TINJAUAN KEPUSTAKAAN
Efek Toksik
dan Cara Menentukan Toksisitas
Bahan Kimia
Satmoko Wisaksono
Direktorat Pengawasan Nazaba, Ditjen POM, Departemen Kesehatan RI
Jakarta
PENDAHULUAN
Perkembangan produk kimia yang cepat selama satu abad
ini telah berhasil meningkatkan mutu kehidupan. Namun di sisi
lain keadaan tersebut menimbulkan kerugian bagi masyarakat
terutama mereka yang secara langsung berhubungan dengan
bahan kimia.
Diperkirakan paparan bahan kimia di tempat kerja
mengakibatkan 4% kematian karena kanker, dan bahkan dapat
mencapai 80% untuk jenis kanker tertentu. Sebagian besar
pekerja dapat menderita berbagai jenis penyakit yang disebab-
kan oleh bahan kimia. Efek jangka panjang akibat polusi bahan
kimia terhadap makanan dan lingkungan sudah mulai disadari
dan mendapat perhatian. Hal ini penting bagi setiap orang yang
terlibat dalam pembuatan, penggunaan, penyimpanan, peng-
angkutan, dan pembuangan bahan kimia untuk menyadari
bahaya dari bahan-bahan kimia terhadap kesehatan.
EFEK TOKSIK BAHAN KIMIA
Efek toksik atau toksisitas suatu bahan kimia dapat di-
definisikan sebagai potensi bahan kimia untuk meracuni tubuh
orang yang terpapar.
Potensi bahan kimia untuk dapat menimbulkan efek negatif
terhadap kesehatan tergantung terutama pada toksisitas bahan
kimia tersebut, dan besarnya paparan. Toksisitas merupakan
sifat dari bahan kimia itu sendiri, sedangkan paparan tergantung
dari bagaimana bahan itu digunakan, misalnya, apakah bahan
dipanaskan, disemprotkan atau dilepaskan ke lingkungan kerja.
Tetapi dalam menilai bahaya, perlu diperhitungkan juga
kerentanan orang yang terpapar, yang dipengaruhi oleh antara
lain jenis kelamin, umur; status gizi.
Beberapa konsep telah dikembangkan untuk membantu
menggolongkan efek beracun bahan kimia, sebagai berikut:
Efek akut
Istilah efek akut dapat diartikan sebagai paparan singkat
dengan efek seketika. Namun pemaparan akut selain dapat
menimbulkan efek akut, juga dapat mengakibatkan penyakit
kronik, sebagai contoh kerusakan otak yang permanen dapat
disebabkan oleh paparan akut senyawa timah putih trialkil atau
karena keracunan karbon monoksida berat.
Efek kronik
Istilah kronik dapat diartikan sebagai pemaparan berulang
dengan masa tunda yang lama antara paparan pertama hingga
timbulnya efek yang merugikan kesehatan.
Efek akut dan kronik
Suatu bahan dapat mempunyai efek akut dan kronik
sekaligus. Sebagai contoh pemaparan tunggal karbon disulfida
dengan konsentrasi tinggi dapat mengakibatkan hilangnya
kesadaran (efek akut), tetapi pemaparan berulang tiap hari
selama bertahun-tahun dengan konsentrasi yang jauh lebih
rendah yang jika dialami sebagai pemaparan tunggal tidak
menimbulkan efek merugikan (efek kronik) dapat mengakibat-
kan kerusakan pada sistem saraf pusat dan tepi, juga jantung.
Efek dapat balik (reversible)
Ef'ek yang hilang bila pemaparan berhenti/mereda. Sebagai
contoh, dermatitis kontak, nyeri kepala dan mual karena
terpapar pelarut.
Efek tidak dapat balik (irreversible)
Efek yang tidak akan hilang atau permanen meskipun
bahan kimia penyebabnya telah mereda atau hilang. Sebagai
contoh, penyakit kanker yang disebabkan oleh pemaparan
bahan kimia.
Efek lokal
Efek berbahaya yang ditimbulkan oleh bahan kimia di
bagian permukaan tubuh atau dapat masuk ke dalam tubuh.
Sebagai contoh, luka bakar pada kulit.
Cermin Dunia Kedokteran No. 135, 2002
32
Efek sistemik
Efek suatu bahan kimia pada organ tubuh atau cairan tubuh
setelah penyerapan atau penetrasi ke dalam organ atau cairan
tubuh. Sebagai contoh, masuknya bahan-bahan kimia seperti
timbal, benzen, kadmium, raksa dan sebagainya dapat menye-
babkan anemia, gangguan saraf, dan sebagainya.
Efek sinergis
Efek gabungan dari lebih dari satu bahan kimia. Efek
gabungan ini dapat lebih parah dari efek yang diiniliki oleh
masing-masing bahan kimia.
Berdasarkan sifat bahayanya, toksisitas dapat digolongkan
sebagai berikut:
Korosif
Merusak (membakar) jaringan hidup apabila kontak. Seba-
gai contoh, larutan asam pekat seperti sulfat atau basa seperti
soda api dapat menimbulkan luka bakar.
Iritan
Menimbulkan iritasi setempat atau peradangan pada kulit,
hidung, atau jaringan paru.
Sensitizer
Menimbulkan reaksi alergi. Seseorang yang peka terhadap
bahan kimia akan mengalami reaksi alergi yang berat, sedang
bagi individu yang tidak peka, dosis yang sama tidak akan
membahayakan. Bagi individu yang peka, setiap pemaparan
berikutnya apakah melalui kontak kulit atau inhalasi akan me-
nimbulkan risiko kesehatan.
Asfiksian
Mengganggu pengangkutan oksigen ke jaringan tubuh.
Sebagai contoh, antara Iain karbon monoksida dan sianida.
Karsinogen
Penyebab kanker.
Mutagen
Dapat menimbulkan kerusakan DNA sel .
DNA adalah molekul pembawa informasi genetik yang
mengendalikan pertumbuhan dan fungsi sel. Kerusakan DNA
dalam sel telur atau sperma manusia dapat menurunkan
kesuburan; aborsi spontan, cacad lahir, dan penyakit keturunan.
Teratogen
Suatu bahan kimia yang apabila berada dalam aliran darah
wanita harnil dan menembus plasenta, mempengaruhi per-
kembangan janin dan menimbulkan kelainan struktur dan
fungsional bawaan atau kanker pada anak.
Contoh yang telah diketahui secara luas sebagai teratogen
adalah talidomid, yang pada tahun 1960an telah banyak
menyebabkan kasus fokomelia (pengecilan lengan dan tungkai
sedemikian rupa hingga tungkai dan lengan menempel lang-
sung ke tubuh) pada bayi para wanita yang memakan obat
tersebut selama tahap awal kehamilannya.
Fetotoksikan
Suatu bahan kimia yang berpengaruh buruk terhadap per-
kembangan janin sehingga bayi lahir dengan bobot yang
rendah.
EFEK BAHAN KIMIA PADA SISTEM TUBUH
Bahan kimia dapat meracuni sel-sel tubuh atau mem-
pengaruhi organ tertentu yang mungkin berkaitan dengan sifat
bahan kimia atau berhubungan dengan tempat bahan kimia
memasuki tubuh atau disebut juga organ sasaran.
Efek racun bahan kimia atas organ-organ tertentu dan sis-
tem tubuh :
Paru-paru dan sistem pernafasan
Efek jangka panjang terutama disebabkan iritasi (menye-
babkan bronkhitis atau pneumonitis)
Dalam luka bakar, bahan kimia dalam paru-paru yang
dapat menyebabkan udema pulmoner (paru-paru berisi air), dan
dapat berakibat fatal. Sebagian bahan kimia dapat mensen-
sitisasi atau menimbulkan reaksi alergik dalam saluran nafas
yang selanjutnya dapat menimbulkan bunyi sewaktu menarik
nafas, dan nafas pendek.
Kondisi jangka panjang (kronis) akan terjadi penimbunan
debu bahan kimia pada jaringan paru-paru sehingga akan ter-
jadi fibrosis atau pneumokoniosis.
Hati
Bahan kimia yang dapat mempengaruhi hati disebut
hipotoksik. Kebanyakan bahan kimia menggalami metabolisme
dalarn hati dan oleh karenanya maka banyak bahan kimia yang
berpotensi merusak sel-sel hati.
Efek bahan kimia jangka pendek terhadap hati dapat me-
nyebabkan inflamasi sel-sel (hepatitis kimia), nekrosis (ke-
matian sel), dan penyakit kuning. Sedangkan efek jangka pan-
jang berupa sirosis hati dari kanker hati.
Ginial dan saluran kencing
Bahan kimia yang dapat merusak ginjal disebut nefro-
toksin. Efek bahan kimia terhadap ginjal meliputi gagal ginjal
sekonyong-konyong (gagal ginjal akut), gagal ginjal kronik dan
kanker ginjal atau kanker kandung kemih.
Sistem syaraf
Bahan kimia yang dapat menyerang syaraf disebut neuro-
toksin. Pemaparan terhadap bahan kimia tertentu dapat mem-
perlambat fungsi otak. Gejala-gejala yang diperoleh adalah
mengantuk dari hilangnya kewaspadaan yang akhirnya diikuti
oleh hilangnya kesadaran karena bahan kimia tersebut menekan
sistem syaraf pusat.
Bahan kimia yang dapat meracuni sistem enzim yang
mennuju ke syaraf adalah pestisida.
Akibat dari efek toksik pestisida ini dapat menimbulkan
kejang otot dan paralisis (lurnpuh). Di samping itu ada bahan
kirnia lain yang dapat secara perlahan meracuni syaraf yang
menuju tangan dan kaki serta mengakibatkan mati rasa dan
kelelahan.
Darah dan sumsum tulang
Sejumlah bahan kimia seperti arsin, benzen dapat rnerusah
Cermin Dunia Kedokteran No. 135, 2002 33
sel-sel darah merah yang menyebabkan anemia hemolitik.
Bahan kimia lain dapat merusak surnsum tulang dan organ lain
tempat pembuatan sel-sel darah atau dapat menimbulkan
kanker darah.
Jantung dan pembuluh darah (sistem kardiovaskuler)
Sejumlah pelarut seperti trikloroetilena dan gas yang dapat
menyebabkan gangguan fatal terhadap ritme jantung. Bahan
kimia lain seperti karbon disulfida dapat menyebabkan pening-
katan penyakit pembuluh darah yang dapat menimbulkan
serangan jantung.
Kulit
Banyak bahan kimia bersifat iritan yang dapat menye-
babkan dermatitis atau dapat menyebabkan sensitisasi kulit dan
alergi.
Bahan kimia lain dapat menimbulkan jerawat, hilangnya
pigmen (vitiligo), mengakibatkan kepekaan terhadap sinar
matahari atau kanker kulit.
Sistem reproduksi
Banyak bahan kimia bersifat teratogenik dan mutagenik
terhadap sel kuman dalam percobaan. Disamping itu ada be-
berapa bahan kimia yang secara langsung dapat mempengaruhi
ovarium dan testis yang mengakibatkan gangguan menstruasi
dan fungsi seksual.
Sistem yang lain
Bahan kimia dapat pula menyerang sistem kekebalan,
tulang, otot dan kelenjar tertentu seperti kelenjar tiroid.
Cara menentukan toksisitas bahan kimia
Dalam pengertian umum, toksisitas suatu bahan dapat
didefinisikan sebagai kapasitas bahan untuk mencederai suatu
organisme hidup.
Pengetahuan mengenai toksisitas suatu bahan kimia di-
kumpulkan dengan mempelajari efek-efek dari:
-
Pemaparan bahan kimia terhadap binatang percobaan.
-
Pemaparan bahan kimia terhadap organisme tingkat rendah
seperti bakteri dan kultur sel-sel dari mamalia di laboratorium.
-
Pemaparan bahan kimia terhadap manusia.
Studi terhadap binatang
·
Uji toksisitas akut (LD
50
dan LC
50
)
Uji standar untuk tosisitas akut (jangka pendek) adalah
memberi binatang bahan kimia dengan jumlah yang semakin
meningkat dalam kurun waktu 14 hari hingga binatang per-
cobaan tersebut mati. Cara lain adalah dengan menaruh bahan
kimia pada kulit binatang hingga suatu reaksi dapat teramati.
Jumlah bahan kimia yang menyebabkan kematian 50%
binatang percobaan dikenal sebagai dosis mematikan bagi 50%
binatang percobaan atau LD
50
. Dalarn percobaan dengan LD
50
ini dapat dilakukan secara oral atau dermal tergantung pada
metoda pemaparannya.
Dosis mematikan untuk inhalasi bahan kimia dalam bentuk
gas atau aerosol juga dapat diuji. Dalarn hal ini konsentrasi gas
atau tiap yang membunuh separuh dari binatang dimasukkan
konsentrasi mematikan untuk 50% binatang percobaan atau
disebut LC
50
.
LD
50
dan LC
50
digunakan secara luas sebagai indeks tok-
sisitas. Kriteria di bawah ini sering dipakai untuk maksud
klasifikasi efek toksik akut pada binatang.
Tabel 1. Klasifikasi toksisitas akut pada binatang.
LD
50
oral
Mencit
(mg/kg)
LD
50
dermal
mencit atau
kelinci (mg/kg)
LC
50
inhalasi mencit
(mg/m
3
/4 jam)
Berbahaya
200 2000
400 2000
2000 20000
(harmful)
Beracun
25 200
50 400
500 2000
Sangat beracun
> 25
< 50
< 500
Selain itu dengan skala Hodge dan Sterner dapat meng-
klasifikasikan toksisitas akut bahan kimia terhadap manusia.
Tabel 2. Klasifikasi toksisitas akut pada manusia.
No Peringkat
toksisitas
Dosis
Dosis mungkin mematikan
bagi rata-rata orang
dewasa
1
Praktis tidak beracun
> 15 g/kg
> 1 liter
2
Agak beracun
5 -15 g/kg
0,5 - 1 liter
3
Toksisitas sedang
0,5 - 5 g/kg
30 - 50 ml
4
Sangat beracun
50 - 500 mg/kg
3 - 30 ml
5
Luar biasa beracun
5 - 50 mg/kg
7 tetes - 3 ml
(extremely toxic)
6
Super toksik
< 5 mg/kg
Dengan indoor (< 7 tetes)
Dalam menilai risiko kesehatan yang ditimbulkan oleh
suatu bahan kimia tidak mungkin hanya berdasarkan atas LD
50
dan LC
50
. Karena LD
50
dan LC
50
suatu bahan kimia tidak me-
nyajikan informasi tentang mekanisme atau type toksisitas.
Suatu bahan kimia atau kemungkinan-kemungkinan efek jang-
ka panjang atau kronik.
Jadi LD
50
dan LC
50
hanya merupakan indeks kasar tok-
sisitas.
Dalam penentuan dosis tetap, berbagai lembaga inter-
nasional saat ini sedang memodifikasi atau mengganti uji LD
50
dan LC
50
dengan metode yang lebih sederhana, misalnya
tatacara dosis tetap yang menggunakan lebih sedikit binatang
percobaan.
Tatacara dosis tetap hanya dengan menggunakan jumlah
binatang percobaan yang lebih sedikit dan dalam analisis pe-
nilaian toksisitas bahan kimia tanpa harus membiarkan bina-
tang mati pada akhir percobaan.
Dasar pemikirannya adalah menguji bagaimana suatu set
dosis bahan kimia mempengaruhi sekelompok binatang. Dosis
didasarkan alas apa yang tidak diketahui mengenai sifat fisika
dan kimia bahan yang sedang dinilai.
·
Uji iritasi dan korosi
Uji iritasi dan korosi memberikan sejumlah informasi khas.
Bahan kimia yang sedang diuji ditaruh di atas kulit binatang
percobaan dan kemudian diperiksa selama beberapa hari untuk
Cermin Dunia Kedokteran No. 135, 2002
34
melihat tanda-tanda seperti ruam kulit atau reaksi panas.
Pengujian dapat dilakukan pada mata binatang (dikenal
dengan Draize)
·
Uji toksisitas sub kronik
Secara normal uji toksisitas subkronik memerlukan studi
inhalasi atau penelanan selama 90 hari untuk mengetahui
efek-efek spesifik dan nyata dari bahan kimia pada organ dan
biokimia dari binatang. Pengujian toksisitas sebaiknya dilaku-
kan secara berulang-ulang dan diarahkan terutama untuk men-
deteksi efek toksik yang secara jelas bukan akibat dari
pemaparan kulit.
Pengujian secara kasar hanya berdasarkan pengamatan
abnormalitas secara pengamatan kasar dengan mata telanjang,
tetapi untuk pengujian yang lebih mendalam perlu pengambilan
irisan suatu jaringan dan diperiksa di bawah mikroskop untuk
mengetahui terjadi abnormalitas sel-sel dalam organ. Pada
umumnya dalam pengujian perlu pengarnbilan cuplikan darah
atau urin secara teratur dari binatang percobaan untuk peme-
riksaan dan analisis. Pengujian-pengujian ini merupakan dasar
bagi dosis yang digunakan dalam uji hayati kronik.
·
Uji hayati kronik (seumur hidup)
Maksud dari uji hayati kronik (seumur hidup), untuk
menentukan apakah bahan kimia dapat menimbulkan setiap
efek kesehatan yang mungkin memerlukan waktu yang lama
untuk menimbulkan suatu efek seperti kanker, atau paparan
jangka panjang terhadap bahan kimia menimbulkan efek
kesehatan pada organ seperti ginjal.
Percobaan ini dilakukan dengan memberikan dosis tertentu
bahan kimia terhadap hewan percobaan melalui penelanan atau
inhalasi terhadap bahan kimia yang sedang diuji selama masa
hidupnya. Untuk mencit dapat memakan waktu hingga 2 tahun
sedangkan untuk tikus sedikit lebih singkat. Dalam suatu uji
khusus, 50 ekor rnencit atau tikus dari tiap jenis kelamin diberi
perlakuan paparan bahan kimia yang sedang diuji dengan dosis
tinggi tetapi tidak mematikan. Binatang percobaan ini
dibandingkan dengan binatang sebagai kontrol dalam jumlah
yang sama dengan jumlah binatang percobaan dalam waktu
yang sama. Binatang kontrol ini serupa dalam segala hal
dengan binata.ng percobaan, perbedaannya bahwa binatang
kontrol tersebut tidak diberi perlakuan pemaparan bahan kimia.
Suatu percobaan yang baik yaitu dengan memberikan
perlakuan pemaparan untuk kedua jenis kelamin terhadap
bahan kimia dengan dosis yang berbeda. Dalam suatu per-
cobaan efek bahan kimia dapat menggunakan binatang
percobaan hingga 500 ekor.
·
Uji Mutagenitas jangka pendek
Bakteri dan sel binatang yang tumbuh dalam tabung uji
dari koloni serangga buah-buahan atau serangga lain cocok
untuk penyelidikan yang cepat dan rnurah dalarn usaha me-
ngetahui bahan kirnia yang potensial mempunyai efek
karsinogenik dan mutagenik. Uji yang paling baik dan paling
banyak digunakan adalah uji rnutagenitas Salmonella (umum-
nya dikenal sebagai uji Ames). Uji ini membutuhkan bakteri
yang tumbuh secara khusus di laboratorium dan memaparkan-
nya terhadap bahan kimia yang diuji. Uji tersebut untuk men-
deteksi mutasi dalam bakteri yaitu untuk uji efek mutagenik.
Terdapat sejumlah uji mutagenik jangka pendek yang lain
atau pengujian mutagenitas (mutagenity assay). Uji ini sering-
kali dirujuk sebagai uji in vitro.
Jadi uji ini dibedakan dengan uji in vivo yang mengguna-
kan jaringan hidup seperti binatang dan manusia. Banyak bahan
kimia dapat menyebabkan kanker pada binatang dan mungkin
menimbulkan kanker pada manusia bersifat mutagenik.
·
Uji yang herhubungan dengan reproduksi
Uji binatang percobaan untuk memeriksa efek yang me-
rugikan dari suatu bahan kimia pada reproduksi memerlukan
perlakuan pemaparan terhadap seekor atau kedua induk ter-
hadap bahan kimia yang sedang diuji sebelum kawin, kemudian
diamati efek-efeknya pada setiap keturunannya.
Kadang-kadang perlakuan paparannya diberikan pada
seekor binatang yang sedang hamil.
Efek reproduksi dapat diklasifikasikan dengan hasil-hasil
temuan seperti apakah keturunannya lebih sedikit jumlahnya,
bobot tubuh yang lebih ringan atau dalam beberapa hal meng-
alami kerusakan. Uji rnultigenerasi kadang-kadang diperlukan
untuk mendeteksi efek yang dapat diwariskan bagi generasi
berikutnya.
·
Uji tingkah laku
Efek bahan kimia terhadap percobaan tingkah laku bina-
tang percobaan. Misalnya pemberian paparan bahan kimia
terhadap hewan percobaan kemudian hewan percobaan di-
masukkan dalam kotak maze (kotak dengan jalan ruwet)
kemudian diamati tingkah laku hewan percobaan tersebut apa-
kah terjadi perubahan tingkah laku dengan adanya efek bahan
kimia terhadap otak dan saraf. Namun kerapkali percobaan ini
menunjukkan efek tidak nyata.
·
Studi epidemiologis
Studi epidemiologis menyelidiki kesehatan sekelompok
orang atau menetapkan apakah mereka terpengaruh oleh
paparan bahan kimia di tempat kerja atau dalam lingkungan
umum. Dalam studi ini perlu perbandingan penyakit yang
timbul akibat bahan kimia pada sekelompok orang yang ter-
papar dengan orang-orang yang tidak terpapar dalam kurun
waktu tertentu.
Dua metode penyelidikan yang paling umum dalam epide-
miologi adalah studi kontrol kasus dan studi kohor. Studi
kontrol kasus relatif lebih sederhana pelaksanaannya dan peng-
gunaannya sedikit meningkat untuk menyelidiki penyebab
penyakit terutama bagi penyakit yang jarang terjadi.
Pada dasarnya metode ini membandingkan orang yang
jatuh sakit atau akibat lainnya dengan suatu kelompok kontrol
yang sesuai, yang tidak dipengaruhi oleh penyakit tersebut atau
akibatnya dalarn suatu usaha untuk mengidentifikasi penyebab.
Studi kohor juga disebut sebagai studi lanjutan atau studi
insiden dengan melekat pada sekelompok penduduk (suatu
kohor) yang digolongkan dalam sub kelompok berdasarkan
Cermin Dunia Kedokteran No. 135, 2002 35
KESIMPULAN
pemaparan terhadap suatu penyebab penyakit yang potensial
atau akibat dari perbedaan dalam paparan (misalnya terhadap
bahan kimia) kemudian diperiksa dan diukur kemudian pen-
duduk keseluruhan ditindak lanjuti untuk melihat bagaimana
perkembangan penyakit atau akibat selanjutnya antara kelom-
pok yang terpapar dan tidak terpapar. Meskipun penyelidikan
epidemiologis memberi bukti yang paling dapat dipercaya
bahwa suatu bahan kimia tertentu rnempunyai efek merugikan
kesehatan pada suatu populasi, narnun penyelidikan semacarn
ini memiliki beberapa kelemahan. Hal ini dikarenakan selain
biaya yang rnahal, juga membutuhkan jumlah pekerja yang
terpapar dalam jumlah besar untuk rnemjamin kesahihan per-
hitungan-perhitungan statistik.
Di samping itu, studi epidemiologis mungkin tidak dapat
mendeteksi kasus-kasus mengenai peranan dari kasus satu
bahan kimia tertentu ketika para pekerja terpapar terhadap
campuran bahan kimia. Oleh karena informasi yang diberikan
dalam studi epidemiologis sangat terbatas, maka tindakan pen-
cegahan hendaknya dianjurkan berdasarkan atas studi binatang.
Teori dengan menggunakan uji binatang adalah bahwa manusia
dan binatang seperti mencit, tikus atau anjing memiliki bio-
kimia dasar dan proses-proses hayati yang sama.
Uji binatang memungkinkan untuk menguji toksisitas suatu
bahan kimia sebelum manusia terpapar.
Setiap bahan kimia mempunyai efek dan target sasaran
organ tubuh yang akan rusak baik secara lokal, sistemik, akut,
dapat pulih atau tidak dapat pulih.
Dalam penentuan toksisitas suatu bahan kimia yang terbaik
adalah dengan melakukan studi dengan menggunakan binatang
percobaan karena uji binatang memungkinkan untuk menguji
toksisitas suatu bahan kimia sebelum manusia terpapat.
KEPUSTAKAAN
1.
IPCS. User's Manual For the IPCS Health and Safety Guides, Published
by WHO the International Programme on Chemical Safety. (1996).
2.
IPCS. Risk Assessment Training Module. Prepared by The Edinburgh
Control for Toxicology. (1997).
3.
Budiawan, Franizal Nur. Criteria for Prioritization of Risk Assessment,
Training Course on Risk Assessment, WHO. (1998).
4.
Atmawidjaja Sudana. Toksikologi Bahan Berbahaya, Workshop Sentra
Informasi Keracunan Propinsi Jawa Barat, Kanwil Kesehatan Departemen
Kesehatan. (1997).
5.
Dempsey JL. Guidelines to The Risk Assessment of Public Health
Aspects of Human Risk From Exposure to Chemicals, Training Course on
Risk Assessment, WHO. (1998).
6.
Dempsey JL. Hazard Assessment and Dose Response, Training Course on
Risk Assessment, WHO. (1998)
7.
Dempsey JL. Exposure Assessment and Risk Characterization, Training
Course on Risk Assessment, WHO. (1998).
Cermin Dunia Kedokteran No. 135, 2002
36