Cermin Dunia Kedokteran

Farmakologi dan Penggunaan Terapi

Obat-obat Sitoproteksi

Arini Setiawati

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitaslndonesia, Jakarta

PENDAHULUAN

Ketidakseimbangan antara faktor-faktor agresif(asam dan

pepsin) dan faktor-faktor defensif (resistensi mukosa) pada

mukosa lambung-duodenum menyebabkan terjadinya gastritis,

duodenitis, ulkus lambung dan ulkus duodenum

(1)

. Asam lam-

bung yang bersifat korosif dan pepsin yang bersifat proteolitik

merupakan dua faktor terpenting dalam menimbulkan kerusakan

mukosa lambung-duodenum

(2)

. Faktor-faktor agresif lainnya

adalah garam empedu, obat-obat ulserogenik (aspirin dan anti-

inflamasi nonsteroid lainnya, kortikosteroid dosis tinggi), me-

rokok, etanol, bakteria, leukotrien B4 dan lain-lain

(1,3,4)

Faktor-faktor yang merupakan mekanisme proteksi mukosa

lambung-duodenum adalah sawar mukus·bikarbonat, sawar

mukosa, aliran darah mukosa dan regenerasi mukosa. Me-

kanisme proteksi mukosa lambung-duodenum terhadap ke-

rusakan oleh faktor-faktor agresif ini disebut dengan istilah

sitoproteksi. Meskipun mekanisme sitoproteksi ini belum

diketahui secara pasti, ada bukti bahwa prostaglandin endogen

memegang peranan penting

(15)

Mukus, yang disekresi oleh sel-sel goblet dan kelenjar

Brunner, berupa gel kental yang lengket dan tidak larut dalam air,

yang melapisi seluruh permukaan mukosa lambung-duodenum

secara merata dengan ketebalan 510 kali tinggi sel mukosa.

Fungsinya untuk memberikan perlindungan mekanis pada epitel

lambung-duodenum, untuk mengurangi difusi ion hidrogen dan

pepsin dari lumen. Mukus merupakan polimer yang mengan-

dung 4 sub-unit glikoprotein. Degradasi mukus oleh pepsin atau

zat mukolitik menyebabkan lapisan mukus berkurang tebalnya.

Sebaliknya, prostaglandin menambah tebal mukus. Ion bikar-

bonat disekresi oleh sel-sel epitel permukaan lambung dan duo-

denum proksimal, berdifusi melalui lapisan gel mukus ke arah

lumen. Fungsinya untuk menetralkan asam lambung yang ber-

difusi masuk dari lumen. Akibatnya terdapat gradien pH dari

lumen (pH 2) ke permukaan sel epitel (pH 7-8). Lapisan mukus

dengan bikarbonat ini disebut sawar mukus bikarbonat.

Sawar mukosa terdiri dari membran apikal sel-sel epitel

permukaan dan right-junction antar sel, yang ditutup dengar

lapisan fosfolipid yang hidrofobik, sehingga merupakan sawar

yang tidak dapat ditembus oleh ion hidrogen dari lumen. Tetapi

sawar ini bisa dirusak oleh berbagai zat seperti garam-garam

empedu, obat-obat ulserogenik, alkohol dan lain-lain sehingga

ion hidrogen dapat berdifusi balik dari lumen ke jaringan

mukosa dan menyebabkan kerusakan mukosa. Regenerasi

mukosa dimulai dari prolifersi sel di zone proliferatif yang

kemudian bermigrasi ke permukaan untuk menggantikan sel-sel

epitel permukaan yang rusak. Proses reepitelisasi ini berjalar

dengan cepat asal terlindung dari suasana asam yang merusak

sel-sel tersebut.

Aliran darah mukosa, memegang peranan vital dalam

proteksi mukosa karena fungsinya membawa oksigen, zat-zat

makanan dan bikarbonat ke epitel permukaan dan menyingkir-

kan ion hidrogen yang menembus sawar mukus bikarbonat dan

sawar mukosa. Aliran darah mukosa yang kurang telah terbukti

merupakan faktor yang penting dalam menyebabkan kerusakan

mukosa. Dalam hal ini, kurangnya oksigen dan zat-zat makanan

yang dibawa ke epitel permukaan menyebabkan terganggunya

berbagai mekanisme sitoproteksi (produksi mukus dan bikar-

bonat, sawar mukosa yang utuh, regenerasi mukosa yang cepat).

Di samping itu, kurangnya ion bikarbonat hidrogen yang di-

bawa dan ion hidrogen yang disingkirkan dari epitel permukaan

memudahkan terjadinyakerusakan mukosa. Mukosa duodenum

lebih peka terhadap kurangnya aliran darah dibanding mukosa

lambung. Sebaliknya, peningkatan aliran darah mukosa telah

terbukti dapat melindungi mukosa dari kerusakan zat-zat perusak

seperti garam empedu dan aspirin

(2,3)

Cermin Dunia Kedokteran No. 79, 1992 29

PENGOBATAN

Tujuan pengobatan ulkus peptikum adalah :

Menghilangkan rasa nyeri dan menyembuhkan ulkus.

Mencegah kambuhnya ulkus dan mencegah terjadinya

komplikasi.

Berdasarkan patofisiologinya, terapi farmakologik ulkus

peptikum ditujukan untuk menekan faktor-faktor agresif dan/

atau memperkuat faktor-faktor defensif. Sampai saat ini peng-

obatan ditujukan untuk mengurangi asam lambung, yakni

dengan cara menetralkannya dengan antasida atau mengurangi

sekresinya dengan obat-obat antisekresi yakni :

bloker : simetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin.

Muskarinik bloker : pirenzepin.

Penghambat pompa proton (H+/K+ ATPase) : omeprazol

(5-7)

Oleh karena asam memecah molekul pepsinogen yang inaktif

menjadi pepsin yang aktif serta memberikan pH yang dibutuhkan

untuk aktivitas pepsin (aktivitas pepsin sangat menurun pada

pH lebih dari 4 dan pepsin menjadi inaktif pada pH netral atau

alkalis), maka dengan mengurangi asam, kedua faktor agresif

yang utama ini (asam dan pepsin) dapat diatasi

(2)

Akhir-akhir ini, pengobatan ulkus peptikum mulai dituju-

kan untuk memperkuat mekanisme defensif mukosa lambung

duodenum, yakni dengan obat-obat sitoproteksi. Obat sitopro-

teksi bermula dari prostaglandin didefinisikan sebagai obat

yang dapat mencegah atau mengurangi kerusakan mukosa lam-

bung atau duodenum oleh berbagai zat ulserogenik atau zat

penyebab nekrosis, tanpa menghambat sekresi atau menetralkan

asam lambung

(6,8)

. Jadi obat sitoproteksi dapat mencegah keru-

sakan mukosa lambung yang acid-mediated (misalnya aspirin)

maupun yang acid-independent (misalnya oleh alkohol). H

bloker tidak termasuk obat sitoproteksi yang efektif untuk

mencegah kerusakan mukosa yang acid-mediateci

(8)

Selanjutnya akan dibahas berbagai obat sitoproteksi yang

telah mapan (established) efek sitoproteksinya pada manusia

maupun penggunaan kliniknya sebagai anti ulkus. Obat-obat ini

dapat dibagi dalam 2 kelompok(

) :

1. Analog prostaglandin (PG)

Analog PGE

: misoprostol, rioprostil.

Analog PGE

: enprostil, arbaprostil, trimoprostil

2. Non-prostaglandin, semuanya dengan proteksi lokal

Karbenoksolon

Sukralfat

Bismuth koloidal

Setraksat

(10)

1. Analog prostaglandin

Karena konsep sitoproteksi berasal dari studi eksperimental

yang mempergunakan prostaglandin, maka prostaglandin (PG)

alamiah maupun sintetik menjadi prototip obat sitoproteksi. Oleh

karena PG alamiah dipecah dalam waktu beberapa detik, maka

dibuat PG sintetik (analog PG) yang cukup stabil agar dapat

digunakan sebagai obat. Banyak analog PG yang telah disintesis,

tetapi baru ada 5 analog PG yang telah diteliti manfaat kliniknya

untuk pengobatan ulkus peptikum (lihat di atas) dan beberapa di

antaranya telah dipasarkan (di luar negeri). Selain efek sitopro-

teksi (pada dosis kecil maupun besar), PG juga mempunyai efek

antisekresi (pada dosis besar). Jadi PG pada dosis kecil hanya

menimbulkan efek sitoproteksi dan antisekresi. Efek sitoproteksi

PG berhubungan dengan besarnya dosis.

Mekanisme sitoproteksi mencakup

(3,6,7)

PGE dan PGI meningkatkan aliran darah mukosa lambung

duodenum (vasodilatasi, sedangkan PGF

vasokonstriksi).

PGE meningkatkan sekresi mukus lambung-duodenum.

PGE meningkatkan sekresi bikarbonat lambung-duodenum

(tidak semua PG).

PGE memperkuat sawar mukosa lambung duodenum

dengan meningkatkan kadar fosfolipid mukosa sehingga me-

ningkatkan hidrofobisitas permukaan mukosa dan dengan de-

mikian mencegah/mengurangi difusi balik ion hidrogen.

PGE menyebabkan hiperplasia mukosa lambung duodenum

(terutama di antara antrum lambung), terutama dengan mem-

perpanjang daur hidup sel-sel epitel yang sehat (terutama sel-sel

di permukaan yang memproduksi mukus), tanpa meningkatkan

aktivitas proliferasi

(11,12)

Dengan demikian terjadi proteksi zone proliferatif mukosa

oleh PG, yang penting untuk regenerasi mukosa. Bila zone ma-

sih utuh, maka bila terjadi kerusakan sel-sel epitel permukaan

(misalnya pada erosi), segera terjadi penggantian sel-sel barn

hasil proliferasi sel-sel di zone tersebut yang kemudian ber-

migrasi ke permukaan. Tetapi bila zone ini telah rusak/tidak

ada (mis. pada ulkus), mekanisme sitoproteksi PG tidak dapat

menyembuhkan.

Hasil berbagai uji klinik menunjukkan bahwa :

Analog PGE efektif untuk menyembuhkan ulkus bila di-

gunakan dalam dosis tinggi, yakni dosis sitoproteksi dan anti

sekresi, tetapi efektifitasnya umumnya inferior bila dibanding-

kan dengan H

bloker, baik dalam mempercepat kesembuhan

atau menghilangkan rasa nyeri, kecuali rioprostil yang mem-

punyai efektivitas sebanding dengan H

bloker dan dapat diberi-

kan sekali sehari

(9,1316)

Dalam dosis rendah, yakni dosis yang diperkirakan mengu-

rangi sekresi asam lambung, obat-obat ini memperlihatkan efek

sitoproteksi, yakni dapat mencegah kerusakan dan mengurangi

perdarahan mukosa lambung duodenum akibat pemberian alkohol,

aspirin atau obat-obat anti inflamasi nonsteroid (NSAID) lain-

nya; tetapi tidak efektif untuk menyembuhkan ulkus

(7)

. Untuk

pencegahan kerusakan lambung inipun diperlukan dosis tinggi,

yakni dosis anti ulkus agar mendapatkan hasil yang maksimal

(17)

Misalnya pada penggunaan misoprostol untuk mencegah ter-

jadinya ulkus lambung akibat pemberian NS AID pada penderita

asteo-artritis"), dosis anti ulkus 200 µg 4 x sehari menurunkan

insiden ulkus lambung dari 21,7% (pada kelompok plasebo)

menjadi 1,7% dalam 3 bulan, sedangkan insidens ulkus lambung

pada kelompok misoprosto1100 µg 4 x sehari masih 5,6%.

NSAID tampaknya lebih banyak disertai ulkus lambung

daripada ulkus duodenum. Hal ini terlihat dari prevalensi ulkus

lambung pada penderita yang menggunakan NSAID secara

kronik (terutama penderita artritis) yang sangat tinggi, yakni

antara 922%, tetapi kurang konsisten dengan ulkus duode-

num

(19)

Cermin Dunia Kedokteran No. 79, 1992

3) Efek samping yang sering timbul dengan analog PGE

adalah diare (biasanya ringan dan hanya sementara), yang ber-

hubungan dengan besamya dosis karena merupakan akibat efek

PG meningkatkan sekresi cairan di usus halus. Insidens diare

antara 534% dengan misoprostol dan antara 555% dengan

enprostil pada dosis anti-ulkus. Rionrostil lebih jarang menim-

bulkan diare dibandingkan PG lainnya. PG juga menimbulkan

nyeri abdomen (10-20%), mungkin akibat kerjanya meningkatkan

kontraksi otot polos usus. Selain itu ada efek samping yang serius

yakni misoprostol dapat menginduksi kontraksi uterus sehingga

tidak boleh diberikan pada wanita hamil. Enprostil juga me-

ningkatkan kontraksi uterus, tetapi tidak menyebabkan aborsi

pada dosis yang digunakan. Sedangkan rioprostil tampaknya

tidak mempunyai efek kontraksi uterus, tetapi hal ini perlu

konfirmasi lebih lanjut

(7,9,13-16)

Bahwa analog PG yang mempunyai efek sitoproteksi dan

anti sekresi temyata tidak lebih efektif dibandingkan dengan H

bloker yang hanya mempunyai efek antisekresi dalam me-

nyembuhkan ulkus, memang mengherankan; mungkin hal ini

disebabkan oleh :

Istilah sitoproteksi berasal dari percobaan pada tikus, di-

mana pemberian PG mencegah/mengurangi kerusakan epitel

lambung dan mencegah stasis sirkulasi. Mencegah kerusakan

tidak sama dengan proses penyembuhan. Proses penyembuhan

membutuhkan regenerasi sel-sel mukosa yang rusak, dan

proses ini berjalan dengan spontan dan cepat asal tidak terpapar

pada suasana asam yang merusak sel-sel tersebut. Sedangkan

pencegahan kerusakan mukosa oleh PG melalui hiperplasia sel-

sel mukosa yang sehat dan berbagai mekanisme lain telah

disebut sebelumnya. Tanpa aktivitas anti sekresi, tampaknya

PG tidak dapat mengaktifkan proses regenerasi sel yang

dibutuhkan untuk penyembuhan ulkas. Ini berarti bahwa efek

sitoproteksi dari PG tidak ikut berperan/minimal dalam proses

penyembuhan ulkus sehingga penyembuhan ulkus oleh analog

PG bergantung pada aktivitas anti sekresinya.

Misoprostol dan enprostil adalah penghambat sekresi asam

lambung dengan kekuatan sedang. Potensi anti sekresi

misoprostol kira-kira sebanding dengan simetidin dan potensi

enprostil kira-kira terletak di antara simetidin dan ranitidin

l">

Sedangkan penyembuhan ulkus dan hilangnya rasa nyeri

tampaknya bergantung pada penghambatan asam lambung.

Oleh karena analog PG yang ada sekarang ini umumnya

inferior dalam efektivitas (kecuali rioprostil) dan menimbulkan

banyak efek samping (diare, nyeri abdomen, sifat abortifasien),

maka analog PG yang sekarang ini tidal dapat menggantikan H

bloker untuk menjadi pilihan utama untuk menyembuhkan ulkus

peptikum

(17)

Meskipun efek sitoproteksi tidak dapat diandalkan untuk

penyembuhan ulkus, tetapi dari efek ini diharapkan 3 hal,

yakni :

1) Analog PG diharapkan berguna untuk mencegah kerusakan

saluran cerna akibat pemberian obat ulserogenik secara kronik.

Ini telah terbukti untuk misoprostol, yang ternyata bermanfaat

untuk mencegah terjadinya ulkus lambung akibat pemberian

NSAID pada penderita osteoartritis. Tetapi sebagaimana telah

disebutkan di atas, hasil yang terbaik diperoleh dengan dosis

misoprostol sebagai anti ulkus". Untuk penggunaan ini, tidak

diketahui apakah analog PG lebih efektif dibanding H

bloker,

karena belum ada perbandingan langsung. Tetapi, pada studi

eksperimental, telah ditunjukkan bahwa misoprostol dalam

dosis anti sekresi yang sebanding dengan simetidin ternyata

jauh lebih efektif dalam mengurangi kerusakan lambung akibat

pemberian etano180% intragastrik maupun pemberian tolmetin

(suatu NSAIDY)

(4,17)

. Hal ini menunjukkan bahwa efek sitopro-

teksi dari analog PG juga ikut berperan dalam mencegah ke-

rusakan lambung tersebut, di samping efek antisekresinya.

2) Analog PG dapat memperpanjang masa remisi ulkus yang

disembuhkan dengan obat ini. Masa remisi ulkus duodenum

setelah sembuh dengan misoprostol dibanding dengan simetidin

dan hasil meta-analisis terlihat bahwa untuk penderita dengan

ulkus yang kronik, masa remisinya tidak berbeda antara miso-

prostol dengan simetidin tetapi untuk penderita tanpa riwayat

ulkus sebelumnya, masa remisinya lebih panjang dengan

misoprostol dibanding dengan simetidin

(13)

. Efek misoprostol

terhadap masa remisi ulkus lambung belum jelas

(14)

. Angka

kekambuhan ulkus duodenum setelah rioprostil tidak berbeda

bermakna dengan simetidin

(20)

. Untuk enprostil, belum ada data

mengenai efeknya terhadap masa remisi ulkus

(15)

3) Merokok diharapkan tidak mempengaruhi penyembuhan

ulkus oleh analog PG. Merokok merupakan faktor risiko terjadi-

nya ulkus, memperlambat penyembuhan ulkus dan memperce-

pat kmbuhnya ulkus peptikum. Merokok tidak mempengaruhi

sekresi asam basal lambung dan pepsin, tetapi meningkatkan

sekresi akibat stimulasi dengan pentagastrin. Merokok meng-

hambat sintesis PGE

di mukosa lambung tetapi tidak mem-

pengaruhi produksi PG di mukosa duodenum. Merokok nam-

paknya mengurangi efektivitas obat-obat antisekresi tetapi

tidak mempengaruhi efektivitas obat-obat sitoproteksi. Penyem

buhan ulkus duodenum oleh misoprostol, umumnya tidak di-

pengaruhi oleh merokok

(21)

. Demikian juga dengan penyem-

buhan ulkus duodenum oleh enprostil

(13,21)

maupun rioprostil

(20)

tampaknya juga tidak dipengaruhi oleh merokok. Diperkirakan

pada perokok dengan ulkus duodenum, merokok menghambat

penglepasan PG di duodenum terhadap rangsangan asam,

meskipun produksi PG basal tidak dipengaruhi

(22)

. Untuk penyem-

buhan ulkus lambung, pengaruh rokok tidak konsisten

(21)

Selanjutnya untuk pengobatan jangka panjang mencegah

kambuhnya ulkus duodenum, enprostil dengan dosis setengah

dari dosis untuk menyembuhkan ulkus (35 µg malam hari)

menghasilkan kekambuhan 2 kali lipat dari ranitidin setelah 1

tahun (62% versus 29%). Tetapi pada dosis enprostil 70 µg

malam hari (sama dengan dosis untuk menyembuhkan ulkus),

angka kekambuhan sama dengan ranitidin (juga dalam dosis

penyembuhan, 300 µg malam hari) setelah 6 bulan (29% vs

31%). Mengingat efek samping enprostil yang relatif tinggi,

maka obat ini tidal dapat dianjurkan untuk pengobatan jangka

panjang mencegah kambuhnya ulkus

(15)

2. Non prostaglandin : obat sitoproteksi dengan proteksi

lokal.

Cermin Dunia Kedokteran No. 79, 1992 31

Karbenoksolon, suatu derivat asam glikonizinat sintetik,

adalah obat sitoproteksi dengan proteksi lokal yang pertama

dipasarkan. Mekanisme kerjanya mencakup : stimulasi sekresi

mukus, stabilisasi membran sel dan mempercepat regenerasi sel-

sel epitel permukaan yang rusak (mekanisme sitoproteksi, se-

bagian melalui peningkatan kadar PG di mukosa akibat peng-

hambatan deaktivasinya), aktivasi anti peptik (sebagai yang

membentuk sawar lokal). Dengan dosis 200-300 mg sehari, obat

ini sebanding efektivitasnya dengan simetidin dalam memper-

cepat penyembuhan ulkus lambung dan duodenum. Tetapi efek

samping sistemiknya (retensi garam dan air, edema, hipertensi,

hipokalemia) yang potensial membahayakan menyebabkan obat

ini sekarang telah ditinggalkan (obsolete)

(8,10)

Sukralfat adalah garam aluminium dari sukrose sulfat. Pada

suasana asam (perut kosong), obat ini membentuk pasta kental

secara selektif mengikat pada ulkus (berupa kompleks yang

stabil antara molekul obat dengan protein pada permukaan

ulkus, yang tahan hidrolisis oleh pepsin) dan berlaku sebagai

barier yang melindungi ulkus terhadap difusi asam, pepsin dan

garam empedu (proteksi lokal). Sukralfat juga mempunyai efek

sitoproteksi pada mukosa lambung melalui 2 mekanisme yang

terpisah, yakni (a) melalui pembentukan PG endogen dan

(b) efek langsung meningkatkan sekresi mukus

(24,25)

. Efek si-

toproteksi ini tidak memerlukan suasana asam(

Sukralfat sebanding efektivitasnya dengan simetidin dalam

menyembuhkan ulkus lambung maupun ulkus duodenum.

Untuk ulkus duodenum, sukralfat (4 g/hari diberikan 4 x 1 g atau

2 x 2 g pada perut kosong) dan simetidin (1 g/hari atau 4 x 300 mg)

memberikan kecepatan penyembuhan yang sebanding (> 70%

setelah 4 minggu)

.24

). Penyilangan penderita yang belum sem-

buh selama 4 minggu lagi, kembali memberikan laju kesem-

buhan yang tidak berbeda (sekitar 70%). Ini menunjukkan

bahwa masing-masing obat dapat menyembuhkan sebagian

besar penderita yang belum sembuh dengan obat sebelumnya

(7)

Kombinasi simetidin dengan sukralfat bersifat sinergistik dan

mempercepat penyembuhan ulkus(

. Pada perokok, sukralfat

memberikan laju kesembuhan yang lebih tinggi dibandingkan

simetidin. Hal ini mungkin berkaitan dengan sifat sitoproteksi

dari sukralfat. Di samping itu, penderita yang disembuhkan

dengan simetidin lebih cepat kambuh dibanding penderita yang

sembuh dengan sukralfat, demikian juga di antara penderita yang

perokok. Pada umumnya masa remisi setelah pengobatan dengan

sukralfat 2 x lebih panjang dibanding dengan simetidin. Hal ini

mungkin berkaitan dengan efek sitoproteksi dari sukralfat

(7,22,24)

Suatu studi lain yang meneliti angka kekambuhan pada penderita

ulkus duodenum, prepilorus dan lambung setelah sembuh

dengan simetidin atau sukralfat, ternyat angka kekambuhan

setelah 12 bulan tidak berbeda antara kedua obat, tetapi ada

perbedaan dalam efek merokok. Merokok mempengaruhi

angka kekambuhan dan masa remisi setelah terapi dengan

simetidin, tetapi tidak mempengaruhi hasil terapi dengan

sukralfat

(28)

. Sukralfat 2 g sehari lebih efektif dari plasebo dan

sebanding dengan simetidin untuk terapi jangka panjang men-

cegah icambuhnya ulkus duodenum

(9)

Untuk ulkus lambung, sukralfat (4 g/hari, diberikan 4 x 1 g

pada perut kosong) dan simetidin (1 g/hari atau 4 x 300 mg)

memberikan kecepatan penyembuhan yang sebanding (sekitar

70-80% setelah 6-8 minggu). Sukralfat 2 g sehari (sekali malam

hari) lebih efektif dari plasebo untuk mengurangi kambuhnya

ulkus lambung

(9,27)

Sukralfat (4 x 1 g sehari pada perut kosong) ternyata efektif

untuk mengurangi kerusakan mukosa lambung dan gejala-gejala

saluran cema akibat penggunaan NSAID

(29)

Karena mengandung aluminium, sukralfat menyebabkan

konstipasi ringan pada 2-10% penderita, dan dapat menimbul-

kan toksisitas aluminium pada penderita gagal ginjal. Kerugian-

nya yang utama adalah cara pemberiannya; biasanya 4 x sehari,

terutama pada ulkus lambung, serta tidak diberikan bersama

antasida ataupun makanan

(9,23,24)

Bismuth kolodial adalah garam bismuth koloidal dari

asam sitrat. Seperti sukralfat, obat ini pada pH asam (< 5)

membentuk lapisan pelindung yang selektif di dasar ulkus (berupa

kompleks bismuth glikoprotein) dan bertindak sebagai barier

terhadap difusi asam, pepsin dan empedu. Obat ini juga mem-

punyai efek sitoproteksi pada mukosa lambung melalui pem-

bentukan PG endogen. Baru-baru ini ditemukan efek tambahan,

yakni bakterisidal terhadap Campylobacter pylori, yang sering

ditemukan di mukosa lambung (daerah antrum) dan metaplasia

lambung di duodenum pada sebagian besar penderita ulkus

peptikum (lebih banyak pada ulkus duodenum dari pada ulkus

lambung), Kolonisasi C. pylori pada mukosa lambung berhu-

bungan erat dengan gastritis, tetapi peranannya dalam etiologi

ulkus belum jelas, karena (a) kuman tersebut jarang ditemukan

pada ulkusnya sendiri; (b) kuman ini masih terdapat di daerah

antrum dalam densitas yang sama dengan sebelum pengobatan

walaupun ulkusnya telah sembuh dengan H

bloker, sukralfat

atau anolog PGE; (c) setelah ulkus sembuh dan kuman ini

dibasmi dengan garam bismuth, penderita tetap remisi meski-

pun C. pylori telah berkolonisasi kembali; (d) sukralfat tidak

mempengaruhi kuman ini, tetapi masa remisinya juga

panjang

(6,7,9,3032)

. Salah satu kemungkinan mekanisme kerja C.

pylori dalam menimbulkan gastritis dan ulkus peptikum adalah

mencernakan lapisan mukus dengan enzim-enzim protease dan

glikosilhidrolase yang dihasilkan oleh kuman ini

(33)

Bismuth koloidal (120 mg 4 x sehari atau 240 mg 2 x sehari

pada perut kosong) juga sebanding efektivitasnya dengan si-

metidin untuk menyembuhkan ulkus duodenum maupun ulkus

lambung. Bahkan obat ini dapat menyembuhkan ulkus duode-

num yang resisten terhadap simetidin 1,6 g/hari. Di samping itu

obat ini menghasilkan masa remisi yang lebih panjang setelah

disembuhkan ulkus duodenumnya dibanding dengan H

bloker.

Hal ini dihubungkan dengan kemampuan garam bismuth ini

untuk membasmi C. pylori, tetapi mungkin juga karena efek

sitoproteksinya

(6,7,9,23,30)

Merokok nampaknya tidak mempengaruhi angka kesem-

buhan ulkus peptikum yang diobati dengan bismuth koloidal.

Demikian juga angka kekambuhan setelah terapi dengan obat

ini tampaknya tidak dipengaruhi oleh rokok

(22,30)

Cermin Dunia Kedokteran No. 79, 1992

Bismuth bersifat neurotoksik (ensofalopati), terutama bila

diberikan pada penderita dengan riwayat gagal ginjal. Selain itu

dapat terjadi pewarnaan (hitam) pada lidah, gigi dan feses yang

reversibel. Juga dapat terjadi konstipasi dan melena. Oleh ka-

rena itu, obat ini tidal( boleh digunakan dalam terapi jangka

panjang. Obat ini diberikan 2-4 kali sehari, tidak boleh bersama

antasida, susu ataupun makanan, selama tidak lebih dari 8

minggu dan dengan interval minimal 2 bulan. Untuk eradikasi

C. pylori, yang disertai dengan angka kekambuhan yang lebih

rendah, obat ini harus diberikan 4 kali sehari

(9,23,30)

d. Setraksat, yang merupakan ester dari asam traneksamat,

adalah salah satu obat untuk proteksi mukosa lambung yang

bekerja lokal meningkatkan aliran darah mukosa atau memper-

baiki mikrosirkulasi mukosa di tepi ulkus dan di mukosa yang

bebas ulkus. Obat ini juga meningkatkan pembentukan PG

endogen di mukosa, meningkatkan produksi mukus dan meng-

hambat difusi balik ion hidrogen sehingga menghambat konversi

pepsinogen menjadi pepsin. Akibatnya terjadi percepatan

regenerasi sel-sel mukosa, dengan demikian percepatan pe-

nyembuhan ulkus, mungkin akibat peningkatan suplai darah ke

tepi ulkus

(10,3437)

Setraksat (200 mg 4 x sehari sesudah makan dan sebelum

tidur atau 400 mg 2 kali sehari) lebih efektif dibanding dengan

plasebo untuk penyembuhan ulkus lambung maupun duodenum

dalam waktu 8 minggu

(3840)

. Kombinasi setraksat dan simetidin

lebih efektif dibanding simetidin saja untuk penyembuhan ulkus

dalam waktu 4 maupun 8 minggu

(34)

. Dalam dosis 200 mg 2-3 x

sehari, setraksat lebih efektif dibanding dengan antasid atau

plasebo untuk terapi jangka panjang untuk mencegah kam-

buhnya ulkus lambung maupun duodenum selama 6-13 bu-

1an

(34,41,42)

Angka kekambuhan ulkus (lambung atau duodenum)

setelah 6 bulan sembuh dengan setraksat lebih rendah diban-

dingkan dengan simetidin (8% vs 17,2%) dan tidak berbeda

bermakna dengan kombinasi simetidin dan setraksat (10,7%)

(43)

Setraksat (200 mg 4 x sehari) bersama antasid lebih efektif

dibandingkan antasid saja untuk menyembuhkan gastritis akut

(erosif dan hemoragik) dalam waktu 2 minggu

(44)

. Setraksat

sendiri lebih cepat/lebih efektif untuk menyembuhkan gastritis

akut maupun kronik dibanding antasid

(45)

atau plasebo

(46)

. Pem-

berian seraksat (200 mg 4 x sehari) bersama NSAID selama 2

minggu pada penderita osteoartritis ternyata dapat mengurangi

kerusakan mukosa lambung maupun duodenum (hiperemi, erosi

dan ulkus) akibat NSAID. Efek setraksat bermakna untuk lam-

bung, tetapi tidak bermakna untuk duodenum

(47)

Efek samping setraksat ringan dan praktis hanya berupa

gangguan saluran cerna, yang paling sering hanyalah konstipasi

ringan pada 1-2% penderita.

RINGKASAN DAN KESIMPULAN

Berdasarkan patofisiologinya, pengobatan ulkus maupun

gastritis dapat ditujukan untuk menekan faktor-faktor agresif

atau memperkuat faktor-faktor defensif mukosa lambung duo-

denum. Sampai sekarang pengobatan terutama ditujukan untuk

mengurangi asam lambung dan dalam kelompok obat-obat ini,

bloker pada saat ini merupakan obat standar karena efektivi-

tas, keamanan dan kepraktisan penggunaannya dalam terapi

jangka panjang untuk mencegah kambuhnya ulkus.

Tetapi akhir-akhir ini pengobatan ulkus mulai ditujukan

untuk memperkuat mekanisme defensif, yakni dengan obat-obat

sitoproteksi. Ada 2 kelompok yakni (1) Analog prostaglandin

obat sitoproteksi dengan anti sekresi, yakni misoprostol, enpros-

til dan rioprostil, dan (2) Non-prostaglandin (obat sitoproteksi

dengan proteksi lokal), yakni sukralfat, bismuth koloidal dan

setraksat. Untuk terapi jangka pendek menyembuhkan ulkus,

hanya sukralfat, bismuth koloidal dan rioprostil yang sebanding

dengan H

bloker (sukralfat juga sebanding keamanannya), te-

tapi sukralfat dan bismuth tidak praktis penggunaannya. Obat-

obat sitoproteksi mempunyai keuntungan dibandingkan dengan

bloker, yakni memberi masa remisi yang lebih panjang

(kelompok PG belum jelas) dan angka kesembuhan serta angka

kekambuhan yang tidak dipengaruhi oleh merokok (setraksat

belum jelas). Kedua efek ini dikaitkan dengan sifat sitoproteksi

(untuk bismuth koloidal dihubungkan juga dengan sifat bakte-

risidalnya terhadap Campylobacter pylori. Efek lain yang juga

dikaitkan dengan sitoproteksi adalah efektivitas misoprostol,

setraksat dan sukralfat untuk mengurangi kerusakan mukosa

saluran cerna, terutama lambung, akibat pemberian kronik

NSAID. Untuk terapi jangka panjang mencegah kambuhnya

ulkus, sukralfat dan setraksat sudah mapan penggunaannya.

Garam bismuth tidak boleh dipergunakan karena toksisitasnya,

sedangkan kelompok PG tampaknya tidak dianjurkan.

Analog PG yang ada sekarang pada umumnya inferior

dibanding H

bloker untuk terapi jangka pendek menyembuhkan

ulkus, baik efektivitas (kecuali rioprostil) maupun efek sam-

pingnya; tetapi penyembuhan ulkus duodenum oleh analog PG

tampaknya tidak dipengaruhi oleh merokok. Efek obat-obat ini

pada masa remisi masih belum jelas. Sedangkan untuk terapi

jangka panjang, tampaknya analog PG tidak dapat dianjurkan.

Tetapi analog PG efektif untuk mencegah/mengurangi keru-

sakan mukosa lambung oleh NSAID.

Setraksat sangat aman, tetapi efektivitasnya mungkin tidak

sebaik H

bloker, terutama untuk penyembuhan ulkus duode-

num. Obat ini memberikan masa remisi yang lebih panjang dari

bloker, tetapi belum diketahui apakah efek terapinya di-

pengaruhi oleh merokok. Setraksat juga efektif untuk terapi

jangka panjang mencegah kambuhnya ulkus, untuk memper-

cepat penyembuhan gastritis dan untuk mengurangi kerusakan

mukosa lambung oleh NSAID. Obat ini diberikan 2-4 x sehari,

tetapi tidak tergantung pada waktu makan.

Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa :

Efek sitoproteksi saja, tanpa adanya efek lain, tidak cukup

untuk menyembuhkan ulkus.

Efek sitoproteksi dapat memperpanjang masa remisi ulkus,

tetapi untuk analog PG masih belum jelas.

Efek sitoproteksi berguna bagi perokok, karena efek ini bisa

mengatasi efek merokok terhadap kesembuhan dan kekambuh-

an ulkus, tetapi untuk analog PG terhadap ulkus lambung tidak

jelas, sedangkan untuk setraksat tampaknya masih belum diteliti.

Cermin Dunia Kedokteran No. 79, 1992 33

Obat sitoproteksi berguna untuk mencegah atau mengurangi

kerusakan lambung akibat pemberian kronik NSAID (kecuali

garam bismuth). Meskipun untuk PG masih digunakan dosis

sitoproteksi + anti sekresi, untuk hasil yang terbaik tampaknya

efek sitoproteksinya ikut berperan.

Obat sitoproteksi, karena mekanisme kerjanya yang ber-

beda, dapat digunakan untuk mengobati ulkus yang resisten

terhadap H

bloker (analog PG) dan setraksat (belum diketahui).

Obat sitoproteksi, mengingat ketintungannya dalam mem-

perpanjang remisi pada perokok, mungkin dapat dipikirkan untuk

menjadi alternatif dari H

bloker untuk menjadi pilihan pertama

dalam pengobatan ulkus.

Kombinasi obat terhadap faktor agresif dengan obat sito-

proteksi diharapkan akan memberikan efek yang sinergistik

dalam menyembuhkan ulkus. Ini telah terbukti pada kombinasi

simetidin dengan sukralfat dan kombinasi simetidin dengan

setraksat. Analog PGE yang ada sekarang tidak memberikan efek

yang lebih baik karena efek sitoproteksinya mungkin tidak ikut

berperan/minimal dalam proses penyembuhan ulkus.

KEPUSTAKAAN

Sontag SI. Prostaglandins in peptic ulcer disease : An overview of current

status and future directions. Drugs 1986; 32: 44557.

Mc Guigan JE. Peptic ulcer. Dalam : Petersdof RG, Adams RD, Braun-

wald E, Isselbacher KJ, Martin JB, Wilson JD, ed. Harrison

s Principles of

Internal Medicine. Ed 10. New York : Mc Graw-Hill International, 1983 :

1697712.

Shorrock CJ, Rees RDW. Overview of gastroduodenal mucosal protec-

tions. Am J Med 1988; 84 (suppl 2A): 2534.

Bright-Azare P, Habte T, Yirgou B, Benjamin J. Prostaglandins, H

receptor antagonists and peptic ulcer disease. Drugs 1988; 35 (suppl 3):

19.

Berardi RR. Future trends in the treatment of peptic ulcer disease. Pharm I

1986 (July): 16872.

Weir DG. Peptic ulceration. BMJ 1988; 296: 195200.

Lam SK. An update on peptic ulcer treatment. Med Progr 1987 (July):

2734.

Tamawski A. Cytoprotective drugs : focus on antacids. Drugs Invest 1990;

2 (suppl): 1-6.

Guslandi M. Cytoprotective drugs for peptic ulcer. Drugs of Today 1988;

24(7): 491507.

10.

Arakawa T, Kobayashi K. Topically active mucosal agents in protection of

the gastric mucosa : focus on drugs from Japan. Drugs Invest 1990; 2

(suppl 1): 32.

11.

Tytgat GNJ, Offerhaus GJA, Van Minnen AJ, Evens V, Hensen Logmans

SC, Samson G. Influence of oral 15 (R)-15-methyl Prostaglandin E

human gastric mucosa. Gastroenterology 1986; 90 (5, pan 1): 111120.

12.

Halter F, Inauen W, Schurer-Maly CC, Koelz HR. Effect of indomethacin,

prostaglandins and omeprazole on healing of experimental gastric ulcers.

Drug Invest 1990; 2 (suppl 1): 2730.

13.

Penston JG, Wonnsley KG. H

-receptor antagonists vs prostaglandins : in

peptic ulcer disease. Med Prog 1989 (Oct): 1325.

14.

Monk JP, Clissold SP. Misoprostol : a preliminary review of its pharma-

codynamic and phannacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the

treatment of peptic ulcer disease. Drugs 1987; 33: 130.

15.

Goa KL, Monk JP, Enprostil : a preliminary review of its pharmaco-

dynamic pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the

treatment of peptic ulcer disease. Drugs 1987; 34: 53959.

16.

Dammann HG, Walter TA, Muller P, Simon B. Night-time rioprostil

versus ranitidin in duodenal ulcer healing. Lancet 1986; 2: 335-6.

17.

Hawkey CJ, Walt RP. Prostaglandins for peptic ulcer : a promise unful-

filled. Lancet 1986; 2: 10847.

18.

Graham DY, Agrawal NM, Roth SH. Prevention of NSAID induced

gastric ulcer with misoprostol : multi centre, double-blind, placebo-

controlled trial. Lancet 198, 2:L 127780.

19.

Hawkey Cl. Nonsteroidalantiinflammatory drugs and peptic ulcer. BMJ

1990; 300: 27884.

20.

Maggilio F, Ohmeiss H. Gastroenterology 1988. 95: 256.

21.

Lam SK. Prostaglandins, smoking, duodenal ulcers. Lancet 1987; 1:

2123.

22.

Gulandi M. How does smoking harm the duodenum ? BMJ 1988; 1: 311.

23.

Piper DW, Stiel D. Site protective agents for peptic ulcer. Med Progr 1986

(August) : 113.

24.

Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS. Sucralfate : a review of its

pharmacodynamic and theraupetic use in peptic ulcer disease. Drugs 1984;

27: 1984109.

25.

Lam SK, Sabesin SM. Acid, cytoprotection, and peptic ulcer. Am J Med

1987; 83 (suppl 3B): 13.

26.

Danesh BJ, Duncan A, Russell RI. Is an acid pH medium required for the

protective effect of sucralfate against mucosal injury? Am J Med 1987; 83

(suppl 3B): 113.

27.

Marsk IN, Girdwood AH, Wright JP, dkk. Nocturnal dosage regimen of

sucralfat in maintenance treatment of gastric ulcer. Am J Med 1987; 83

(suppl 3B): 958.

28.

Glise H, Carling L, Haalerbaeck B, dkk. Relapse rate of healed duodenal,

prepyloric, and gastric ulcers treated either with sucralfate or cimetidin.

Am J Med 1987; 83 (suppl 3B): 1059.

29.

Caldwell JR, Roth SH, Wu WC, dkk. Sucralfate treatment of nonsteroidal

antiinflammatory drug-induced gastrointestinal symptoms and mucosal

damage. Am J Med 1987 : 7482.

30.

Wagstaff AJ, Benfield P, Monk JP. Colloidal bismuth subcitrate : a review

of its pharmacodynamic and pharmaconiketic properties, and its thera-

peutic use in peptic ulcer disease. Drugs 1988; 36: 13257.

31.

Homick RB. Peptic ulcer disease : a bacterial infection ? N Engl J Med

1987; 316 (25):60.

32.

Arakawa T. Tanaka K. Association of Helicobacter pylori with gastritis,

duodenitis and peptic ulcer diseases. Drugs Invest 1990 2 (suppl 1) : 60.

33.

Nakajima M, Tanaka N, Kuyawama H. Digestion of human gastric mucus

by extracellular enzymes of Helicobacter pylori. Drugs Invest 1990; 2

(suppl 1) : 60.

34.

Miyake T. Defense mechanism of the gastroduodenal ulcer its therapy,

with special reference to mucosal blood flow (Extended Abstr). Dalam :

Cetraxate Satellite Symposium, 7th Asian Pacific Congress of Gastro-

enterology, Tokyo : Excerpta Medics, 1985 : 36-43.

35.

Murakami M, Nakamura N. Effect of cetraxate on mucosal blood flow

(Extended Abstr). Dalam : Pustaka 34 : 102.

36.

Kawano S. Gastric mucosal hemodynamics and gastric ulcer (Extended

Abstr). Dalam : Pustaka 34 : 136.

37.

Kobayashi K. Difference in relapse rates of gastric ulcer after treatment

with cimetidine plus cetraxate (Extended Abstr). Dalam : Pustaka 34 :

1922.

38.

Miyoshi A, Okuhara T, Kishimato S, dkk. Clinical efficacy evaluation of

cetraxate against peptic ulcer. Jap Arch Int Med 1977; 24(4): 105.

39.

Vanasin B. A placebo-controlled double-blind study of cetraxate in the

treatment of gastric ulcer (from 19801984) (Extended Abstr). Dalam

Pustaka 34 : 178.

40.

Yu JY, Wang TH, Wang CY, Chen RRL, Sung JL. Therapeutic effect of

intraxate on duodenal ulcer : a double blind test. I Formosan Med Assoc

1981; 80: 4428.

41.

Wang CY. Long term maintenance treatment with cetraxate in chronic

duodenal ulcer (Extended Abstr). Dalam: Pustaka 34 : 278.

42.

Phomphutukul K, Prisontarangkoon 0, Klunklin K. The use of cetraxate in

the treatment and maintenance therapy of gastric ulcer. Dalam : Jumal

Simposium Gastritis dan Tukak Peptik.

43.

Nagamachi Y. What's new in the pharmacology of cetraxate ? Extended

Abstr. Dalam : Pustaka 34:69.

44.

Kim BS. A clinical trial on cetraxate in acute gastritis in Korea Extended

Abstr. Dalam : Pustaka 34 : 325.

45.

Yamagata S. Therapeutic effect of cetraxate against acute gastritis and

acute exacerbation of chronic gastritis Extended Abstr. Dalam : Pustaka

34: 2931.