Cermin Dunia Kedokteran

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Pengaruh

Obat Penghambat Reseptor Beta

pada Penderita Asma Bronkial

Boedi Swidarmoko

Bagian Pulmonologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/Unit Paru RS. Persahabatan, Jakarta

PENDAHULUAN

Powell dan Slatter (1958) menemukan Dichlor Isoprotere-

nol (DCI), yaitu suatu obat yang dapat menghambat reseptor

adrenergik beta

(1,2)

. Sesudah DCI, bermacam-macam obat

penghambat reseptor beta telah ditemukan dan dipakai secara

luas untuk pengobatan hipertensi, angina pektoris, infark

miokard dan aritmia. Masalahnya akan rumit bila penderita-

penderita tersebut di atas juga menderita kelainan saluran napas

seperti asma bronkial atau penyakit paru obstruktif menahun.

Sebagaimana telah diketahui, beberapa obat penghambat

reseptor beta, di samping bekerja pada jantung, juga mem-

punyai efek menghambat reseptor beta-2 yang terdapat pada

otot polos bronkus, sehingga terjadi bronkospasme; sebaliknya

terdapat pula beberapa obat penghambat reseptor beta yang

dapat diberikan pada penderita penyakit kelainan saluran napas

tersebut di atas karena sedikit sekali memberikan efek

bronkospasme. Oleh karena itu penggunaan obat penghambat

reseptor beta pada penderita yang disertai kelainan paru/saluran

napas seperti asma bronkial dan penyakit paru obstruktif

menahun harus hati-hati dan selektif.

Pada tinjauan kepustakaan ini akan dibahas pengaruh obat-

obat penghambat beta adrenergik terhadap reseptor beta-2 (di

paru-paru/saluran napas) pada penderita asma bronkial.

ASMA BRONKIAL

Asma bronkial dapat didefinisikan sebagai penyakit saluran

napas yang reaktif dan reversibel dengan karakteristik mengi

yang episodik, dispnea atau batuk

(3)

. Definisi lain adalah penya-

kit dengan karakteristik sesak napas dalam berbagai derajat yang

disebabkan oleh penyempitan luas saluran napas perifer paru,

bervariasi dalam derajat keparahan dengan periode yang singkat

membaik secara spontan maupun sebagai hasil terapi

(4,5)

Definisi yang sering dipakai saat ini yaitu: asma bronkial

adalah penyakit yang ditandai dengan peningkatan reaksi (hiper

aktivitas) trakea dan bronkus terhadap berbagai macam

rangsangan dan bermanifestasi penyempitan bronkus yang luas

dan menyeluruh dengan derajat berubah-ubah baik secara

spontan maupun akibat pengobatan

(6-8)

Faktor-faktor yang dapat mencetuskan asma bronkial ada-

lah antara 1ain

(3,9)

Inhalasi antigen spesifik

Lingkungan terpolusi

Infeksi

Cuaca ekstrim panas/dingin

Exercise

Stres fisik/psikis

Obat-obatan antara lain aspirin, indomethacin, morfin,

propanolol.

Dalam gambar 1 terlihat bagaimana mekanisme bronko-

dilatasi-bronkokontriksi serta peranan propranolol dalam me-

kanisme tersebut.

RESEPTOR ADRENERGIK (ADRENOSEPTOR)

Terdiri dan reseptor alfa dan beta yang dibedakan atas dasar

responnya terhadap beberapa obat adrenergik, di samping ada-

nya penghambat selektif untuk masing-masing reseptor)

(10,11)

Reseptor beta masih dibedakan lagi menjadi dua subtipe yang

disebut beta-i dan beta-2 berdasarkan perbedaan respon ber-

bagai stimulan dan penghambat reseptor beta terhadap reseptor

beta yang terdapat di berbagai organ. Berdasarkan konsep ini,

reseptor beta yang terdapat di jantung dan usus disebut reseptor

beta-1, sedangkan di bronkus, pembuluh darah otot rangka dan

uterus disebut reseptor beta-2 (tabel 1)

(10,11)

Cermin Dunia Kedokteran No. 101, 1995 29

Gambar 1. Mekanisme Bronkodilatasi-Bronkokonstriksi

Saluran napas secara dominan dipersarafi para simpatis

(vagus), ujung simpatiknya disebut reseptor iritan dan serabut

motoriknya mempersarafi otot-otot bronkus

(4)

. Reseptor beta

adrenergik dalam paru disebut sebagai beta-2 reseptor. Beta

adrenergik stimulan (epinephrin/isoproterenol) adalah bronko-

dilator, sedangkan antagonisnya adalah adrenergic blocking

agent, menyebabkan penyempitan saluran napas

(4)

. Telah dide-

monstrasikan, bahwa pada tingkat seluler stimulasi beta-1

(yang berada dijantung) akan mempunyai efek antara lain pada

frekuensi jantung dan kekuatan kontraksi, sedangkan stimulasi

beta-2 (yang berada di otot polos bronkus) akan berakibat

terjadi bronkodilatasi

(4)

OBAT-OBAT PENGHAMBAT RESEPTOR BETA

Obat penghambat reseptor beta bersifat antagonis spesifik,

dengan demikian setiap rangsang reseptor beta pada jantung

akan dihambat oleh obat-obat pen ghambat reseptor beta

tersebut tanpa memandang asal rangsang tersebut

(2,11)

Obat-obat penghambat reseptor beta mempunyai struktur

kimia yang mirip dengan isoproterenol. Rantai samping dengan

gugus amin sekunder yang bersubstitusi isopropil rupanya di-

perlukan untuk interaksi dengan adrenoseptor beta. Substitusi

butil tersier pada gugus amin sekunder juga selektif untuk

adrenoseptor beta, dan tahan terhadap pemecahan oleh enzim

metabolisme. Substitusi pada cincin aromatik menentukan efek

obat terutama perangsangan atau penghambatan, dan juga me-

nentukan kardioselektivitasnya

(10,11)

Obat-obat penghambat reseptor beta menghambat secara

kompetitif efek obat adrenergik, baik yang dilepaskan ujung

sarafadrenergik maupun obat adrenergik yang beredar dalam

Tabel 1. Berbagai organ tubuh berikut reseptornya dan responnya ter

hadap

perangsangan

saraf

adrenergik

Organ/Jaringan

Reseptor

Adrenergik

Respons

Jantung

Nodus S - A

Atrium

Sistem

konduksi

Otot

Nodus A - V

Ventrikel

Sistem

konduksi

Otot

Pembuluh darah

Kulit

dan

mukosa

Otot

rangka

Visera

ginjal

Otak

Koroner

Bronkus

Lambung

Motilitas dan tonus

Sfingter

Usus

Motilitas dan tonus

Sfingter

Kandung kemih

Detrusor

Trigon dan sfingter

Uterus

Mata

Otot radial iris

Otot

siliaris

Kulit

Otot

pilomotor

Kelenjar

keringat

Hati

Sel pankreas

Sel lemak

Denyut jantung

Kecepatan konduksi

Kontraktilitas

Kecepatan konduksi

automatisitas

Kontraktilitas

Konstriksi

Dilatasi

Konstriksi

Dilatasi

Konstriksi (sedikit)

Dilatasi

Bronkodilatasi

Kontraksi

Relaksasi

Kontraksi

Kontraksi (bila hamil)

Relaksasi (bila tidak hamil)

Kontraksi (midriasis)

Relaksasi untuk melihat jauh

(sedikit)

Kontraksi

Sekresi (keringat adrenergik)

Glikogenolisis

Sekresi insulin (kuat)

Sekresi insulin (lemah)

Lipolisis

darah, pada adrenoseptor beta

(10,11)

. Obat ini tidak menghalangi

pengeluaran/penglepasan katekolamin pada sisi reseptor beta

atau dan medulla kelenjar adrenal. Kerja obat ini hanya me-

ngurangi efek katekolamin dan bersifat reversibel

(1,2,10)

Sifat-sifat lain obat penghambat reseptor beta:

1) Cardioselectivily

Obat-obat penghambat reseptor beta tidak hanya berbeda

dalam potensinya, tetapi juga mempunyai kerja yang selektif

terhadap reseptor beta. Selain obat penghambat reseptor beta

yang kardioselektif, yaitu obat-obat yang bekerja menghambat

reseptor beta-1 (yang terdapat pada jantung), seperti asebutolol

(Sectral®), atenolol (Tenormin®), metoprolol (Lopresor®),

practolol (Eraldin®), terdapat pula yang bersifat nonkardiose-

lektif, yaitu di samping dapat menghambat reseptor beta-1 juga

Cermin Dunia Kedokteran No. 101, 1995

Gambar 2. Struktur kimia isoproterenol dan berbagai obat penghambat reseptor beta

(10)

menghambat reseptor beta-2 (yang terdapat pada bronkus dan

pembuluh darah); contohnya: oxprenolol (Trasicor®), pindolol

(Visken®), propranolol (Inderal®), nadolol (Corgard®); se-

hingga bila obat-obat yang nonkardioselektif diberikan pada

penderita yang disertai asma bronkial akan timbul bronko-

spasme

(1,2,12-14)

2) Intrinsic Sympathomimetic Activity (ISA)

Beberapa obat penghambat reseptor beta, di samping meng-

hambat reseptor beta, juga bersifat merangsang reseptor beta,

sifat ini disebut intrinsic sympathomimetic activity atau partial

agonist.

Pengaruh obat penghambat reseptor beta dengan ISA pada

manusia tergantung dan besarnya ISA dan derajat tonus

simpatikus; bila tonus simpatikus tidak ada terlihat pengaruh

stimulasi, bila tonus simpatikus relatif rendah tidak akan

terlihat efek sama sekali; tetapi bila tonus simpatikus

meningkat akan terlihat efek hambatan.

Obat-obat penghambat reseptor beta yang mempunyai ISA

adalah : asebutolol, aiprenolol, oxprenolol, pindolol, dan

praktolol, sedangkan obat-obat penghambat reseptor beta tanpa

ISA antara lain : atenolol, metoprolol, propranolol dan nado-

lol

(1,2,10,1214)

3) Membrane Stabilizing Activity (MSA)

Beberapa obat penghambat reseptor beta mempunyai efek

Cermin Dunia Kedokteran No. 101, 1995 31

langsung pada membran sel otot jantung dan saraf yang menye-

babkan hambatan pemindahan natrium melalui membran sel.

Sifat ini disebut sebagai Membrane Stabilizing Activity atau

Local Anaesthetic Effect atau Quinidine-like Effect. Sifat MSA

ini menyebabkan meningkatnya ambang rangsang, memper-

lambat action potential dan memperpanjang konduksi atrio-

ventrikular, sedangkan resting potential dan repolarisasi tidak

banyak dipengaruhi. Sifat MSA ini biasanya baru terlihat, bila

obat diberikan dengan dosis yang lebih tinggi dan biasa.

Bila obat-obat dengan MSA ini diberikan dengan dosis

yang berlebihan dapat menyebabkan depresi umum fungsi

miokard dan dapat mengakibatkan kematian.

Obat penghambat beta dengan MSA antara lain:

asebutolol, alprenolol, oxprenolol, pindolol dan propranolol;

sedangkan obat penghambat beta tanpa MSA antara lain:

atenolol, practolol, sotalol, timolol dan nadolol

(1,2,10-15)

Tabel 2. Berbagai obat penghambat adrenoseptor beta dengan sifat-sifat

farmako1ogiknya

(10)

Obat Perbandingan

Potensi blokade

adrenoseptor

(propranolol=1)

Kardio-

selek.

tivitas

Aktivitas

Simpato-

mimetik

Intriksik

(ASI)

Aktivitas

Stabilisasi

Membran

(ASM)

Asebutolol

Alprenolol

Atenolol

Metoprolol

Okspreno

Pindolol

Praktolol

Propranolol

d-propranolol

Sotalol

Timolol

0.3

1.0

0.5 1.0

6.0

0.3

1.0

0.1

0.3

6.0

+++

PENGARUH OBAT PENGHAMBAT BETA PADA RE-

SEPTOR BETA PENDERITA YANG DISERTAI ASMA

BRONKIAL

Penatalaksanaan hipertensi pada penderita asma bronkial

(hypertensive asthmatic) menjadi lebih rumit, dalam hal ini perlu

pencegahan dan terapi nonformaka semaksimal mungkin; bila

tak berhasil, digunakan antihipertensi spesifik/kardioselektif

disertai dengan obat anti asma secara minimal dan hati-hati.

Perlakuan umum untuk penderita hipertensi juga diberlakukan

pada penderita yang disertai asma bronkial, misalnya diit rendah

garam, mempertahankan berat badan optimal, penanganan stres,

uji latih/olah raga dan istirahat yang cukup. Penderita asma

bronkial tersebut haruslah berhenti merokok, menghindari polusi

udara/paparan alergen spesifik, mencegah terjadinya infeksi

saluran napas. Hal ini berlaku pada penderita hipertensi yang

mempunyai predisposisi untuk terjadinya bronkospasme

(16)

Seperti telah diketahui, obat-obatan (termasuk obat-obat

penghambat beta) dapat mencetuskan asma bronkial; meka-

nisme yang mendasari terjadinya hipereaktifitas saluran napas

tersebut belumlah diketahui dengan jelas, namun diajukan teori

sebagai berikut:

1) Melalui beta adrenergik reseptor.

Stimulasi beta adrenergik (misalnya oleh isoproterenol)

menyebabkan bronkodilatasi, sebaliknya blokade beta adrener-

gik (oleh obat-obat penghambat beta seperti propranolol) men-

cetuskan bronkospasme akut pada individu dengan asma

bronkial, atau meningkatkan respon bronkus terhadap obat-obat

bronkokonstriktor seperti asetilkolin. Kontraksi otot polos bron-

kus bergantung pada keseimbangan antara cyclic 3', 5'-ade-

nosine monophosphate (cAMP) dan cyclic 3', 5'-guanosine

monophosphate (cGMP)

(9,17-20)

.(Gambar 3).

Gambar 3. Keseimbangan cAMP - cGMP

(9)

2) Melalui kontrol parasimpatis.

Rangsang pada ujung distal vagus menyebabkan bronko-

konstniksi dan produksi mukus. Inhalasi histamin atau paparan

gas iritan atau asap rokok mencetuskan terjadinya hiperpnea

dan bronkokonstriksi melalui refleks vagal

(9,17-20)

. Penghambat

beta (propranolol) tidak hanya meningkatkan resistensi saluran

napas dalam keadaan istirahat, tetapi juga dapat meningkatkan

labilitas total bronkus uji latih (exercise) pada dewasa muda

yang normaI

(17)

. Sedangkan Pride

(18)

menyebutkan bahwa sti-

mulasi reseptor beta (beta adrenoseptor) dalam dinding bronkus

mengakibat kan pengurangan tonus otot polos dan bronko-

dilatasi; hal ini akan dihambat oleh obat-obat penghambat beta.

Sedangkan stimulasi alfa adnenosepton akan mengakibatkan

bronkokonstniksi pada penderita asma bronkia1

(18-20)

Bronkospasme terjadi pada 210% penderita walaupun tanpa

adanya riwayat asma bronkial atau bronkospasme.

Asma bronkial merupakan kontraindikasi penggunaan

penghambat reseptor beta; dosis tunggal dapat menimbulkan

serangan hebat. Obat-obat ini harus digunakan dengan sangat

hati-hati pada penderita yang pernah menderita asma bronkial

semasa anak atau pada penderita dengan bronkitis kronik tanpa

bronkospasme yang je1as

(10)

. Penghambat adnenoseptor beta

yang kardioselektif seperti praktolol memang kurang me-

nimbulkan bronkospasme, tetapi tetap dapat menimbulkannya

pada penderita yang peka

(10,16)

Walaupun ada obat penghambat beta kardioselektif yang

relatif aman, tetapi tidak ada yang mutlak kardiospesifik. Karena

Cermin Dunia Kedokteran No. 101, 1995

itu pemakaian obat ini pada penderita asma bronkial atau

penyakit paru obstruktif menahun harus berhati-hati, karena

obat ini masih dapat menimbulkan bronkospasme.

KEPUSTAKAAN

1. Nickerson M. Drugs Inhibiting Adrenergic Nerves and Structures Inner-

vated by Them. In: Goodman LS & Oilman A Ed. The Pharmacological

Basis of Therapeutics 4th Ed. The Mc Milan Co. 1970; 56570.

Sampai saat ini belum dapat diketahui dengan pasti obat

penghambat reseptor beta yang dapat dipakai secara aman

tanpa menimbulkan efek samping terutama pada pemakaian

jangka panjang.

2. Frishman W. Clinical pharmacology of the new beta adrenergic blocking

drugs. Am Heart J, 1979; 97: 66370.

3. Kiss GT. Diagnosis and Management of Pulmonary Disease in Primary

Practice. California: Addison-Wesley PubI Co. 14753.

Tabel 3. Efek berbagai antihipertensi pada asma bronkial

4. Farzan S. A Concise Handbook of Pulmonary Diseases. Virginia: Reston

PubI Co Inc. 1978; 10112.

Interactions With

Bronchodilators

Drug Effect

Asthma

Hypotensive

Effect

Spasmolytic

Effect

Beta-blockers

Reserpine

Methyldopa

Clonidine

Guanethidine

Prazosin

Hazardous

May exacerbate

No significant effect

No effect

May exacerbate

No significant effect

5. Peterson JW. Bronchodilators. In: Clark TJH, Godfrey S Eds. Asthma.

London: Chapman and Hall, 1977; 251.

6. American Thoracic Society. Chronic Bronchitis, Asthma, and Pulmonary

Emphysema. A Statement for the Committee on Diagnostic Standards for

Non Tuberculous Respiratory Disease. Am Rev Respir Dis 1962; 85: 762

7. Daniels RP. Padaophysiology of Asthma. In: Fishman AP (ed). Pulmonary

Diseases and Disorders. New York: McGraw Hill. 1980; 56776.

8. Tisi GM. Asthma. In: Tisi GM (ed). Pulmonary Physiology in Clinical

Medicine. Baltimore: Williams & Wilkins. 1980; 16374.

9. Cherniack RM, Cherniack L. Respiration in Health and Disease. Third Ed.

Tokyo: WB Saunders Co. 1983; 27 882.

Keterangan :

* l = Increased effect, = decreased effect,= severe hypertension may result

10. Arini Setiawati. Adrenergik. Dalam: Sulistia Gan dkk (eds). Farmakologi

dan Terapi. Edisi 2. Jakarta: Bagian Farmakologi FKUI. 1980; 3 170.

KESIMPULAN

11. Ariens RJ, Simonis AM. Receptors and Receptor Mechanisms. In: Saxena

PR and Forsyth RP (eds). Beta-adrenoceptor Blocking Agents. New York:

American Elsevier Publ Camp Inc. 1976; 327.

1) Obat-obat penghambat beta dipakai secara luas dalam peng-

obatan hipertensi, angina pektoris, infark miokard dan aritmia.

12. Taylor SH. Beta Receptors and Beta-blockers. Austral Fam Physician

1975; 4: 913.

2) Beberapa faktor dapat mencetuskan asma bronkial antara

lain propranolol melalui mekanisme mengurangi aktifitas

cAMP dan atau pembentukannya dan ATP.

13. Shanks RG. The Properties of Beta-adrenoceptor Antagonist. In:

Hofferand BI, Shanks RG, Brick I (eds). Ten Years of Propranolol.

Postgrad Med J 1976; Supp (4); 52: 129.

3) Ada dua reseptor adrenergik yaitu alfa dan beta, sedangkan

reseptor adrenergik beta dibedakan lagi sebagai beta-i (di jan-

tung) dan beta-2 (di bronkus).

14. Clark BJ. Pharmacology of Beta-adrenoceptOr Blocking Agents. In:

Saxena PR, Forsyth RP (eds). Beta-adrenoceptor Blocking Agents. New

York: American Elsevier PubI Co Inc. 1976; 4576.

4) Terdapat beberapa sifat farmakologi dan obat penghambat

beta, yang penting di antaranya adalah kardioselektivitas.

15. Robinson C, Birkhead J, Crook B, Jennings K, Jewwitt D. Clinical Electra-

physiological Effects of Atenolol A New Cardioselective Beta-blocking

Agent. Br HeartJ 1978; 40: 1421.

5) Penatalaksanaan hipertensi pada penderita yang disertai

asma bronkial tidaklah sesederhana pada penderita tanpa asma

bronkial. Walau ada obat penghambat beta yang kandio-

spesifik, namun tidak ada yang mutlak bebas dan efek samping

pada saluran napas yaitu antara lain bronkospasme. Oleh

karena itu pemakaian obat penghambat beta pada penderita

yang disertai dengan asma bronkial dan penyakit paru

obstnuktif menahun haruslah dengan hati-hati; bila mungkin

sebaiknya dicari modalitas terapi farmaka lainnya.

16. Ziment I. Management of Hypertension in The Asthmatic Patient. Chest

1983; 83(2): 3925.

17. Godfrey S. Exercise-induced Asthma. In: Clark TJH, Godfrey S (eds).

Asthma. London: Chapman and Hall. 1977; 73.

18. Pride NB. Physiology. In: Clark TJH, Godfrey S (eds). Asthma. London:

Chapman and Hall. 1977; 29.

19. Deal EC Jr. Airway Reactivity. In: Montenegro HD (ed). Chronic

Obstructive Pulmonary Disease. New York: Churchill Livingstone Inc.

1984; 49-63.

20. Reid L. Padaological Changes in Asthma. In: Clark TJH, Godfrey S (eds).

Asthma. London: Chapman and Hall. 1977; 84.

One thorn of experience is worth a whole wilderness of warning

Cermin Dunia Kedokteran No. 101, 1995 33