Cermin Dunia Kedokteran

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996 37

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Antijamur Sistemik

Max Joseph Herman

Pusat Penelitian dan Pengembangan Farmasi Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan

Departemen Kesehatan RI, Jakarta

PENDAHULUAN

Jamur yang penting secara medis dapat dikelompokkan

menjadi 4 kelompok morfologis yaitu ragi tulen seperti Crypto-

coccus neoformans, jamur yang menghasilkan pseudomiselium

seperti Candida albicans, jamur filamen yang menghasilkan

miselium sejati seperti Aspergillusfumigatus dan jamur bentuk

ganda (ragi maupun filamen) bergantung pada kondisi kultur

seperti Histoplasma capsulatum. Infeksi jamur atau mikosis

secara tradisional dapat dibedakan menjadi mikosis superfisial

yang mungkin diatasi secara sistemik maupun topikal.

Berlainan dengan bakteri yang merupakan organisme

prokaryotik, jamur bersifat eukaryotik dengan dua struktur sel

yang peiTting secara medis yaitu chitin dinding sel (bukan

peptidoglikan sehingga tidak peka terhadap antibiotika yang

rnenghambat sintesis peptidoglikan) dan ergosterol serta zymo-

sterol membran sel. Garis besar perbandingan antara jamur dan

bakteri dapat dilihat dalam Tabel 1.

Tabel 1. Perbandingan jamur dan bakteri

Parameter Jamur

Bakteri

Diameter

Inti

Sitoplasma

Membran sel

Spora

Dimorfisme termal

Metabolisme

± 4 µm

eukaryotik

ada mitokondria,

retikulum endoplasma

ada sterol

seksual dan aseksual

untuk reproduksi

ada (beberapa)

butuh C organik,

tidak da anaerob

obligatif

± 1 µm

prokaryotik

tidak ada

tidak ada (kecuali

Mycoplasma)

endospora untuk

pertahanan

tidak ada

banyak tidak butuh C

organik, banyak anaerob

obligatif

Untuk tujuan terapi mikosis dapat dikelompokkan menjadi

dermatofitosis, infeksi mukokutan dan infeksi sistemik. Derma-

tofitosis umumnya melibatkan kulit, rambut dan kuku yang

disebabkan oleh spesies Epidermophyton, Trichophyton dan

Microsporum yang adakalanya membutuhkan terapi jangka

panjang. Infeksi mukokutan hanya melibatkan candidiasis yang

pada manusia umumnya disebabkan oleh C. albicans atau

kadang-kadang C. tropicalis atau C. parapsilosis yang mem-

pengaruhi kulit yang lembab atau membran berlendir seperti

rongga mulut, saluran pencernaan, perianal dan vulvovaginal.

Sedangkan mikosis sistemik dapat dikelompokkan lagi menjadi

infeksi subkutan dan infeksi dalam dengan organisme penyebab

yang biasanya masuk ke badan melalui pernapasan dan infeksi

mungkin tersebar melalui darah ke organ lain.

Di samping amfoterisin B yang merupakan obat antijamur

pilihan sejak dikenalnya akhir tahun 1950 sampai sekarang,

pemakaian ketokonazol yang dikenal tahun 1981, flukonazol

tahun 1990 dan itrakonazol tahun 1992 terus meningkat. Meski

pun belum ada perbandingan data efikasi langsung, untuk ba-

nyak mikosis sistemik kelompok antijamur azol efektif dan me-

rupakan alternatif aman dan amfoterisin B dan dua antijamur

lama lain yaitu flusitosin dan mikonazol.

MIKOSIS SISTEMIK

Infeksi jamur patogen melalui pernapasan mungkin hilang

dengan sendirinya. Histoplasmosis akut, coccidioidomycosis dan

blastomikosis serta kasus subakut cryptococcosis yang terbatas

pada paru orang yang awalnya normal mungkin tidak membu-

tuhkan terapi. Kemoterapi akan dibutuhkan bila pneumonia

hebat, infeksi kronis, terjadi penyebaran atau pada penderita

dengan gangguan kekebalan tubuh. Mikosis sistemik juga

mungkin berat, bersifat kronis dan sulit didiagnosis. Karena

sebagian besar antijamur tidak aktif terhadap bakteri dan tidak

selalu mungkin untuk membedakan antara infeksi jamur, bakteri

atau campuran keduanya hanya berdasarkan pada tanda dan

gejala, organisme penyebab harus diidentifikasi sebelum terapi

dimulai. Hal ini penting khususnya karena antijamur pilihan

untuk mikosis sistemik memiliki potensi besar untuk reaksi yang

tidak diharapkan, misalnya amfoterisin B, hidroksistilbamidin

dan mikonazol yang digunakan per iv serta flusitosin, K1 dan

ketokonazol yang digunakan per oral.

Aspergilosis

Aspergilosis paru invasif terjadi pada penderita dengan

kekebalan tubuh sangat menurun dan kurang memberikan

respons terhadap terapi antijamur. Obat pilihan adalah amfote-

risin B 0,5-1,0 mg/kg bobot badan per hari atau dalam

kombinasi dengan rifampin maupun flusitosin yang sebaiknya

diberikan saat infeksi dini.

Blastomikosis

Obat pilihan sekarang adalah ketokonazol (400 mg sehari

per oral selama 6-12 bulan) di samping itrakonazol (200-400

mg per hari) yang toleransinya lebih baik, sedangkan amfoteri-

sin B (0,4 mg/kg bobot badan sehani selama 10 hari) dicadang-

kan bila ketokonazol tidak bisa digunakan, infeksi dalam dan

progresif cepat atau blastomikosis dalam susunan saraf pusat.

Candidiasis

Candidiasis saluran urine akibat kateter atau alat me-

merlukan terapi pada penderita batu ginjal, obstruksi saluran

urine, transplantasi ginjal atau diabetes melitus yang tidak

dikontrol. Selain invasi parenkim ginjal, irigasi amfotensin B

(50 µg/ml selama 5-7 hari) sudah mencukupi dan bila melibat

kan parenkim dibutuhkan terapi per iv seperti halnya candidia-

sis organ dalam yang lain.Flusitosin digunakan dalam kombinasi

dengan amfoterisin B khususnya pada C.meningitis karena difusi

ke tempat infeksi tertentu Iebih baik daripada amfoterisin B

sehingga memungkinkan penurunan dosis amfoterisin B.

Coccidiodomycosis

Infeksi kronis oleh Coccidiodes immitis kadang tidak mem-

berikan respons terhadap kemoterapi dan memerlukan reseksi.

Bila menyebar di luar paru amfoterisin B per iv bermanfaat se-

bagai terapi awal pada penderita sakit berat atau penurunan

kekebalan tubuh, sedangkan ketokonazol berguna untuk supresi

jangka panjang lesi kulit, tulang dan jaringan lunak penderita

dengan kekebalan tubuh normal. Obat pilihan untuk infeksi

meninge adalah amfoterisin B secana intratekal.

Cryptococcosis

Amfoterisin B merupakan obat pilihan dengan dosis iv

0,4-0,5 mg/kg bobot badan dan lama terapi bergantung pada

kecepatan kultur menjadi negatif. Penambahan flusitosin me-

mungkinkan penurunan dosis amfoterisin B menjadi 0,3 mg/kg

bobot badan. Toksisitas flusitosin dan kambuhan kerap kali

terjadi pada kasus AIDS sehingga terapi supresif seumur hidup

dengan amfoterisin B 1 mg/kg bobot badan per minggu di-

butuhkan. Flukonazol juga terbukti bermanfaat untuk supresi

pada kasus AIDS dan sebagai terapi primer untuk infeksi me-

ningen ganas tertentu.

Histoplasmosis

400 mg ketokonazol per hari dapat digunakan untuk

sebagian besar kasus histoplasmosis paru atau infeksi non

meningen lain yang lebih ringan pada sistem kekebalan tubuh

normal. Amfoterisin B juga dapat digunakan, dengan lama peng-

obatan 6-12 bulan untuk ketokonazol dan 10 minggu untuk

amfoterisin B per iv. Pada kasus kambuhan dan AIDS dibutuh-

kan amfoterisin B iv mingguan setelah pengobatan intensif.

Mukormikosis

Mukormikosis kraniofasial diatasi dengan amfoterisin B

per iv, pembedahan dan kontrol diabetes melitus yang biasanya

menyertainya. Mukormikosis paru-paru biasanya fatal meski-

pun diobati dengan amfoterisin B yang merupakan pilihan

utama.

Parakoksidiodomikosis

Ketokonazol 400 mg per hari merupakan pilihan utama,

untuk kasus berat dibutuhkan amfoterisin B awalnya dan peng-

obatan dilanjutkan paling tidak 6-12 bulan.

Sporotrikosis

Larutan KI jenuh per orang merupakan pilihan utama

untuk sporotrikosis limfokutan, sedangkan untuk paru dan tu-

lang harus digunakan amfoterisin B meskipun sering gagal.

Reseksi lokal lesi kecil dalam paru perlu dipertimbangkan.

Pemakaian topikal antijamur biasanya tidak berhasil untuk

mikosis kuku (onikomikosis),rambut (tinea capitis) serta mikosis

subkutan seperti sporotrikosis dan kromomikosis yang membu-

tuhkan terapi sistemik. Sebaliknya ada antijamur sistemik yang

bisa digunakan untuk infeksi topikal seperti beberapa dan ke-

lompok imidazol dan triazol yang digunakan untuk kandidiasis

mukokutan dan tinea versicolor.

Tabel 2. Terapi Antijamur untuk Mikosis Sistemik

Infeksi

Terapi

dianjurkan

Terapi

alternatif

Keterangan

Aspergilosis

Blastomikosis

Kandidiasis

Koksidiodomi-

kosis

Cryptococcosis

Histoplasmosis

Parakoksidi-

oidomikosis

Sporotrikosis

Mukormikosis

Phykomikosis

Zygomikosis

amfoterisin B iv

atau ketokonazol po

amfoterisin B iv

KI po

amfoterisin B iv

flusitosin po

amfoterisin B iv

mikonazol iv

ketokonazol po

flusitosin po

amfoterisin B iv

ketokonazol po

mikonazol iv

sulfonamid po

imunosupresi

dosis 1 mg/kg/hari

kombinasi

tidak untuk kasus

diseminasi

kombinasi

altematif untuk

kasus yang ringan

amfoterisin B

untuk kasus serius

KI uptuk limfatik

Profilaksis antijamur pada neutropenia

Pemakaian antijamur makin meningkat dalam pencegah-

an mikosis sistemik pada penderita neutropenia, khususnya

mikonazol, flukonazol dan itrakonazol. Pada penerima trans-

plantasi sumsum tulang flukonazol menurunkan frekuensi

kolonisasi sebagian besarjamur, frekuensi mikosis sistemik dan

mortalitas, sedangkan pada leukemia akut dosis yang sama

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996

(400 mg per hari) tidak menurunkan frekuensi mikosis invasif

tetapi menurunkan penggunaan empiris amfoterisin B dan

tingkat mortalitas.

AMFOTERISIN B

Amfoterisin B yang ditemukan dan diisolasi dan strain Str.

nodosus pada tahun 1956 merupakan antibiotika kelompok

makrolida poliena yang memiliki 7 ikatan rangkap konyugasi

pada posisi trans dan 3-amino-3,6-dideoksimanosa yang ber-

hubungan melalui ikatan glikosida. Sesuai dengan namanya sifat

amfoter diberikan oleh gugus karboksil pada cincin utama dan

gugus amino pada mikosamin.Kelarutannya dalam air yang kecil

pada pH netral menyulitkan pemberian per iv hingga perlu so-

lubilisasi melalui dispersi koloid dalam deoksikolat atau pem-

bentukan derivat N-asil maupun ester dan gugus karboksi.

Aktivitas

Amfoterisin B aktif terhadap Candida sp., Cryptococcus

neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum,

Torulopsis glabrata, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes

braziliensis, Aspergillus sp, dan hanya aktif terbatas terhadap

protozoa, Leishimania braziliensis dan Naegleria fowleri serta

tidak memiliki aktivitas anti bakteri.

Aktivitasnya sebagian bergantung pada ikatannya pada

lingkungan steroid, khususnya ergosterol, yang ada dalam

membran sel jamur yang peka sehingga meningkatkan per-

meabilitas membran dan pada oksidasi sel-sel jamur; sedangkan

resistensi umumnya terjadi karena mutan yang terbentuk me

miliki kadar ergosterol yang berkurang dalam membran selnya

dan strain tertentu memiliki kadar prazat ergosterol yang

meningkat tetapi dengan affinitas lebih rendah terhadap

antibiotika poliena. Kepekaan bervariasi antar spesies tetapi

hampir seragam dalam suatu spesies dan MIC yang tepat ber-

gantung pada metoda penetapannya.

Absorpsi, distribusi dan ekskresi

Absorpsi amfoterisin B dan saluran pencernaan hampir

tidak ada, infus iv 0,5 mg/kg bobot badan berulang menghasil-

kan kadar plasma 1-1,5 µg/ml pada akhirnya dan kemudian

menurun menjadi 0,5-1,0 µg/m1 dalam 24 jam berikutnya. Obat

dilepaskan dan bentuk kompleks dengan deoksikolat dalam

aliran darah dan dalam plasma Iebih dan 90% terikat pada pro-

tein khususnya B-lipoprotein. 2-5% dosis dikeluarkan dalam

urine pada terapi harian dan eliminasi tidak berubah pada

penderita anefrik atau hemodialisis. Kadar dalam cairan tubuh

lebih kurang 2/3 kadar plasma dengan waktu paruh eliminasi

I.k. 15 hari. Setelah terapi dihentikan amfoterisin B masih ada

dalam serum selama 7-8 minggu karena dilepaskan perlahan dari

depot jaringan. Dosis efektif bergantung pada tipe dan berat

infeksi, biasanya dosis uji 1 mg/20 ml dextrosa 5% per iv selama

20-30 menit. Sementara itu suhu, denyut jantung, laju respirasi

dan tekanan darah harus direkam. Bila fungsi jantung dan paru

baik serta tidak ada reaksi samping yang berarti, maka dosis

dapat dinaikkan menjadi 0,3 mg/kg bobot badan per iv selama

2-24 jam.

Efek samping

Sejumlah besar efek tidak diharapkan bisa timbul dan yang

paling umum adalah demam (biasanya berkurang meskipun

pemakaian dilanjutkan) dan azotemia serta didahului oleh

dyspnea dan takikardia. Kemampuannya untuk membebaskan

interleukin-1 dan faktor nekrosis tumor dari monosit dan makro-

fag murine invitro dapat menerangkan mekanisme pirogeni-

tasnya. Azotemia terjadi pada 80% kasus mikosis dalam yang

diberikan amfoterisin B dan toksisitas bergantung pada dosis,

bersifat sementara dan meningkat pada pemakaian bersama obat

nefrotoksis lain seperti aminoglikosida atau siklosporin. Meski-

pun demikian gangguan fungsional permanen tidak lazim pada

fungsi ginjal yang awalnya normal, kecuali dosis melebihi 3-4

g untuk dewasa. Selama dan beberapa minggu setelah terapi

mungkin terjadi asidosis tubular dan ekskresi ion kalium dan

magnesium, sehingga biasanya dibutuhkan suplemen tambah-

an pada terapi jangka panjang serta pemantauan elektrolit se-

rum minimal 2 x seminggu. Heparin 10 mg sering ditambahkan

ke dalam infus dalam upaya mengurangi flebitis.

Amfoterisin B dapat berinteraksi dengan glikosida digitalis

sehingga menimbulkan keracunan digitalis melalui mekanisme

penurunan kalium darah.

Penggunaan

Terapi sistemik hanya diberikan untuk penderita di bawah

pengawasan ketat dengan mikosis fatal progresif yang disebab-

kan oleh jamur yang peka dan harus dilanjutkan untuk waktu

yang cukup, biasanya 2-4 bulan, untuk mencegah kekambuhan.

Sedangkan pemakaian dalam kehamilan harus sangat berhati-

hati meskipun belum ada bukti teratogenitas.

Cara penyimpanan, penyiapan dan pemakaian amfoterisin

B harus diperhatikan benar-benan karena ketidak-stabilannya

terhadap misalnya panas dan pH rendah, sedangkan dosis harus

diindividualisasi atas dasar beratnya penyakit dan toleransi

penderita.

Pemakaian iv utama untuk penatalaksanaan mukormikosis,

aspergillosis invasif, sporotrikosis ekstrakutan dan kriptokokso-

sis. Meskipun imidazol dan triazol bermanfaat pada blastomi-

kosis, histoplasmosis, koksidioidomikosis dan parakoksidioido-

mikosis, lebih disukai amfoterisin B bila perkembangan penyakit

sangat cepat seperti pada kasus imunitas menurun atau bila

menyangkut susunan saraf pusat. Amfoterisin B juga cfapat di-

gunakan untuk neutropenia dan demam yang tidak memberikan

respons terhadap antibakteri spektrum lebar dan pemakaian

topikal hanya bermanfaat pada kandidiasis kulit.

IMIDAZOL DAN TRIAZOL

Berbeda dengan amfoterisin B yang diproduksi secara

alamiah, kelompok antijamur azol merupakan senyawa sintetik

yang diklasifikasi sebagai imidazol (mikonazol dan ketokonazol)

atau triazol (itrakonazol dan flukonazol) bergantung kepada

jumlah kandungan atom nitrogennya ada 2 atau 3. Struktur kimia

dan profil farmakologis ketokonazol dan itrakonazol sama,

flukonazol unik karena ukuran molekulnya yang kecil dan lipo-

filisitasnya yang lebih kecil.

Efek antijamur azol terutama ditujukan pada ergosterol yang

merupakan sterol utama dalam membran sel jamur. Inhibisi sin-

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996 39

tesis sterol melalui interaksi dengan demetilase C

14A

suatu

enzim yang bergantung pada sitokrom P-450 yang dibutuhkan

untuk pengubahan lanosterol menjadi ergosterol. Kekurangan

ergosterol menyebabkan fluiditas membran sehingga

menurunkan aktivitas enzim yang berkaitan dengan membran

dan mengakibatkan peningkatan permeabilitas serta hambatan

pertumbuhan dan perbanyakan sel. Efek antijamur lain dan azol

mencakup inhibisi respirasi endogen, interaksi toksin dengan

fosfolipia membran dan transfer morfigenetik ragi menjadi

bentuk misel. Sebagai perbandingan amfoterisin B terikat

irreversibel pada ergosterol dan flusitosin menghambat sintesis

protein.

Interaksi azol dengan demetilase C

14A

dalam sel jamur juga

menyokong efek toksis utama azol pada sel mammalia, misalnya

secara klinis ketokonazol menyebabkan kelainan endokrin pada

manusia karena inhibisi enzim sitokrom P-450 yang dibutuhan

untuk sintesis hormon steroid adrenal dan gonad. Akan tetapi

efek tidak diharapkan ini malah dimanfaatkan untuk mengurangi

produksi hormon steroid pada sindroma Cushing atau kanker

prostat. Suatu perbedaan penting antara imidazol dan triazol

adalah affinitas triazol yang lebih besar terhadap enzim

sitokrom P-450 dan jamur dibandingkan dengan dan manusia.

Farmakologi

Ketokonazol dan itrakonazol hanya tersedia per oral dan

merupakan basa lemah yang membutuhkan lingkungan asam

untuk solubilisasi dan absorpsi yang optimal (penggunaan pe-

nyekat reseptor histamin H

menurunkan absorpsi). Variabilitas

makanan mengurangi absorpsi dan ketersediaan-hayati keto-

konazol,sebaliknya untuk itrakonazol malah meningkat 2 sampai

3 kali bila bersama makanan dibandingkan dengan perut

kosong. Variasi ambang plasma puncak setelah dosis tunggal

200 mg ketokonazol dan itrakonazol lebih kurang 0,3-3,0 µg/

ml. Kadar plasma puncak itrakonazol, tetapi tidak ketokonazol,

3-5 x lebih besar setelah 7-14 hari terapi dibandingkan dengan

setelah pemakaian dosis tunggal. Untuk mempersingkat waktu

mencapai keadaan setimbang pada infeksi serius dianjurkan dosis

200 mg 3 dd itrakonazol; absorpsinya tidak berubah oleh ada-

nya makanan atau keasaman lambung. Kadar plasma puncak

hampir sama dengan dosis dicapai dalam 2-4 jam setelah pe-

makaian oral serta 2-2,5 kali lebih besar pada keadaan setim-

bang (yang dicapai dalam 6-10 hari setelah terapi dimulai)

dibandingkan setelah dosis tunggal.

Ketokonazol dan itrakonazol terikat kuat pada protein

plasma (>99%)tetapi obat yang bebas terdistribusi baik ke semua

jaringan. Karena lipofilisitasnya kadar keduanya, khususnya

itrakonazol, dalam urine dan cairan serebrospinal lebih kecil

dan 1,0 µg/ml. Kadan itrakonazol dalam tulang, hati, eksudat

radang, sputum dan jaringan adiposa serta keratin mencapai 5

µg/ml pada pemakaian 200-400 mg sehani. Flukonazol mirip

dengan non-azol, flusitosin, dalam hal kelanutannya yang besar

dalam air, sedikit terikat pada protein plasma dan volume

distribusi mendekati air tubuh total. Kadar flukonazol dalam

hampir semua jaringan dan cairan > 50% kadar plasmanya dan

khususnya tinggi dalam urine dan cairan otak. Kadar puncak

dalam cairan serebrospinal pada meningitis fungal mendekati

70-90% kadan puncak plasma, demikian pula kadarnya dalam

urine mungkin> 100 µg/ini dan jauh lebih tinggi dan pada oral

azol lainnya.

Metabolisme ketokonazol dan itrakonazol terutama di hati

dan dikeluarkan hampir seluruhnya dalam feces dan urine. Dari

lebih 30 metabolit itrakonazol yang diketahui, hanya hidroksi-

itrakonazol yang memiliki aktivitas antijamur dan dikeluarkan

lebih cepat dan pada itrakonazol sendiri meskipun kadar plasma

metabolit ini pada keadaan setimbang hampir dua kali lipat dari

senyawa induknya. Oleh karena itu kadar plasma itrakonazol

yang diukur dengan cara spesifik seperti HPLC jauh lebih ren-

dah dibandingkan dengan cara biologis. Waktu paruh terminal

ketokonazol dan itrakonazol pada keadaan setimbang 7-10 jam

dan 24-42 jam serta akan meningkat dengan naiknya dosis dari

100 menjadi 400 mg sehani yang menunjukkan bahwa jalur

metabolisme dalam hati sudah jenuh dalam rentang dosis terapi.

Karena hanya sedikit itrakonazol dan ketokonazol dikeluarkan

dalam urine, maka diperlukan penyesuaian dosis pada gagal

ginjal. Berbeda halnya pada metabolisme flukonazol yang se-

dikit, 80% dosisnya dikeluarkan dalam bentuk utah dalam urine

dengan waktu paruh eliminasi terminal meningkat dari l.k. 30

jam pada fungsi ginjal normal menjadi 98 jam pada gagal ginjal

serius (kecepatan filtrasi glomerulus <20 ml/mt).

Aktivitas dan resistensi

Baik imidazol maupun triazol aktif terhadap Cryptococcus

neoformans, C. albicans, dan jamur dimorf yang umum seperti

Coccidioides brasiliensis dan Sporothrix schenckii. Kekecuali-

an yang nyata adalah ketidak-aktifan mikonazol terhadap B.

dermatidis. Itrakonazol lebih aktif dan yang lain terhadap

Aspergillus sp.

Sampai saat ini timbulnya resistensi terhadap azol yang

klinis penting meskipun setelah terapi jangka panjang jarang,

tetapi kegagalan terus meningkat pada kasus HIV.

Efek samping

Ketokonazol, flukonazol dan itrakonazol lebih ditolerir dari-

pada antijamur yang lebih tua. Gejala gastrointestinal yang

berkaitan dengan dosis paling umum, tetapi hingga dosis 400

mg sehari jarang sampai mengharuskan penghentian terapi.

Meskipun sebagian besar penderita dengan induksi kenaikan

kadar aminotransferase plasma bersifat asimptomatik, keto-

konazol dan lebih jarang lagi triazol mungkin menimbulkan

hepatitis yang klinis penting atau fatal. Studi fungsi hati, khusus-

nya penentuan aminotransferase plasma, harus dilakukan

sebelum pengobatan dan secara berkala sesudahnya dan karena

umumnya kasus hepatitis akibat azol terjadi dalam beberapa

bulan tahap awal terapi, waktu ini pemantauan sangat penting.

Terapi selalu harus dihentikan bila hepatitis simptomatik atau

ada bukti lab disfungsi hati yang persisten atau progresif. Ruam

kulit eksfoliatif termasuk sindrom Steven Johnson yang fatal di-

jumpai pada penerima flukonazol yang menderita AIDS dan

multiple drug therapy.

Perbedaan utama toksisitas potensial antana ketokonazol

dan triazol yang Iebih banu adalah efeknya terhadap steroido-

genesis. Pada dosis> 400 mg sehani ketokonazol secana rever-

sibel menghambat sintesis testosteron (dan karena itu estradiol)

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996

dan kortisol yang mengakibatkan berbagai gangguan endokrin

seperti ginekomastia, oligospermia, berkurangnya libido, impo-

tensi, ketidak-teraturan menstruasi dan kadang insuffisiensi

adrenal. Sebaliknya flukonazol dan itrakonazol dalam dosis

yang dianjurkan tidak menghambat steroidogenesis.

Interaksi obat

Interaksi azol dengan obat lain seperti fenobarbital, HCT,

metilprednisolon, klordiazepoksid dan karbamazepin tidak

begitu pénting dan diketahui jelas. Sebagian besar interaksi ter-

jadi melalui mekanisme inhibisi absorpsi azol yang menyebab-

kan penurunan ketersediaan hayati atau interferensi aktif enzim

mikrosom hati yang mengubah metabolisme dan kadar plasma

azol atau obat yang berinteraksi atau keduanya. Tingkat interaksi

dengan enzim hati bervariasi antar penderita, dosis azol dan obat

yang bersangkutan. Ketokonazol invitro memiliki efek inhibisi

jauh lebih besar daripada flukonazol dan itrakonazol terhadap

sitokrom P450 katalis pengubahan siklosporin menjadi

metabolit utamanya, tetapi ketiga azol tersebut meningkatkan

nyata kadar plasma sikiosporin pada transpiantasi organ

sehingga pemberian bersama obat lain yang dapat berinteraksi

membutuhkan pemantauan cermat kadar plasma azol maupun

obat yang berkaitan.

Penggunaan

Sampai kini peran azol oral dalam penatalaksanaan kan-

didemia atau kandidiasis yang menyebar belum jelas, tetapi hasil

penelitian menunjukkan bahwa flukonazol dan amfoterisin B

sama efektifnya untuk terapi kandidemia (khususnya infeksi

karena kateter) pada penderita tanpa neutropenia. Untuk

kandidiasis ginjal atau kandiduria karena kadarnya dalam bentuk

aktif yang tinggi dalam urine, flukonazol sangat bermanfaat dan

lebih disukai daripada flusitosin yang juga dikeluarkan cepat

melalui saluran urine karena lebih ditolerir dan jarang

menimbulkan resistensi. Flukonazol juga merupakan alternatif

efektif dan aman dan amfoterisin B untuk penatalaksanaan

kandidiasis serius pada penerima transplantasi organ, khususnya

yang menggunakan siklosprorin.

Flukonazol merupakan azol paling baik untuk meningitis

akibat kriptokokus karena penetrasinya yang tinggi ke dalam

cairan serebrospinal dan sebanding dengan amfoterisin B sebagai

terapi primer termasuk pada kasus AIDS yang membutuhkan

terapi pemeliharaan seumur hidup untuk mencegah kambuhan.

Setelah perbenihan cairan serebrospinal negatif, flukonazol

lebih unggul daripada amfoterisin B karena kambuhan dan efek

samping yang lebih sedikit.

Sejak dikenalnya ketokonazol tahun 1981, antijamur azol

makin penting perannya dalam penatalaksanaan mikosis ende-

mik (blastomikosis, koksidiodomikosis, histopiasmosis). Untuk

blastomikosis maupun histoplasmosis dibutuhkan 400-800 mg

ketokonazol atau 200-400 mg itrakonazol sehari sebagai alter-

natifdari amfoterisin B, sedangkan untuk koksidiomikosis yang

relatif paling sulit diatasi azol yang lebih baru memberikan

keuntungan dalam hal toleransi yang lebih baik, khususnya untuk

pemakaian jangka panjang dibandingkan dengan amfoterisin B

atau mukonazol yang harus digunakan per iv dengan dosis total

tinggi. Sediaan parenteral mikonazol dalam minyak jarak

polietoksi per iv atau intratekal sudah jarang digunakan dengan

berkembangnya obat yang lebih baru.

Tabel 3. Sifat Farmakologis Antijamur Sistemik

Parameter

Amfote-

risin B

Flusi-

tosin

Miko-

nazol

Ketoko-

nazol

Itrako-

nazol

Fluko

nazol

Bioavail. (%)

< 5

> 80

75*

> 70

> 80

Ik. protein

(%)

9195 4 9193 99 >

99 11

Vol. dist.

(1/kg) 4

060,7

0,708

Puncak plasma

(pg/ml)

1,22,0 3045 1,22,5 1,53,1 0,20,4 10,2

dosis (mg)

50 iv

2000 po 400

iv 200

200 po

Waktu puncak

(jam)

2 14

t112 elim.

15 hr

36 j

2024 j

7101 2442 j 2331 j

Obat utuh da

lam urine (%)

> 75

< 1

Kadar dalam

cairan otak/

plasma (%)

> 75

510

< 10

< 1

> 70

pKa 5

5;l0,0

6,65

* Relatif terhadap larutan oral pada subyek normal

GRISEOFULVIN

Pertama kali diisolasi dan Penicillium griseofulvum tahun

1939 dan tidak aktif terhadap bakteri sehingga diabaikan saja.

Barn tahun 1946 setelah dikenalnya griseofulvin dan

Penicillium janczewski yang aktif terhadap jamur, melalui ber-

bagai penelitian akhirnya tahun 1958 uji klinik dimulai serta

dikembangkan sebagai antijamur.

Griseofulvin praktis tidak larut dalam air, bersifat termo-

stabil dan aktif invitro terhadap berbagai spesies Microsporum,

Epidermophyton dan Trichophyton serta inaktif terhadap bakteri

atau jamur lain, ragi, Actinomyces atau Nocardia. Griseofulvin

mematikan sel jamur muda yang metabolismenya aktif tetapi

hanya menghambat pertumbuhan sd jamur yang lebih tua.

Manifestasi morfologis yang menonjol dan kerja griseofulvin

adalah produksi sel-sel inti ganda saat obat menghambat mito-

sis jamur. Griseofulvin menyebabkan pemutusan berkasmitotik

melalui interaksi dengan mikrotubulus terpolimerisasi.

Farmakologi

Per oral 0,5 g griseofulvin menghasilkan kadar puncak

plasma lebih kurang 1 µg/ml dalam 4 jam dengan variasi lebar

karena ketidak-larutannya. Absorpsi dapat ditingkatkan bila

digunakan bersama makanan berlemak dan karena disosiasi serta

disagregasi menentukan ketersediaan-hayati maka digunakan

bentuk mikro atau ultramikro. Waktu paruh plasma ± 1 hari

dan sekitar 50% dosis dijumpai dalam urine da waktu 5 hari

terutama dalam bentuk metabolit yaitu 6-metil-griseofulvin.

Griseofulvin terdeposisi dalam prekursor sel keratin dan saat

diferensiasi tetap terikat sehingga bersifat resisten terhadap

invasi jamur yang ditunjukkan oleh pertumbuhan baru rambut

atau kuku yang pertama kali bebas jamur.

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996 41

Aktvftas

Aktif terhadap sp.Microsporum, Trichophyton atau Epider-

mophyton yang menimbulkan infeksi pada kulit. Infeksi yang

segera dapat ditangani dengan griseofulvin meliputi infeksi

rambut (tinea capitis) akibat sp. Microsporum dan Trichophyton,

ringworm kulit, tinea cruris dan corporis.

Efek samping dan interaksi obat

Insiden reaksi samping serius jarang, biasanya sakit kepala

yang kadang berat tetapi sementara terjadi. Manifestasi sistim

saraf lain adalah neuritis tepi, letargi, konfusi, vertigo, pandang

an kabur dan peningkatan efek alkohol; sedangkan terhadap

saluran pencernaan antara lain mual, muntah, diare, flatulen,

mulut kering dan stomatitis. Efek hematologis yang mungkin

adalah leukopenia, neutropenia, monositosis yang sering kali

hilang bila terapi dihentikan (uji darah harus dilakukan minimal

1 x seminggu selama bulan pertama terapi). Efek terhadap ginjal

yang umum albuminuria dan cylindruria tanpa gagal ginjal serta

terhadap kulit berupa ruam kulit, eritema, fotosensitivitas dan

erupsi vesicular.

Griseofulvin menginduksi enzim mikrosom hati sehingga

meningkatkan kecepatan metabolisme warfarin dan kadang

dibutuhkan penyesuaian dosis warfarin, sebaliknya barbiturat

dapat menurunkan absorpsi griseofulvin dalam saluran

pencernaan.

Penggunaan

Griseofulvin tersedia dalam berbagai dosis (125, 250 dan

500 mg),untuk dewasa 0,5-1,0 g dan anak-anak 10 mg/kg bobot

badan sehari. Dosis lebih besar dapat digunakan untuk jangka

pendek pada infeksi luas dan serius, kemudian diturunkan bila

sudah ada respons. Hasil terbaik akan diperoleh bila terapi da-

lam interval 6 jam dan harus dilanjutkan sampai kulit, rambut

atau kuku yang bebas infeksi tumbuh menggantikan jaringan

yang terinfeksi, setidak-tidaknya 1 bulan untuk infeksi kulit ke-

pala dan rambut, 6-9 bulan untuk infeksi kuku jan tangan serta

1 tahun untuk kuku kaki.

FLUSITOSIN

Aktivitas dan resistensi

Merupakan senyawa pirimidin terflorinasi sintetis yaitu 5-

floro-sitosin yang mulanya dikembangkan sebagai antikanker

tetapi ternyata secara klinis aktif terhadap jamur nonfilamen

seperti Cryptococcus neoformans, sp. Candida, Torulopsis gla-

brata dan penyebab kromomikosis. Aktivitasnya bergantung

pada pengubahannya menjadi 5-floro-urasil dengan melepaskan

amin dan kemudian dimetabolisme pertama kali oleh enzim

pyrofosforilase UMP menjadi asam 5-floro-uridilat yang

berkaitan dengan RNA jamur (melalui sintesis 5-floro-uridin

trifosfat) yang penting dalam sintesis nukleoprotein atau

dimetabolisme menjadi asam 5-floro-deoksi-uridilat (inhibitor

poten sintetase timidilat) yang mengganggu sintesis DNA.

Dalam hal ini sel mammalia tidak mengubah flusitosin menjadi

5-floro- urasil.

Resistensi mudah timbul dan kadang selama dalam waktu

pengobatan karena kemungkinan hilangnya permease yang

dibutuhkan untuk transport sitosin atau penurunan aktivitas

pyrofosforilase UMP dan deaminase sitosin. Oleh karena itu

sering digunakan dalam kombinasi dengan amfoterisin B yang

memberikan keuntungan tambahan dalam hal penurunan dosis

amfoterisin B yang dibutuhkan dan diduga amfoterisin B dengan

Tabel 4. Efek Samping Antijamur Sistemik

Organ/

Sistem

Amfoterisin B

Flusitosin

Mikonazol

. Ketokonazol

Flukonazol Itrakonazol

Saluran

mual, muntah,

mual,

mual, muntah mual, muntah,

mual,

pencema- anoreksia

muntah,

anoreksia,

muntah

diare,

nyeri

abd.

Kulit -

nyeri abd.

ruam

ruam, pruritus ruam, pruritus

ruam eksfol. ruam,

Hati

> amino-

pruritus

> amino

transferase

transferase transferase

transferase

hepatitis

Sumsum anemia

anemia, anemia,

tulang

leukopenia

Ginjal azotemia,

trombo-

sitopenia

trombo

sitopenia

- -

Sistem

asidosis tubular,

hipokalemia,

hipomagnesia

- -

hiperlipidemia, insuff. ginjal,

hipokalemia

endokrin

hiponatremia

impotensi,

hipertensi

gynecomastia

udema,

libido,

gg.

impotensi

Lainnya tromboflebitis,

konfusi flebitis

menstruasi

sakit kepala,

sakit kepala, sakit kepala,

sakit kepala,

demam sakit

kepala

demam

psikosis

demam

fotofobia

seizure

pusing

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996

mengganggu permeabilitas membran jamur memudahkan ma

suknya flusitosin ke dalam sel jamur.

Farmakologi

Per oral absorpsi dan saluran pencernaan baik dan ambang

puncak plasma 70-80 µg/ml dicapai dalam waktu 1-2 jam se-

telah dosis oral 37,5 mg/kg bobot badan dengan distribusi ke

seluruh tubuh serta ambang dalam cairan otak dan saraf pusat

mendekati 80% ambang plasma. Ikatan dengan protein plasma

kecil dan eliminasi terutama dalam bentuk utuh melalui urine

(63-84%) dengan bersihan ± 75% dan bersihan kreatinin dan

waktu paruh 3-6 jam pada orang normal atau mungkin men-

capai 200 jam pada gagal ginjal.Oleh karena itu pada insufisiensi

ginjal perlu pemantauan kadar obat dalam darah dan dipelihara

antara 50-100 µg/ini. Pada fungsi ginjal normal biasanya dosis

total 50-150 mg/kg bobot badan per hari dalam dosis terbagi

dengan selang waktu 6 jam dan bila dalam kombinasi dengan

amfoterisin B dosis lazim amfoterisin B 0,3 mg/kg bobot badan

per hari dan flusitosin 150 mg/kg bobot badan per hari dalam 4

dosis. Farmakokinetika obat pada orang normal dan pada

insufisiensi ginjal menjadi dasar untuk modifikasi dosis pada

gagal ginjal.

Efek samping

Meskipun tidak setoksis amfoterisin B, flusitosin dapat

menyebabkan ruam kulit, mual, muntah dan diare serta entero-

colitis. Efek samping serius yang umum adalah penekanan

fungsi sumsum tulang berupa leukopenia atau trombositopenia,

khususnya pada gangguan hematologis yang dirawat dengan

radiasi atau obat yang merusak sumsum tulang. Toksisitas lebih

sering terjadi pada kasus AIDS atau azotemia dan bila kadar

plasma > 100 µg/ml akibat pengubahan flusitosin menjadi 5-

floro-urasil oleh flora mikroba dalam intestin penderita.

Penggunaan

Amfoterisin B tetap merupakan yang paling efektif untuk

mengatasi infeksi jamur dan ragi,sedangkan flusitosin digunakan

terutama daI kombinasi dengannya. Kecuali untuk kromo-

blastomikosis timbulnya resistensi membatasi penggunaan

flusitosin dalam bentuk tunggal. Pemakaian 100-150 mg/kg

bobot badan per hari bersama dengan amfoterisin B 0,3 mg/kg

bobot badan per hari merupakan pilihan utama untuk meningi-

tis akibat cryptococcus dan candida. Pemakaian hams hati-hati

Tabel 5. Beberapa Sediaan Antijamur Sistemik yang Beredar di Indo-

nesia

Obat Dosis

Bentuk

Sediaan

Contoh nama dagang

Itrakonazol 100

kapsul

Forcanox,

Sporacid,

Ketokonazol 200

tablet

Sporanox, Petrazol

Fungazol, Formyco,

krim, sol, gel

Interzol, Mycoral, Nizoral

Ketomed

Flukonazol 50,150

mg kapsul

Diflucon

Griseofulvin

2 mg/ml

125, 250, 330,

injeksi

tablet

Fungistop, Grivin, Fulcin,

500

Griseofort,

Mycostop

Amfoterisin B 50 mg

injeksi

Fungizone

pada depresi sumsum tulang dan tidak boleh untuk penderita

lewat peka, sedangkan pada kehamilan hanya untuk infeksi

jamur sistemik serius karena keamanannya belum terbukti.

HIDROKSISTILBAMIDIN ISETIONAT

Bersifat fungisid dengan mekanisme tidak jelas dan pernah

digunakan per iv untuk blastomikosis tetapi tidak seefektif

amfoterisin B sehingga jarang digunakan lagi. Ketersediaan

hayati per oral kecil sekali dan efek samping serius seperti

hipotensi serta takikardia mungkin diperkecil dengan infus

larutan encer perlahan-lahan. Efek samping yang umum adalah

anoreksia, mual, muntah, malaise dan sakit kepala.

KESIMPULAN

Meskipun obat pilihan untuk penatalaksanaan mikosis dalam

tiga dekade terakhir meningkat jauh, prinsip farmakologis terapi

antijamur hanya sebagian dimengerti,antara lain karena kesulitan

utama dalam uji invitro resistensi primer maupun sekunder tidak

memberikan informasi klinis yang berarti dan adanya variasi

lebar dalam hasil uji kepekaan dengan berbagai metoda serta

antar laboratorium sehingga tanpa mengetahui kadar obat yang

dibutuhkan untuk inhibisi pertumbuhan jamur invitro tentu saja

sulit memperkirakan kadar obat terapetik. Hasil yang didapat

dipengaruhi oleh berbagai faktor termasuk media pertumbuhan

yang digunakan, pH, suhu dan ukuran inokulum. Korelasi

distribusi jaringan dan antijamur dengan hasil secara klinis

bervariasi misalnya penatalaksanaan sistemik jamur kulit dengan

griseofulvin dan ketokonazol dimungkinkan oleh terkonsen-

trasinya obat dalam stratum korneum karena partisi ke dalam

lemak kulit ataupun ikatan dengan keratinosit. Dalam hal ini

penggunaan umum antijamur bebas tanpa konsultasi dokter

merupakan pertimbangan penting dalam penatalaksanaan

mikosis superfisial.

Azol oral merupakan kemajuan besar dalam terapi antijamur

sistemik dan di antaranya flukonazol yang mempunyai profil

farmakologis paling menarik termasuk kemampuannya untuk

memberikan kadar obat aktif yang tinggi dalam cairan otak dan

urine. Azol oral I, ketokonazol, tidak begitu ditolerir diban-

dingkan dengan flukonazol atau itrakonazol dan berhubungan

dengan efek toksis yang secara klinis penting seperti hepatitis

dan inhibisi sintesis hormon steroid. Meskipun demikian harga-

nya lebih murah sehingga patut dipertimbangkan untuk

pengobatan jangka panjang. Azol oral merupakan alternatif

efektif dan amfotenisin B dan flusitosin pada terapi mikosis

tertentu. Ketokonazol dan itrakonazol efektif pada mikosis

endemik kronis termasuk blastomikosis, koksidioidomikosis

dan histoplasmosis; sedangkan itrakonazol juga efektif pada

penderita dengan sporotrikhosis dan aspergillosis. Flukonazol

bermanfaat pada bentuk umum meningitis jamur yang dise-

babkan oleh coccidioides dan cryptococcus di samping pada

kandidemia.

KEPUSTAKAAN

1. American Medical Association, AMA Drug Evaluations, 6th ed. Philadel-

Cermin Dunia Kedokteran No. 108, 1996

phia: WB. Saunders Company, 1986: 1491, 1497, 1514-1516, 1553-1562.

2. Avery GS. Drug Treatment, 2nd ed. Sydney: Adis Press, 1980 : l26 1137-

8. 1217, 1236, 1300.

3. Cocabo SC et al. IIMS vol. 23 : 3, 1994.

4. Como JA. Dismukes WE. Oral Azol Drugs as Systemic Antifungal

Therapy, N. EngI. J. Med. 1994; 330: 263-70.

5. Gilman AG et al. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., vol.

II. Singapore: Pergamon Press, Inc., 1991 : 1165-1175.

6. Greenwood D. Antimicrobial Therapy. London: Bailliere Tindall, 1983

50-3.

7. Levinson WE, Jawetz E. Medical Microbiology & Immunology, 2nd ed.,

Prentice Hall International Inc., 1992 : 225-38.

8. Osol Act al. Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed. Pennsylvania:

Mack PubI. Co., 1975 : 1164-69.

Kalender Peristiwa

Mei 20 31, 1996 PELATIHAN DOKTER PEMERIKSA KESEHATAN TE-

NAGA KERJA

Gedung Tripartit Depnaker

J1. Gatot Subroto, Jakarta

Sekr.: Wisnu

PP 1DM Gedung Mochtar It. 2

Jl. Cikini (Pegangsaan Timur) 16

Jakarta 10320

Tel. 021 315 3115

Fax 021 310 2913

Juni 10 15, 1996 PELATIHAN MANAJEMEN KESEHATAN PERNAFAS-

AN OKUPASI

Gedung Tripartit Depnaker

Jl. Gatot Subroto, Jakarta

Sekr.: Wisnu

PP IDKI Gedung Mochtar lt. 2

Jl. Cikini (Pegangsaan Timur) 16

Jakarta 10320

Tel. 021 315 3115

Fax 021 310 2913

Juni,

1996

KONGRES NASIONAL ILMU KESEHATAN ANAK

(KONIKA) X

Bukittinggi, 1620 Juni 1996

Sekr.: Bagian Ilmu Kesehatan Anak

RSUP Dr. M. Djamil

Jl. Perintis Kemerdekaan

Padang

INDONESIA

Tel./Fax: (0751) 37913