-converting enzyme akan

mengubah big endothelin menjadi peptida residu-21 aktif

(2)

Sedikitnya ada 3 isoform endotelin, tetapi termasuk dalam

satu famili peptida. Semua isoform endotelin mengandung 21

asam amino, perbedaannya hanya terletak pada beberapa asam

amino. Endotelin-1 (ET-1) merupakan bentuk yang disintesis

dan dilepaskan oleh sel-sel endotel dan banyak dihubungkan

dengan penyakit kardiovaskuler. Endotelin-3 mungkin merupa-

kan neuropeptida sedangkan peranan endotelin-2 masih belum

jelas

(2)

Stimulus penting terhadap pelepasan endotelin adalah

hipoksi, iskemi, dan shear stress, yang menginduksi transkripsi

messenger RNA ET-1

(3)

. Selain rangsangan fisik produksi

endotelin juga dipengaruhi oleh hormon vasopressor seperti

epinefrin, angiotensin II, dan arginin vasopressin; transforming

growth factor

(TGF

; trombin; interleukin-1. Sedangkan pros-

tasiklin, nitric oxide, dan atrial natriuretic hormone meng-

hambat sekresi endotelin

(4)

. Sebanyak 75% sekresi ET-1 ke

arah otot polos vaskuler (albumin) akan terikat pada otot polos

dan menyebabkan vasokonstriksi

(3)

ET-1 dilaporkan dapat menyebabkan vasodilatasi pada

dosis rendah dan vasokonstriksi pada dosis tinggi. Respon

vasodilatasi ET-1 mungkin disebabkan oleh efek endotelin pada

produksi dan sekresi prostasiklin dan nitric oxide

(3,4)

ENDOTELIN DAN PENYAKIT KARDIOVASKULER

Data eksperimen memperlihatkan bahwa sistim endotelin

diaktifasi pada berbagai kelainan kardiovaskuler. Peninggian

kadar endotelin ditemukan pada infark miokard, gagal jantung,

dan hipertensi pulmonal

(1)

Peninggian kadar plasma endotelin pada face awal infark

miokard akut (IMA) dilaporkan pada tahun 1991. Pada pen-

derita IMA tanpa komplikasi kadarnya cepat turun, sebaliknya

pada penderita IMA dengan komplikasi gagal jantung maka

peninggian kadar endotelin tetap bertahan selama 72 jam

(1)

Peningkatan plasma endotelin 72 jam sesudah infark miokard

mempunyai nilai prognostik terhadap mortalitas tahun pertama.

Selain pada gagal jantung kronik peningkatan kadar endotelin

juga dilaporkan pada gagal jantung kronik kausa non iskemik

atau pada idiopathic dilated cardiomyopathies. Penelitian

lainnya mendapatkan peningkatan kadar endotelin secara prog-

resif dengan makin beratnya gejala gagal jantung, dan sejumlah

laporan memperlihatkan hubungan antara derajat peninggian

kadar endotelin dan derajat gangguan fungsi ventrikel

(1)

Terdapat hubungan antara kadar plasma endotelin dan

beratnya hipertensi pulmonal pada penderita gagal jantung.

Penelitian lain yang menilai ekspresi endotelin-1 pada paru-

paru penderita hipertensi pulmonal mendapatkan peningkatan

imunoreaktifitas endotelin pada pembuluh darah paru-paru

dengan kadar yang berbeda pada berbagai tempat. Sangat

sedikit endotelin ditemukan pada subjek kontrol dengan paru-

paru normal atau penderita dengan penyakit paru-paru yang

tidak mengalami hipertensi pulmonal

(1)

Endotelin juga berpengaruh pada ruptur plak. Dengan

adanya lesi aterosklerotik, maka pelepasan lokal endotelin akan

memacu terjadinya ruptur plak

(5)

ENDOTELIN PADA BERBAGAI SISTIM ORGAN

Efek endotelin pada berbagai sistim diperlihatkan pada

gambar 1. Endotelin merupakan mediator penting pada pato-

fisiologi gagal jantung. Kerja endotelin sebagai vasokonstriktor

sangat kuat menyebabkan peningkatan resistensi vaskuler

sistemik dan peningkatan after load; kedua hal tersebut me-

rupakan aspek penting pada gagal jantung

(2)

Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000

Gambar 1. Role of endothelin in the pathophysiological manifestations of

heart failure.

Dikutif dari : Levin ER : Endothelins. N. Engl J Med 1995; 333 : 360

Endotelin 100 kali lebih kuat efek vasokonstriktornya dari

angiotensin II yang sudah lebih dulu dikenal sebagai peptida

vasokonstriktor kuat

(3)

Endotelin juga berefek pada pertumbuhan dan proliferasi

sel-sel otot polos dan menstimulasi produksi matriks. Dalam

jangka waktu yang lama endotelin akan mengakibatkan se-

makin mengecilnya diameter pembuluh darah oleh remodelling

ketebalan dinding pembuluh darah. Endotelin berefek langsung

pada jantung; dengan efek inotropik positifnya meningkatkan

kontraktilitas jantung. Remodelling jantung disebabkan oleh

pengaruh endotelin pada hipertrofi otot jantung dan produksi

matriks

(1)

Pada ginjal endotelin memiliki fungsi penting dan kom-

pleks. Pengaruhnya pada ginjal adalah penurunan sekresi

natrium dan peningkatan retensi cairan, yang juga merupakan

mekanisme penting pada gagal jantung

(1)

Endotelin berinteraksi dengan berbagai sistim neuro-

humoral. Endotelin meningkatkan sekresi aldosteron maupun

sekresi renin, selanjutnya menyebabkan peningkatan aktifitas

sistim renin-angiotensin. Selain itu juga dapat menstimulasi

sistim saraf simpatis dan memfasilitasi neurotransmisi adre-

nergik

(1)

Endotelin menginduksi tetjadinya bronkokonstriksi melalui

stimulasi produksi tromboxane, yang selanjutnya akan meng-

aktifkan reseptor tromboxane pada otot polos bronkus

(2)

RESEPTOR ENDOTELIN

Reseptor endotelin ada dua yaitu reseptor endotelin A

(ET

) dan reseptor endotelin B (ET

) seperti terlihat pada

gambar 2. Reseptor endotelin A terutama terdapat pada organ

target seperti sel-sel otot polos atau miosit jantung dan bersifat

selektif untuk ET-1. Sedangkan ET

, merupakan reseptor non

selektif dan berinteraksi baik dengan endotelin-1 maupun

dengan endotelin-3 dengan afinitas yang sama

(1)

Gambar 2. Vaskular endothelin receptors.

Dikutip dari : Stewart D : Update on endothelin. Can J Cardiol 1998; 14

(Suppl D) : 12D

Pada awalnya ET

diduga hanya terdapat pada sel-sel

endotel, tetapi ternyata juga ditemukan pada organ-organ target

dengan kerja menyerupai ET

. Pada sel-sel endotel ET

dapat

mengaktifkan nitric oxide synthase dan merangsang produksi

prostasiklin. Efek vasodilatasi ini merupakan counteract dari

efek langsung endotelin pada sel-sel otot polos seperti kon-

traksi, proliferasi, dan produksi matriks. Pada organ target ET

menyerupai kerja ET

yaitu merangsang kontraksi, proliferasi,

dan produksi matriks

(2)

ANTAGONIS RESEPTOR ENDOTELIN

Antagonis spesifik reseptor endotelin telah dikembangkan

dan sedang dilakukan pengujian pada binatang percobaan dan

penderita gagal jantung. Bosentan merupakan inhibitor ET non

selektif pertama yang dipublikasikan untuk penderita gagal

jantung berat

(1)

Kiowski dkk

(6)

meneliti efek hemodinamik akut dari

bosentan dan mendapatkan penurunan tekanan arterial rata-rata,

tekanan arteri pulmonalis, tekanan atrium kanan, dan pulmo-

nary artery wedge pressure. Peningkatan yang nyata juga

didapatkan dari cardiac output dan penurunan resistensi

vaskuler sistemik dan resistensi vaskuler pulmonal. Antagonis

receptor ET mempunyai manfaat jangka pendek terhadap

hemodinamik penderita gagal jantung berat. Kiowski dkk

(6)

menemukan bahwa pemberian secara oral bosentan selama 2

minggu memperlihatkan efek yang lebih nyata dan diper-

tahankan sampai dengan 2 minggu. Belum ada data mengenai

efek antagonis ET terhadap mortalitas dan morbiditas penderita

gagal jantung

(6)

KESIMPULAN

Endotelin merupakan peptida vasokonstriktor sangat kuat

yang dihasilkan oleh endotelium vaskuler. Beberapa penelitian

mendapatkan bahwa sistim endotelin diaktifasi pada berbagai

kelainan kardiovaskuler termasuk infark miokard, gagal

jantung, dan hipertensi pulmonal. Pengetahuan mengenai kerja

Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000 35

dari isoform endotelin-1 menunjukkan bahwa endotelin-1

adalah mediator penting pada patofisiologi terjadinya gagal

jantung. Bosentan suatu antagonis reseptor endotelin ber-

manfaat pada penderita gagal jantung maupun penderita hiper-

tensi pulmonal.

Levin ER. Endothelins. N Engl J Med 1995; 333 : 356-63.

3. De Meyer GRY, Herman AG. Vascular endotheliial dysfunction. Prog

Cardiovasc Dis 1997; 39 : 325-42.

4. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-derived

contracting factors. Hypertension 1992; 19 : 117-30.

Loan EM, Yusuf S, An P et al. Emerging role of angiotensin-converting

enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994; 90

: 2056-65.

KEPUSTAKAAN

6. Kiowski W, Sutsch G, Hunziker P et al. Evidence for endothelia-l

mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet 1995;

346: 732-6.

1. Stewart D. Update on endothelia. Can J Cardiol 1998; 14 (Suppl D)

11D-13D.

Ucapan Terima Kasih

Redaksi telah menerima dua buah buku :

Bunga Rampai Karya Ilmiah Prof. Dr. R. Budhi Darmojo

(Jilid I dan jilid II).

Untuk itu Redaksi mengucapkan terima kasih.

Redaksi

Cermin Dunia Kedokteran

A man who is always well satisfied with himself seldom is so by

others, and others rarely are with him

(La Rochefoucauld)

Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000