/srv/www/portalkalbe/files/cdk/files/10_177Perananselpuncaendometrium.pdf/10

269

| MEI - JUNI 2010

lATAR BElAKANG

Endometriosis adalah kelainan di mana

jaringan endometrium dapat ditemu-

kan di luar kavum uteri. Endometrio-

sis diperkirakan merupakan kelainan

ginekologik yang terjadi pada sekitar

6-10% wanita. Kondisi endometriosis

dapat memicu masalah klinis serius

pada wanita karena dapat berhubun-

gan dengan kejadian nyeri panggul

kronik, dan infertilitas

pada wanita usia

reproduksi.

Sejak beberapa dekade terakhir te-

lah banyak penelitian dilakukan untuk

meningkatkan pemahaman menge-

nai penyebab penyakit ini. Salah satu

hipotesis yang sering digunakan untuk

menjelaskan terjadinya endometriosis

adalah teori patogenesis Sampson

(1929), yang dihubungkan dengan ke-

jadian menstruasi retrograd.

Beberapa

teori lain juga telah diperkenalkan ter-

masuk teori metaplasia, teori penye-

baran limfogen atau hematogen serta

hasil temuan lain yang mencoba men-

ghubungkan kejadian endometriosis

dengan karakteristik jaringan endo-

metrium yang abnormal, faktor gene-

tik, perubahan lingkungan peritone-

um, penurunan fungsi imunitas, serta

peningkatan kemampuan angiogene-

sis.

Dasar-dasar teori yang diajukan

tersebut sebenarnya ditujukan untuk

mencari penjelasan, mengapa jaring-

an endometrium memiliki tingkat

survival yang tinggi meski berada di

lingkungan di luar cavum uteri. Diper-

kirakan tingkat survival yang tinggi ini

disebabkan oleh karakteristik jaring-

an endometrium tersebut atau oleh

kondisi lingkungan sekitar yang san-

gat mendukung. Berbagai pemikiran

tersebut pada akhirnya memunculkan

dugaan adanya keterkaitan antara

mekanisme regenerasi jaringan endo-

metrium dengan tingkat kemampuan

survival jaringan endometrium di luar

cavum uteri.

Lapisan endometrium adalah salah

satu jaringan yang memiliki tingkat

regenerasi yang cukup baik. Hal ini

dibuktikan dengan selalu terbentuknya

lapisan endometrium baru pada siklus

haid berikutnya, meski sebelumnya

telah terjadi peluruhan lapisan endo-

metrium apabila tidak terjadi kehamil-

an. Lapisan endometrium yang luruh

pada saat haid berasal dari lapisan

fungsional. Oleh karena itu lapisan

basal cavum uteri diperkirakan memi-

liki fungsi yang cukup esensial untuk

proses regenerasi lapisan endome-

trium. Hal ini terbukti pada kasus Ash-

erman Syndrome, kerusakan lapisan

endometrium basal akibat tindakan

kuret berlebihan dapat mengakibat-

kan gangguan regenerasi jaringan en-

dometrium. Akibatnya pasien dapat

mengalami amenorea sekunder.

Akhir-akhir ini peran sel punca dalam

proses regenerasi jaringan pada um-

umnya telah banyak dibahas. Konsep

regenerasi sel endometrium yang di-

mediasi oleh sel punca endometrium

telah dipostulasikan sejak 35 tahun

yang lalu. Penulisan makalah ini ditu-

jukan untuk menelaah kemungkinan

adanya peran sel punca/ progenitor

endometrium dalam patogenesis en-

dometriosis.

Sel Punca

Sel punca adalah sel yang mampu

memperbaharui dirinya sendiri (self re-

newal) dan memiliki kemampuan dife-

rensiasi menjadi banyak tipe sel lain

di dalam tubuh. Sel punca berdasar-

kan asalnya dapat dibagi menjadi sel

punca embrionik, yang berarti be-

rasal dari jaringan embrionik dan sel

punca dewasa, yang berarti berasal

dari jaringan dewasa. Berdasarkan

kemampuan diferensiasi, sel punca

embrionik memiliki plastisitas lebih

tinggi dibandingkan dengan sel pun-

ca dewasa; berarti kemampuan dife-

rensiasi sel punca embrionik akan lebih

lebar dibandingkan dengan sel punca

dewasa.

3,4

Kehadiran sel punca perlu

dibuktikan dengan teridentifikasinya

fungsi sel punca, yaitu klonogenisitas,

kemampuan proliferasi, memperba-

harui dirinya sendiri (self-renewal) dan

diferensiasi.

Klonogenisitas adalah

kemampuan sel tunggal untuk mengi-

nisiasi suatu koloni sel saat sel tung-

gal tersebut ditanamkan pada media

cloning densitas rendah atau melalui

dilusi terbatas. Cara ini digunakan un-

tuk melakukan karakterisasi sel punca

dewasa dan sel progenitornya serta

mencari petanda sel punca.

Diferen-

siasi adalah perubahan fenotip sel aki-

bat aktivitas ekspresi gen. Sel punca

Peranan Sel Punca Endometrium

dalam Patogenesis Endometriosis

Grace Valentine

, Kanadi Sumapraja

1.lulusan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,

2. Bagian Imunoendokrinologi Reproduksi, Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia

TINJAUAN

PUSTAKA

CDK ed_177 mei ok.indd 269

4/26/2010 10:55:17 AM

271

| MEI - JUNI 2010

TINJAUAN

PUSTAKA

dewasa bersifat multipoten yang be-

rarti sel punca dewasa hanya dapat

berdiferensiasi menjadi komponen sel

pada jaringan tempat sel punca dew-

asa ini berada.

Kemampuan pemba-

ruan diri adalah kemampuan sel punca

untuk memproduksi sel punca anak

yang identik. Hal ini dapat dilakukan

melalui pembelahan asimetris mau-

pun pembelahan simetris. Pembelah-

an asimetris artinya menghasilkan satu

sel anak yang identik dan satu sel anak

yang telah terdiferensiasi.

Sementara

itu pembelahan simetris akan meng-

hasilkan 2 sel anak yang identik atau 2

sel progenitor transit amplifying (TA).

Sel progenitor atau

tissue-specific

stem cells hanya akan memiliki jalur

diferensiasi tertentu saja dan hanya

akan memiliki kemampuan pembaru-

an diri yang terbatas. Sedangkan sel

TA yang dihasilkan selanjutnya dari sel

progenitor anak akan memiliki prop-

erti yang terletak di antara sel punca

dan sel yang telah berdiferensiasi;

yaitu potensi proliferasi yang terbatas

dan tidak mampu memperbarui diri.

Selanjutnya sel TA akan melalui beber-

apa tingkat pembelahan sel progresif

sebagai bagian dari amplifikasi selular

dan kemudian mengalami diferensiasi

terminal.

yang sangat dinamis, karena menga-

lami regenerasi secara siklik pada tiap

siklus haid. Pada dasarnya secara rutin

lapisan endometrium akan mengalami

proses regenerasi, diferensiasi dan pe-

luruhan pada masa reproduksi.

Lapisan endometrium manusia da-

pat dibagi menjadi 2 lapisan, yaitu

lapisan basalis (stratum basal) dan

lapisan fungsional (stratum fungsional)

(2/3 atas). Lapisan basalis tidak ikut

luruh pada saat haid dan bertang-

gung jawab dalam proses regenerasi

lapisan fungsional pada siklus haid

berikutnya. Proses proliferasi dan dife-

Niche sel punca adalah suatu lingkun-

gan fisiologis yang spesifik bagi sel

punca (sel niche bersama dengan ma-

triks ekstraselular) dan memiliki fungsi

regulasi terhadap sel punca.

Fungsi

utama niche sel punca ini adalah untuk

mendeteksi kebutuhan perbaikan dan

penggantian jaringan, yang selanjut-

nya akan mengeluarkan sinyal-sinyal

terhadap sel punca setempat untuk

mengadakan proliferasi dan diferen-

siasi.

Regenerasi lapisan endometrium

Lapisan endometrium merupakan

salah satu jaringan di tubuh manusia

rensiasi lapisan fungsional dipicu oleh

perubahan sekuensial hormon steroid

selama siklus haid. Sebaliknya lapisan

basalis hanya akan mengalami pro-

liferasi minimal dan tidak sensitif ter-

hadap perubahan hormonal selama

siklus haid.

Adanya efek hormon steroid pada

lapisan endometrium dibuktikan den-

gan adanya ekspresi reseptor hormon

steroid pada lapisan endometrium.

Hormon estrogen berfungsi mengen-

dalikan survival, viabilitas, dan efek mi-

togenik melalui reseptor estrogen 1

(ESR1). Reseptor ESR1 merupakan re-

septor estrogen yang cukup dominan

ditemukan di lapisan endometrium.

Sebaliknya reseptor estrogen 2 (ESR2)

ternyata hanya sedikit diekspresikan

di lapisan endometrium. Pengamatan

selanjutnya menunjukkan bahwa ESR2

ternyata berfungsi memicu diferen-

siasi sel epitel melalui mekanisme

regulasi negatif terhadap respon yang

terjadi melalui ESR1.

Pada fase proliferasi di mana hormon

estrogen cukup dominan, terda-

pat aktivitas proliferasi endometrium

yang cukup ekstensif sehingga ter-

bentuklah lapisan fungsional. Namun

saat mendekati ovulasi, tingkat pro-

liferasi akan menurun secara gradual

dan lapisan fungsional yang terbentuk

akan mengalami diferensiasi di bawah

pengaruh hormon progesteron yang

merupakan hormon yang dominan

pada fase sekresi. Pada fase sekresi,

sel stroma akan mengalami reaksi

Gambar 1. Hirarki

diferensiasi sel punca

CDK ed_177 mei ok.indd 271

4/26/2010 10:55:17 AM

272

| MEI - JUNI 2010

TINJAUAN

PUSTAKA

desidualisasi untuk mengantisipasi ke-

mungkinan datangnya embrio. Apabi-

la tidak terjadi kehamilan, seiring de-

ngan menurunnya kadar progesteron,

maka lapisan endometrium yang telah

mengalami diferensiasi tersebut akan

mengalami apoptosis.

Sel punca endometrium

Konsep

kemampuan

regenerasi

lapisan endometrium oleh sel punca

yang terdapat pada lapisan basalis

endometrium telah dipostulasikan

sejak 35 tahun yang lalu.

13,14

Meski de-

mikian peran sel punca dalam proses

regenerasi lapisan endometrium baru

dapat dibuktikan beberapa tahun

terakhir. Dalam suatu penelitian te-

lah dibuktikan bahwa hasil kultur sel

endometrium uterus ternyata mampu

menghasilkan suatu koloni sel yang

memiliki tingkat proliferasi tinggi. Ha-

sil kultur tersebut diperkirakan meru-

pakan suatu kelompok sel punca /

sel progenitor. Hal ini membuktikan

adanya stem cell niche pada lapisan

endometrium.

Selanjutnya koloni sel

hasil kultur tersebut ternyata terbukti

pula memiliki kemampuan untuk ber-

diferensiasi menjadi sel adiposit, sel

otot polos, sel kondrosit dan sel os-

teoblas. Kelompok sel-sel tersebut

ternyata memiliki jumlah yang relatif

sama sepanjang siklus haid. Temuan ini

menunjukkan bahwa jumlah sel punca

di endometrium tidak bergantung

pada kadar hormon dalam siklus haid.

Aktivitas kelompok sel tersebut dapat

terlihat baik pada fase proliferasi mau-

pun fase sekresi. Hal ini menunjukkan

peranan sel punca yang penting pada

proses regenerasi endometrium. Po-

tensi proliferasi sel punca pada lapisan

endometrium akan tetap dipertah-

ankan meski tidak ada lagi pengaruh

hormon pada siklus haid yang fisiolo-

gis. Hal ini ditunjukkan dengan kem-

balinya proliferasi endometrium pada

wanita pasca menopause yang me-

nerima terapi sulih hormon.

Asal sel punca yang terdapat pada

lapisan endometrium masih menjadi

bahan pertanyaan. Penelitian Taylor HS

menyimpulkan adanya kemungkinan

bahwa sel punca endometrium berasal

dari migrasi sel punca sumsum tulang

melalui aliran darah perifer.

Namun

penelitian yang lain juga menunjukkan

mungkin sel punca tersebut memang

berasal dari endometrium.

Estrogen adalah hormon yang ber-

peran cukup penting dalam proses

proliferasi

lapisan

endometrium.

Apakah hormon estrogen memiliki

peran pada sel punca? Ekspresi resep-

tor estrogen (Esr1) pada sel punca/ sel

progenitor endometrium telah diteliti

in vivo pada model tikus Label Retain-

ing Cells (LRC). Ternyata Esr 1 hanya

diekspresikan oleh sebagian kecil sel-

sel epitel dan stroma lapisan endo-

metrium. Hal ini menunjukkan bahwa

peran estrogen dalam stimulasi prolif-

erasi LRC epitel kemungkinan besar

dilakukan melalui mekanisme tidak

langsung, yaitu melalui sinyal parakrin

yang dilepaskan oleh sel niche stroma

subepitel yang mengandung Esr1.

17,18

Pemikiran ini menunjukkan penting-

nya peran sel niche stroma dalam

mentransmisikan sinyal proliferasi ke-

pada sel punca/ sel progenitor epitel.

Faktor pertumbuhan yang diproduksi

secara lokal diperkirakan berperan

dalam regenerasi endometrium. Fak-

tor pertumbuhan ini memediasi efek

mitogenik estrogen dan efek difer-

ensiasi progesteron melalui interaksi

otokrin dan/ atau parakrin di antara sel

epitel dan stroma.

Belum diketahui

bagaimana ekspresi reseptor estro-

gen atau progesteron sel punca pada

lapisan endometrium manusia.

Peranan sel punca/ progenitor

endometrium dalam patogenesis

endometriosis

Kejadian endometriosis diperkirakan

berhubungan dengan kemampuan

proliferasi endometrium yang ab-

normal. Hal ini ditunjukkan dengan

kemampuan proliferasi jaringan en-

dometrium di luar kavum uteri yang

berada di bawah pengaruh hormon

siklus haid. Sel punca/ progenitor

pada lapisan endometrium diper-

kirakan memiliki peran dalam patofisi-

ologi penyakit ini. Pemikiran tersebut

didukung dengan adanya teori yang

menyatakan bahwa bahwa fragmen

endometrium yang lepas pada saat

menstruasi dan mengalami menstruasi

retrograd selanjutnya dapat mencapai

rongga peritoneum.

Pada 6-10% wanita dengan endo-

metriosis, mungkin terjadi pelepasan

sel punca/ sel progenitor dari lapisan

basal endometrium bersamaan den-

gan fragmen endometrium yang be-

rasal dari lapisan fungsional pada

saat menstruasi. Selanjutnya sel-sel

endometrium tersebut akan mencapai

rongga peritoneum dan menempel

pada lapisan peritoneum. Terdapat-

nya sel punca pada lesi endometriosis

di bawah pengaruh hormon siklus haid

diperkirakan akan mendukung kesin-

tasan lesi endometriosis tersebut. Lesi

endometriosis yang didukung kehad-

iran sel punca/ sel progenitor diper-

kirakan dapat bertahan lama sedang-

kan lesi yang hilang secara spontan

mungkin berasal dari sel

Transit Am-

plifying (TA) yang matur.

Penelitian terbaru juga menemukan

bukti monoklonalitas pada tiap lesi

endometriosis. Hasil temuan ini meng-

indikasikan bahwa setiap fokus lesi en-

dometriosis ternyata berasal dari satu

sel progenitor.

Temuan ini berarti

mendukung konsep endometriosis

berasal dari sel punca.

SIMPUlAN

Penemuan sel punca/ progenitor en-

dometrium melalui penelitian fung-

sional beberapa tahun terakhir telah

membuka jalan baru untuk menemu-

kan patogenesis endometriosis yang

terkait dengan peran sel punca. Peran

sel punca/ progenitor dalam patogen-

esis endometriosis diperkirakan dipicu

oleh adanya suatu kejadian menstrua-

si retrograd yang juga membawa sel

punca pada lapisan basal ke dalam

rongga abdomen. Untuk memahami

peran sel punca endometrium dalam

patogenesis endometriosis secara

jelas masih membutuhkan penelitian

dan telaah kritis lebih lanjut.

CDK ed_177 mei ok.indd 272

4/26/2010 10:55:18 AM

273

| MEI - JUNI 2010

TINJAUAN

PUSTAKA

DAFTAR PUSTAKA

1. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet 2004; 364: 1789-99.

2. Sampson J. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into pelvic cavity. Am J Obstet Gynecol 1927; 14:422-425.

3. Bongso A, Richards M. History and perspective of stem cell research. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18: 827842.

4. Shostak S . (Re)defining stem cells. Bioessays 2006; 28: 301308.

5. Morrison SJ, Shah NM, Anderson DJ. Regulatory mechanisms in stem cell biology. Cell 1997; 88: 287298.

6. Weissman IL. Stem cells: units of development, units of regeneration, and units in evolution. Cell 2000; 100: 157168.

7. Pellegrini G, Golisano O, Paterna P, Lambiase A, Bonini S, Rama P, De Luca M . Location and clonal analysis of stem cells and their differentiated progeny in the

human ocular surface. J Cell Biol 1999; 145: 769782.

8. Fuchs E, Segre JA. Stem cells: a new lease on life. Cell 2000; 100: 143155.

9. Moore KA, Lemischka IR. Stem cells and their niches. Science 2006; 311: 18801885.

10. Chan RW, Schwab KE, Gargett CE. Clonogenicity of human endometrial epithelial and stromal cells. Biol Reprod 2004; 70: 17381750.

11. Cooke PS, Buchanan DL, Lubahn, DB, Cunha GR. Mechanism of estrogen action: lessons from the estrogen receptor-alpha knockout mouse. Biol. Reprod. 1998;

59: 470475.

12. Brenner RM, Slayden OD, Rodgers WH., Critchley HO, Carroll R, Nie XJ, Mah K. Immunocytochemical assessment of mitotic activity with an antibody to phos-

phorylated histone H3 in the macaque and human endometrium. Hum. Reprod. 2003; 18: 11851193.

13. Prianishnikov VA. On the concept of stem cell and a model of functionalmorphological structure of the endometrium. Contraception 1978; 18: 213223

14. Padykula HA, Coles LG, McCracken JA, King NW Jr, Longcope C, Kaiserman-Abramof IR. A zonal pattern of cell proliferation and differentiation in the rhesus

endometrium during the estrogen surge. Biol Reprod 1984; 31: 11031118.

15. Schwab KE, Chan RW, Gargett CE. Putative stem cell activity of human endometrial epithelial and stromal cells during the menstrual cycle. Fertil Steril 2005; 84:

11241130.

16. Taylor HS. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients. JAMA 2004; 292: 8185.

17. Cervello I., Martinez-Conejero JA, Horcajadas JA, Pellicer A, Simon C.Identification,characterization and co-localization of label-retaining cell population in

mouse endometrium with typical undifferentiated markers. Hum. Reprod. 2007; 22: 4551.

18. Cooke PS, Buchanan DL, Lubahn DB, Cunha GR. Mechanism of estrogen action: lessons from the estrogen receptor-alpha knockout mouse. Biol. Reprod. 1998;

59: 470475.

19. Gargett CE, Schwab KE, Chan RW. Hormone and growth factor signaling in endometrial renewal: Role of stem/ progenitor cells. Mol. Cell. Endocrinol. 2008; 288:

22-29.

20. Gargett CE. Uterine stem cells: what is the evidence? Hum. Reprod. Update 2007; 13: 87101.

21. Wu Y, Basir Z, Kajdacsy-Balla A, Strawn E, Macias V, Montgomery K, Guo SW. Resolution of clonal origins for endometriotic lesions using laser capture microdis-

section and the human androgen receptor (HUMARA) assay. Fertil. Steril 2003; 79 (suppl. 1): 710717.

CDK ed_177 mei ok.indd 273

4/26/2010 10:55:19 AM