Cermin Dunia Kedokteran

Efek Samping Obat Anti Inflamasi

Non Steroid

A.R. Nasutlon

Subbagian Reumatologi, Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

R.S. Dr. Ciptomangunkusumo, Jakarta

PENDAHULUAN

Dengan bertambah luasnya penggunaan Obat Anti Infla-

masi Non Steroid, maka terjadinya efek samping tak dapat di-

hindarkan. Pada umumnya OAINS mempunyai spektrum yang

sama dalam toksisitas klinis, walaupun efek samping tertentu

bervariasi pada senyawa tersebut. Karen adanya efek samping

dan efek toksik (yang berkaitan dengan dosis), maka diperlukan

pengamatan yang teliti pada setiap penggunaan obat anti infla-

masi non steroid untuk setiap kali membandingkan antara man-

faat dan risikonya.

Efek samping yang penting terjadi pada traktus gastro-

intestinalis, sistim saraf pusat, sistim hematopoetik, ginjal, kulit

dan hati. Talc ada satupun OAINS yang sama sekali aman,

bahkan aspirin yang merupakan obat yang paling sering diguna-

kan dan cukup efektif, mempunyai efek samping yang lebih

sering dan lebih berbahaya jika diberikan dalam dosis yang

berlebihan.

TRAKTUS GASTROINTESTINALIS

Oleh karena penekanan terhadap sintesis prostaglandin,

maka OAINS cenderung menyebabkan iritasi lambung dan

mengeksaserbasi ulkus peptikum.

Pada hewan percobaan terlihat bahwa prostaglandin meng-

akibatkan penekanan sekresi asam lambung dan membantu

pertahanan mukosa lambung, jadi prostaglandin bersifat sito-

protektif gastrointestinal.

Pada manusia pemberian prostaglandin dapat mengurangi

insiden kehilangan darah melalui tinja yang diakibatkan aspirin

dan secara endoskopis dapat terlihat adanya perbaikan dari

kerusakan mukosa lambung dan duodenum.

Gejala lain yang diakibatkan oleh OAINS antara lain

dispepsia, nyeri epigastrium, indigesti, heart burn (rasa seperti

terbakar), nausea dan vomitus.

Telah terbukti bahwa obat-obat tersebut menyebabkan lesi

mukosa yang dapat bervariasi dari hiperemia sampai gastritis

difus, erosi superfisiil atau ulkus. Kehilangan darah samar dapat

terjadi terutama pada penggunaan aspirin atau OAINS lainnya

bahkan dapat pula terjadi perdarahan gastrointestinal yang

masif.

Indometasin, sulindak dan natrium mefenamat mempunyai

resirkulasi enterohepatik yang luas, yang menambah pemaparan

obat-obat ini dan meningkatkan toksisitas gastrointestinalnya.

Indometasin dilaporkan dapat mengakibatkan iritasi setempat

langsung yang dapat menimbulkan perforasi.

Caruso dkk. meneliti secara gastroskopis efek 12 OAINS

yang diberikan tunggal atau secara kombinasi pada 164 pasien

dengan Artritis Reumatoid dan 84 pasien dengan Osteoartritis.

Selama 1 tahun pengobatan, temyata 31 pasien secara endo-

skopis dipastikan mengalami lesi gaster. Lesi terdapat pada 51%

pasien yang mendapat pengobatan OAINS multipel. Semua

OAINS menyebabkan kerusakan gaster, yang terbesar adalah

yang disebabkan oleh aspirin dan yang paling kurang adalah

sulindak dan diflunisal.

Laporan lain menunjukkan bahwa yang paling minimal

merusak mukosa adalah sulindak, aspirin enteric coated dan

ibuprofen 1200 mg/hr. Tidak terdapat korelasi antara gejala

subyektif dengan hasil endoskopi. Berbeda dengan aspirin, maka

salisilat yang non asetilasi tidak berhubungan langsung dengan

peningkatan kehilangan darah akibat lesi gastrointestinal.

Perdarahan gastrointestinal yang dicetuskan oleh aspirin

dan OAINS cenderung lebih berat, oleh karena obit ini dapat

menunmkan agregasi trombosit dengan mekanisme.penekanan

pda siklo-oksigenase. Jadi efek antikoagulan trombosit yang

memanjang pada penggunaan aspirin, disebabkan oleh adanya

asetilasi siklooksigenase trombosit yang irreversibel. Hal ini

terdapat pula pada penggunaan OAINS lain dan tergantung pula

Cermin Dunia Kedokteran No. 78, 1992

pada konsentrasinya. Proses ini menetap selama trombosit

masih terpapar dalam konsentrasi yang cukup tinggi dengan

obat tersebut.

Diperkirakan ulkus gastrointestinal, perdarahan dan per-

forasi terjadi kurang lebih 12% dari seluruh pasien yang

menggunakan GAINS selama 3 bulan dan 25% pads mereka

yang menggunakannya selama 1 tahun. Risiko kumulatif dari

keadaan yang serius ini, tampaknya meningkat dengan lamanya

pengobatan dan lebih meningkat lagi pada penderita yang se-

belumnya menderita ulkus peptik.

Kematian sering terjadi pada penderita usia lanjut atau pada

mereka yang keadaan umumnya lemah. Dosis yang tinggi,

memberi risiko yang lebih tinggi. Penyakit yang diderita pasien,

umur dan derajat inflamasi perlu dipertimbangkan dalam me-

nentukan dosis optimal dan setiap awal terapi dimulai dengan

dosis serendah mungkin yang masih cukup adekuat untuk me-

nekan gejala. Efek samping gastrointestinal yang lain ialah

stomatitis, diare, ulserasi oesofagus, perforasi divertikulum

kolon dan pankreas.

HATI DAN LIMPA

Pada penelitian dari FDA terlihat bahwa pada 5,4% pasien

Artritis Reumatoid yang diobati dengan aspirin, ditemukan pe-

ningkatan persisten lebih dari 1 test fungsi hati, dan hal yang

sama ditemui juga pada 2,9% pasien yang diobati dengan OAINS

lainnya. Keadaan ini biasanya tanpa gejala dan penghentian atau

penurunan dosis umumnya dapat menormalkan kembali nilai

transaminase. Usia lanjut, fungsi ginjal yang menurun, peng-

gunaan obat multipel, dosis yang tinggi, terapi jangka lama

merupakan faktor yang dapat meningkatkan risiko toksisitas

hati. Pemanjangan masa protrombin dan hiperbilirubinemia

merupakan tanda prognostik yang buruk dan merupakan pula

tanda awal dari penyakit hati yang progresif yang dapat meng-

akibatkan nekrosis hati yang fatal.

GINJAL

Prostaglandin Vasodilator E2 dan I1 meningkatkan aliran

darah ginjal, meningkatkan ekskresi air, meningkatkan ekskresi

natrium klorida dan merangsang sekresi renin. Sedang PGF2a

dan TxA2 yang vasokonstriktor dapat menurunkan fungsi ginjal

pada keadaan glomerulonefritis akibat rejeksi transplantasi.

PGE2 dan PGI2 yang dibentuk di dalam glomerolus mempunyai

pengaruh terutama pada aliran darah dan tingkat filtrasi glome-

rulus; PGI1 yang diproduksi pada arteriol ginjal juga mengatur

aliran darah gin jai. PGE2 yang disintesis oleh sel interstitial

medula, membantu mengatur aliran darah ginjal ke medula;

PGE2 juga disintesis di dalam duktus koligentes, dapat meng-

ubah permeabilitas duktus terhadap air dan reaksinya terhadap

hormon antidiuretik.

Pada hewan percobaan (anjing), dapat diperlihatkan adanya

penurunan aliran darah ginjal dengan memberikan infus Angio-

tensin II atau dengan menjepit arteri ginjal utama. Hal ini diikuti

dengan peningkatan sintesis PGE2 dan peningkatan kompensasi

peredaran darah. Bila diberikan OAINS pada keadaan tersebut,

terjadi penurunan aliran darah ginjal yang makin hebat akibat

terhambatnya sintesis PGE2 vasodilator.

Pada orang sehat, dengan hidrasi yang cukup dan ginjal yang

normal, PGE2 dan Prostasiklin (PGI2) tidak memegang peranan

dalam pengendalian fungsi ginjal. Tetapi pada keadaan tertentu

dengan sires sirkulasi yang Fling disertai dengan peningkatan

Angiotensin II dart Katekolamin, maka Prostaglandin vasodila-

tor yang dibentuk lokal menjadi panting untuk mempertahankan

fungsi ginjal yang cukup. Pada tikus yang diinduksi menjadi

glomerulonefritis imun secara eksperimental, maka penyum-

batan ureter dan penyumbatan vena ginjal akan diikuti dengan

produksi yang meningkat dari vasokonstriksi ginjal kronik.

Dengan meningkatnya pengetahuan tentang peran jalur

siklooksigenase dalam metabolisme asam arakidonat dan hemo-

dinamika ginjal, maka pengaruh OAINS terhadap ginjal dapat

dimengerti. Pengaruh zat ini terhadap ginjal langsung ber-

hubungan dengan potensinya dalam menghambat produksi

prostaglandin ginjal, seperti yang terlihat dengan hambatan

ekskresi prostaglandin urin. Pada orang yang mempunyai

faktor prdisposisi, penekanan produksi prostaglandin kom-

pensatorik dapat mengakibatkan pengurangan aliran darah

ginjal dan filtrasi glomerulus disertai retensi caftan, edema dan

peningkatan kadar kreatinin serum. Yang paling mempunyai

risiko ialah penderita gagal jantung, SLE, glomerulonefritis

kronik,.kegagalan hati dengan mites, bayi prematur dan mereka

yang menggunakan diuretika. Penurunan aliran darah meduler

yang mencolok dapat mengakibatkan terjadinya nekrosis ka-

piler. Penghambatan siklo-oksigenase dapat menyebabkan ter-

jadinya hiperkalemi, hal ini sering sekali terjadi pada penderita

diabetes melitus, penderita insufisiensi ginjal ringan hingga se-

dang dan penderita yang menggunakan penyekat beta, inhibitor

enzim yang mengubah angiotensin, atau diuretika yang menjaga

kalium (potassium sparing). Penghambat siklo-oksigenase ter-

nyata juga menurunkan daya kerja obat anti hipertensi dan daya

kerja obat diuretik.

Dengan luasnya penggunaan aspirin dan OAINS, sedang-

kan laporan yang dipublikasi mengenai nefrotoksisitas relatif

sedikit maka laporan tentang insufisiensi ginjal iskemik yang

diinduksi oleh OAINS lebih sering terjadi pada pasien yang

dirawat dibandingkan dengan pasien yang berobat jalan, dan

hiperkalemia yang disebabkan OAINS lebih sering ditemukan

daripada insufisiensi ginjal akut.

Beberapa studi menemukan bahwa pada penggunaan su-

lindak, maka metabolitnya berupa sulfide sulindak aktif akan

dioksidasi oleh ginjal menjadi metabolit sulfon yang inaktif

atau menjadi produk sulindak yang relatif tidak aktif. Hal ini

dapat mencegah terjadinya insufisiensi ginjal. Akan tetapi

peneliti lain menemukan kerusakan fungsi ginjal atau hambatan

prostaglandin yang disintesis ginjal akibat sulindak, terutama

pada pasien-pasien yang mempunyai hemodinamik buruk dan

dengan dosis sulindak yang tinggi. Oleh karena itu kita hams

berhati-hati sekali mengobati pasien berisiko tinggi dengan

OAINS tersebut, walaupun sulindak atau salisilat yang non

asetilasi (yang hambatan siklo-oksigenasenya lemah) lebih di-

Cermin Dunia Kedokteran No. 78, 1992 37

sukai daripada inhibitor-inhibitor siklo-oksigenase yang kuat

seperti indometasin.

Tipe ke dua dari gangguan ginjal oleh OAINS yaitu reaksi

idiosinkrasi yang disertai dengan proteinurea yang masif dan

nefritis interstitial yang akut. Kadang ditemukan pula fenomena

hipersensiti_fi_tas seperti demam, ruam kulit dan eosinofili.

Biopsi ginjal memperlihatkan nefritis interstitial difus yang

didominasi oleh infiltrasi limfosit. Sindrom ini telah ditemukan

praktis pada semua OAINS, tapi yang terbanyak didapati pada

penggunaan fenoprofen. Setelah penghentian OAINS penyem-

buhan sempurna dari fungsi ginjal terjadi walaupun kadang-

kadang diperlukan dialisa atau kortikosteroid dosis tinggi atau

kombinasi keduanya untuk memperbaiki fungsi ginjal.

Mekanisme yang ketiga, ialah toksisitas ginjal oleh OAINS

disebabkan oleh pengendapan asam urat intratubuler oleh obat

suprofen atau dengan metabolit dari obat benoxaprofen. Nyeri

hebat tiba-tiba daerah pinggang kanan-kiri dapat timbul 23 jam

setelah dosis pertama atau kedua dari suprofen, biasanya disertai

dengan peningkatan kadar kreatinin serum, hematuri mikro-

skopik, proteinuri ringan dan poliuri. Yang sering terkena adalah

pria usia muda. Pada semua kasus, nyeri akan hilang dan fungsi

ginjal kembali normal dalam beberapa hari hingga beberapa

minggu. Pada beberapa keadaan, sindrom ini ditemukan pula

pada penggunaan urikosurik yang kuat; karena waktu paruhnya

sangat pendek, maka gangguan tersebut ini hanya timbul selama

beberapa jam. Secara teoritis pada penderita hiperurikosemi

dengan win yang asam dan aliran win yang kurang adekuat

akan terjadi peningkatan kristal asam urat yang mengakibatkan

obstruksi tubuli temporer. Sindrom ini dapat dicegah dengan

memastikan bahwa pasien cukup hidrasinya sebelum meng-

gunakan OAINS. Sementara itu pabrik yang membuat suprofen

telah menariknya dari pasaran karena pengaruh ini; sedangkan

gagal ginjal yang berhubungan dengan benaxoprofen mungkin

berkaitan dengan penumpukan intratubuler metabolit benaxo-

profen, sama dengan benda globuler yang telah ditemukan secara

mikroskopik Mutt win.

Umumnya gagal ginjal kronik dianggap bukan akibat

pengobatan OAINS.

Penderita yang mempunyai penyakit yang termasuk faktor

predisposisi atau sedang menggunakan obat tertentu harus di-

obati dengan dosis serendah mungkin tetapi yang masih cukup

efektif, dengan obat penghambat sildo-oksigenase ginjal yang

lemah dan harus diobservasi dengan ketat. Dianjurkan peng-

ukuran kreatinin serum dan elektrolit berkala setiap 57 hari.

KULIT

Suatu spektrum yang luas dari reaksi kulit telah dikaitkan

dengan OAINS. Menurut laporan Akademi Dermatologi di

Amerika tahun 1984, reaksi kulit paling sedikit dilaporkan pada

penggunaan piroksikam, zomepirac, sulindak, sodium meclofe-

namat, benaxoprofen. Erupsi morbiliform yang ringan, reaksi-

reaksi obat yang menetap, reaksi-reaksi fotosensitifitas, erupsi-

erupsi vesikobulosa, serum sickness dan eritroderma exfoliatif

semuanya pernah dilaporkan. Hampir semua OAINS dapat me-

nyebabkan urtikaria terutama pada pasien yang sensitif dengan

aspirin.

REAKSI HIPERSENSITIVITAS

Pada beberapa pasien dengan asma bronkial, terutama

yang mempunyai trias: rinitis vasomotor, poliposis nasal dan

asma akut sering mengalami reaksi ini. Hal ini disebabkan oleh

hambatan prostaglandin yang bersifat bronkodilator.

Hambatan terhadap jalur siklo-oksigenase akan mendorong

metabolisme asam arakidonat ke arah pembentukan produk

lipoksigenase seperti zat anafilaksis yang bereaksi lambat dan

leukotrien (C4 dan D4). Zat-zat ini dapat mencetuskan bronko-

spasme. Pasien yang mempunyai reaksi seperti ini umumnya

sensitif terhadap OAINS oleh karena itu harus dihindari.

Reaksi anafilaksis telah dilaporkan pada beberapa OAINS

terutama tolmetin dan zomepirac. Zomepirac telah ditarik dari

peredaran oleh karena efek sampingnya.

SISTEM HEMATOPOETIK

Anemia aplastik, agranulositosis dan trombositopeni jarang

dikaitkan dengan OAINS, tetapi menonjol sebagai penyebab

kematian yang dikaitkan dengan obat-obat ini. Didasarkan atas

perkiraan adanya 22 kematian akibat kelainan darah per 1 juta

penderita dan perkiraan FDA terdapat 16 kematian per 1 juta,

maka fenilbutason tidak dianjurkan untuk pengobatan pertama

pada keadaan apapun. Risiko ini meningkat lebih kurang 6 kali

pada wanita yang umurnya lebih dari 60 tahun. Berbagai lapor-

an terpisah tentang kelainan darah yang berhubungan dengan

OAINS telah banyak dipublikasi. Suatu studi kasus kontrol

yang besar memperlihatkan adanya hubungan dengan

indometasin dan fenilbutason, dengan risiko sebesar 10,1/1 juta

dan 6,6/1 juta. Oleh karena jarangnya masalah ini dan

kejadiannya tidak dapat diduga maka perlu dilakukan

pengawasan dengan menghitung sel darah rutin. Perlu

pertimbangan matang jika akan memberikan fenilbutason atau

oxifenbutason pada wanita lebih dari 60 tahun.

OAINS mengganggu secara reversibel agregasi trombosit

dengan cara menghambat siklo-oksigenase trombosit, dan meng-

hambat sintesis TxA2. Efek ini menetap hanya selama obat itu

ada, tetapi dapat meningkatkan beratnya perdarahan gastro-

intestinal. Pada keadaan preoperatif OAINS harus dihentikan

cukup lama sebelum pembedahan untuk memberi kesempatan

ekskresi obat yang lengkap, lebih kurang 45 kali waktu paruh

dari obat. Jadi obat-obat yang mempunyai waktu paruh pendek,

seperti tolmetin/ibuprofen, dapat dihentikan 1824 jam pre-

operatif, sementara obat-obat dengan waktu paruh panjang se-

perti piroksikam harus dihentikan 8 hari sebelum pembedahan.

SISTIM SARAF PUSAT

Nyeri kepala dan pusing terjadi pada pasien-pasien yang

memakai indometasin. Depresi, konvulsi, rasa lelah, halusinasi,

reaksi depersonalisasi, kejang, sinkop pernah dilaporkan. Pen-

derita usia lan jut yang menggunakan naproxen/ibuprofen telah

dilaporkan mengalami disfungsi kognitif, kehilangan persona-

litas, pelupa, depresi, tidak dapat tidur, iritasi, rasa ringan kepala

hingga paranoid. Meningitis akut aseptik agaknya suatu tipe

yang luar biasa dari reaksi hipersensitifitas, dapat terjadi path pasien dengan SLE/MCTD yang diobati dengan ibuprofen,

Cermin Dunia Kedokteran No. 78, 1992

sulindac, tolmetin.

EFEK SAMPING LAIN

Edema paru-paru telah dilaporkan sehubungan dengan peng-

gunaan fenilbutazon dan infiltrat paru-paru dengan naproxen.

Ginekomastia dihubungkan dengan sulindac, alopesia dengan

ibuprofen clan pembesaran timid dengan oksifenobutason.

DOSIS BERLEBIH DARI OAINS

Dosis berlebih dari GAINS yang terjadi akut tidak setoksis

overdosis aspirin/salisilat. Kebanyakan pasien tidak menimbul-

kan gejala dan ada yang baru timbul 4 jam setelah makan that.

Gejala yang ada di samping kematian ialah gejala depresi SSP,

kejang-kejang, apnoe, nistagmus, penglihatan kabur, diplopia,

sakit kepala, tinitus, bradikardi, hipotensi, sakit perut, nausea,

vomitus, hematuri, fungsi ginjal abnormnal dan henti jantung.

Pengobatan antara lain membersihkan isi perut, observasi

dan pemberian cairan.

KESIMPULAN

Hingga saat ini belum ada GAINS yang aman dari efek

samping. Efek samping yang sering ditemukan terutama pada

sistem gastrointestinal. Efek samping lainnya yang penting ialah

pada ginjal karena dapat mengakibatkan gagal ginjal. Sebagian

besar efek samping terjadi akibat penkanan pembentukan

prostaglandin pada jalur siklo-oksigenase.

Mengingat efek sampingnya, setiap pemberian GAINS

harus dalam pengawasan dokter.

KEPUSTAKAAN

Mowat AG. Non steroidal anti inflamatory drugs, Medicine International

(Quarterly Ed. 1985; 2: 937.

Paulus HE, Furst DE. Aspirin and other nonsteroidal anti inflamatory drugs.

In: Arthritis and Allied conditions. A textbook of Rheumatology. McCarthy

DJ. Ed. Tenth ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1985, p. 453.

Paulus HE. Nonsteroid antiinflammatory drugs. In: Textbook of Rheumato-

logy. Eds. Kelley et al. Third ed. Philadelphia, London, Toronto, Mexico

City, Rio de Janeiro, Sydney, Tokyo: W.B. Saunders Co. 1989, p. 765.

Schumacher HR. Clinical Pharmacology of the Anti Rheumatic drugs. In:

Primer on the Rheumatic Disease. Ninth ed. Atlanta G.A: Arthritis Founda-

tion. 1988, p. 282.

I do not pray for a lighter toad, but for a stronger back,

(Philips Brook)

Cermin Dunia Kedokteran No. 78, 1992 39