MASTER MINI KADATE

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 169/vol.36 no.3/Mei - Juni 2009

186

PENDAHULUAN

Amlodipin adalah antagonis kalsium (calcium antagonist = CA)

dari kelas dihidropiridin (DHP) dengan masa kerja yang panjang,

sehingga dapat diberikan sekali sehari untuk pengobatan hipertensi

dan angina pektoris. Obat ini disintesis oleh Pusat Riset Pfizer.

FARMAKODINAMIK

Sebagai CA, amlodipin menghambat masuknya ion kalsium

melalui kanal kalsium pada membran sel otot dan sel saraf. Ada 2

macam kanal kalsium, yakni VOC (voltage-operated channel)

yang terbuka oleh depolarisasi, dan ROC (receptor-operated channel)

yang terbuka oleh norepinefrin atau neurotransmiter lainnya

tanpa depolarisasi. VOC ada 3 jenis, yakni kanal N (neuronal), T

(transient) dan L (long-lasting). Hanya kanal L (terdapat di otak,

jantung, otot polos, dan otot rangka) yang sensitif terhadap CA.

1-3

Untuk kontraksi, otot jantung memerlukan ion kalsium yang

masuk dari luar di samping ion kalsium intrasel, otot polos ber-

gantung hampir seluruhnya pada ion kalsium ekstrasel, sedangkan

otot rangka tidak memerlukan ion kalsium ekstrasel; karena itu

CA menghambat kontraksi otot polos dan otot jantung, tetapi

tidak menghambat kontraksi otot rangka. Di antara otot polos,

yang paling sensitif adalah otot polos vaskular koroner dan

skeletal, kurang pada otot polos vaskular ginjal, dan bervariasi

pada otot polos vaskular otak. Efek CA lemah dan bervariasi dalam

menghambat otot polos vaskular kulit, otot polos bronkus, dan

otot polos esophagus dan usus.

, CA jauh lebih aktif dalam

menyebabkan dilatasi arteriol daripada dilatasi vena.

Pada jantung, ion kalsium ekstrasel juga diperlukan untuk pem-

bentukan impuls SA dan AV. CA kelas DHP, bersifat vasku-

loselektif, artinya aktivitas hambatannya terhadap kontraksi otot

polos vaskular lebih besar dibanding hambatannya terhadap

kontraksi otot jantung maupun terhadap konduksi AV dan

denyut jantung. Amlodipin, sebagai CA golongan DHP generasi

baru menunjukkan efek vaskuloselektivitas yang lebih tinggi

dibanding CA generasi lama.

6,7

Sifat vaskuloselektif golongan

DHP ini, membawa keuntungan pada pengobatan hipertensi

dan angina karena menurunkan tahanan tepi maupun serangan

angina tanpa efek samping pada jantung dan relatif aman dalam

kombinasi dengan ß-bloker. Di samping itu, pada gangguan

fungsi jantung juga lebih aman; amlodipin dapat diberikan pada

gagal jantung derajat ringan sampai sedang.

8-10

FARMAKOKINETIK

Amlodipin lambat diabsorpsi (kadar puncak dicapai dalam waktu

6-9 jam) dan tidak lengkap dari saluran cerna, karena sifat basa

amlodipin relatif kuat sehingga sebagian besar amlodipin dalam

bentuk ion di sepanjang saluran cerna. Dengan hanya sedikit me-

ngalami eliminasi lintas pertama, maka bioavailabilitas amlodipin

cukup tinggi, bahkan tertinggi di antara berbagai CA (60-65%).

Amlodipin terdistribusi luas dalam tubuh, dengan volume distribusi

15-25 L/kg (rata-rata 21 L/kg). Ikatan dengan plasma protein

kuat (92-98%), tetapi tidak ada interaksi pergeseran protein

dengan obat asam seperti warfarin, fenitoin, dan sebagainya,

karena amlodipin sebagai basa lemah berikatan dengan protein

plasma yang berbeda.

11,12

Amlodipin mengalami metabolisme hepatik yang ekstensif tapi

lambat sehingga waktu paruh eliminasinya panjang (35-48 jam)

dan masa kerjanya lama sehingga dapat diberikan dengan dosis

sekali sehari untuk mengontrol tekanan darah dan iskemia

miokard selama 24 jam.

13,14

Dalam 24 jam, fluktuasi kadar

terendah (C

min

= trough conc.) terhadap kadar puncak (C

max

peak conc.) atau rasio T/P untuk amlodipin yang mempunyai t

rata-rata 40 jam adalah 0,66.

Dalam JNC VI (Pedoman Pengobatan Hipertensi dari Amerika

Serikat) tahun 1997 disebutkan bahwa formulasi obat antihiper-

tensi yang optimal haruslah memberikan efikasi selama 24 jam

dengan dosis sekali sehari, dengan minimal 50% dari efek puncak

masih tinggal pada akhir 24 jam

, dengan kata lain dalam 24

jam rasio T/P harus minimal 50%, dan amlodipin memenuhi

kriteria tersebut. Dalam JNC VI juga disebutkan bahwa obat

antihipertensi dengan masa kerja lebih dari 24 jam adalah

menarik karena banyak pasien secara tidak sengaja lupa minum

obat paling sedikit 1 dosis setiap minggunya. Amlodipin karena

waktu paruhnya antara 1

- 2 hari, maka jika lupa minum 1 dosis,

penurunan tekanan darahnya masih bertahan sampai 48 jam

setelah pemberian obat.

17,18

Akan tetapi kedua pernyataan dari

JNC VI tersebut tidak lagi muncul dalam JNC VII tahun 2003.

Amlodipin mencapai steady-state setelah 7-10 hari dengan dosis

sekali sehari, dengan kadar plasma pada steady-state sekitar 3

kali lebih tinggi dari kadarnya setelah sekali pemberian (rasio

akumulasi sekitar 3).

Amlodipin:

Farmakologi dan Penggunaan Terapi

pada Penyakit Kardiovaskular

Arini Setiawati

Departemen Farmakologi & Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta - Indonesia

CDK 169/vol.36 no.3/Mei - Juni 2009

187

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 169/vol.36 no.3/Mei - Juni 2009

188

TINJAUAN PUSTAKA

Hasilnya: TD yang dicapai rata-rata (SD) 128/78 (12/8) mm Hg di

kelompok TD yang lebih rendah dan 141/85 (12/7) mm Hg di

kelompok TD biasa. Penurunan GFR rata-rata dari nilai awal

setelah 4 tahun tidak berbeda bermakna antara kelompok TD

yang lebih rendah (-2,21 mL/min/1,73 m

per tahun) dan TD

biasa (-1,95 mL/min/1,73 m

per tahun; p=0,24). Penurunan

GFR antar kelompok obat tidak berbeda bermakna. Dalam hal

penurunan risiko outcome klinik gabungan, kelompok ramipril

22% lebih baik dibanding kelompok metoprolol dan 38% lebih

baik dibanding kelompok amlodipin, dan tidak ada perbedaan

bermakna antara amlodipin dan metoprolol.

· VALUE

Uji klinik acak, tersamar ganda, membandingkan valsartan vs amlo-

dipin dalam menurunkan gabungan mortalitas dan morbiditas

jantung pada pasien hipertensi dengan risiko kardiovaskular tinggi,

umur > 50 tahun, yang diberikan selama rata-rata 4,2 tahun.

Kelompok valsartan 80-160 mg/hari (n=7.649) vs amlodipin

5-10 mg/hari (n=7.596), dan antihipertensi lain bila perlu.

Hasilnya: Penurunan TD 1,5/1,3 mm Hg lebih rendah dengan amlo-

dipin. Gabungan mortalitas dan morbiditas pada kelompok

valsartan 10,6% (25,5 per 1.000 pasien-tahun) dan pada kelompok

amlodipin 10,4% (24,7 per 1.000 pasien-tahun), rasio hazard

1,04 (95% CI 0,941,15, p=0,49).

· ASCOT BPLA

Uji klinik acak, berpembanding plasebo, untuk membandingkan

efek amlodipin + perindopril jika perlu, versus atenolol + bendro-

flumetiazid jika perlu terhadap infark miokard nonfatal dan

penyakit jantung koroner fatal pada pasien hipertensi dengan

risiko sedang (misalnya DM 27%) tanpa penyakit jantung sebe-

lumnya. Kelompok amlodipin (5/10 mg sehari) + perindopril (4/8 mg

sehari) (n=9.639) vs kelompok atenolol (50/100 mg sehari) +

bendroflumetiazid (12,5/25 mg sehari) (n=9.618).

Hasilnya: Uji klinik dihentikan dini setelah median 5,5 tahun karena

kematian semua sebab 7,7% pada kelompok amlodipin vs 8,5%

pada kelompok atenolol, infark miokard nonfatal + penyakit

jantung koroner fatal 4% vs 4,6% dengan penurunan TD dengan

amlodipin 2,7/1,9 mm Hg lebih rendah dibanding dengan atenolol.

· ACCOMPLISH

Uji klinik acak, tersamar ganda, pada pasien hipertensi dengan

risiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular untuk membandingkan

benazepril + amlodipin vs benazepril + HCT. Endpoint primer

adalah gabungan kejadian kardiovaskular. Kelompok benazepril

+ amlodipin (n=5.744) dan kelompok benazepril + HCT (n=5.762)

diobati selama 36 bulan.

Hasilnya: Tekanan darah pada kelompok benazepril + amlodipin

131,6/73,3 mmHg dan pada kelompok benazepril + HCT 132,5/

74,4 mmHg. Kejadian kardiovaskular primer pada kelompok

benazepril + amlodipin 9,6% dan pada kelompok benazepril +

HCT 11,8%, penurunan risiko absolut 2,2% atau penurunan risiko

relatif 19,6% (rasio hazard 0,8; 95% CI 0,72-0,90; p<0,001).

2. Angina pektoris

· CAPE

Uji klinik acak, tersamar ganda, untuk menilai efek anti-iskemik

amlodipin dengan pembanding plasebo pada 250 pasien dengan

angina stabil kronik dengan alokasi 2:1. Dosis amlodipin awal 5

mg sekali sehari selama 4 minggu, ditingkatkan menjadi 10 mg

sekali sehari selama 4 minggu lagi (65% pasien sudah mendapat

ß-bloker dengan dosis yang dipertahankan). Amlodipin menurunkan

episode depresi segmen ST 60% vs plasebo 44% (p=0,025).

Serangan angina berkurang dengan amlodipin 69% vs plasebo

41% (p=0,0001) dan konsumsi nitrogliserin turun dengan amlo-

dipin 67% vs plasebo 18% (p=0,0002).

· CAPE II

Uji klinik acak, tersamar ganda, pada pasien angina stabil kronik

dengan episode iskemik > 4 atau depresi segmen ST > 20 menit

pada EKG 72 jam, diberi amlodipin 10 mg sekali sehari atau

diltiazem XL 300 mg sekali sehari selama 14 minggu. Selanjut-

nya, atenolol 100 mg ditambahkan pada amlodipin dan isosor-

bid 5-mononitrat 100 mg ditambahkan pada diltiazem. Ambu-

latory monitoring (72 jam) dan exercise diulang sesudah kedua

fase, pada pengobatan dan sesudah 24 jam bebas obat.

Hasilnya: Monoterapi dengan amlodipin dan diltiazem XL efektif

terhadap gejala iskemia, iskemia pada ambulatory dan iskemia

akibat exercise. Terapi kombinasi mengurangi iskemia lebih

lanjut, dengan amlodipin/atenolol superior dibanding diltiazem

XL/isosorbid 5-mononitrat. Amlodipin/atenolol superior secara

bermakna selama interval bebas obat dalam mempertahankan

pengurangan iskemia.

3. Aterosklerosis

· CAPARES

Uji klinik acak, tersamar ganda, pada 635 pasien yang menjalani

PTCA. Amlodipin 10 mg atau plasebo mulai diberikan 2 minggu

sebelum PTCA dan dilanjutkan sampai 4 bulan setelah PTCA.

Endpoint angiografik primer adalah berkurangnya diameter

lumen minimal (MLD) dari sejak PTCA sampai follow-up, diukur

dengan angiografi koroner kuantitatif (QCA). Endpoint klinik

adalah kematian, infark miokard, bedah pintas koroner dan

PTCA ulang.

Hasilnya: Berkurangnya MLD tidak beda antara amlodipin dan

plasebo (0,30 vs 0,29 mm). Kebutuhan PTCA ulang amlodipin

vs plasebo = 3,1% vs 7,3% (p=0,02), risiko relatif = 0,45 (95%

CI 0,22-0,91). Kejadian klinik gabungan 9,4% vs 14,5% (p=0,049);

RR 0,65 (CI=0,430,99).

· PREVENT

Uji klinik acak, tersamar ganda, amlodipin 10 mg (n=417) vs

plasebo (n=408) selama 36 bulan pada pasien dengan penyakit

arteri koroner yang terbukti secara angiografik. MLD awal 30%,

berkurang dengan amlodipin vs plasebo 0,084 vs 0,095 mm

(p=0,38). Dengan ultrasonografi ketebalan intima-media (IMT)

diukur, dan amlodipin menurunkan IMT 0,0126 mm, sedangkan

Ada 16 metabolit (semuanya tidak aktif) dikeluarkan dalam urin dan

feses, sedangkan ekskresi bentuk utuh dalam urin < 10%. Karena

itu waktu paruh tidak berubah pada gangguan fungsi ginjal, tetapi

memanjang pada sirosis hati dan pada orang tua.

11,12

Tidak ada

laporan mengenai interaksi farmakokinetik obat yang bermakna.

PENGGUNAAN TERAPI

Indikasi amlodipin adalah hipertensi esensial, angina pektoris

stabil, dan angina vasospastik. Kontraindikasinya adalah hiper-

sensitif terhadap derivat dihidropiridin dan kehamilan, serta

hati-hati pada pasien dengan penyakit nodus SA, dan stenosis

aorta. Cara pemberiannya oral dengan dosis awal 5 mg sekali

sehari dan dosis ditingkatkan sampai maksimal 10 mg sekali

sehari tergantung pada respon terapi.

INDIKASI

1. Hipertensi esensial

Mekanisme kerja antihipertensi amlodipin berdasarkan vasodila-

tasi arterial perifer sehingga menurunkan resistensi perifer.

Amlodipin telah terbukti efektif sebagai monoterapi dalam

pengobatan hipertensi.

Tekanan darah (TD) turun tanpa

perubahan denyut jantung. Dengan amlodipin 10 mg sekali

sehari, TD sistolik turun 15-30 mm Hg dan TD diastolik turun

10-20 mm Hg. Dalam kombinasi dengan diuretik tiazid, efek

aditif hanya sedikit.

Dalam kombinasi dengan lisinopril, efek

aditifnya besar, dan pasien kulit hitam yang biasanya kurang

responsif dengan penghambat ACE dibanding pasien kulit putih,

memberikan respon yang sama terhadap kombinasi ini.

2. Angina pektoris stabil

Mekanisme kerja antiangina amlodipin berdasarkan pengurangan

beban hilir (akibat penurunan resistensi perifer) dan vasodilatasi

koroner. Amlodipin monoterapi telah terbukti efektif untuk

pengobatan angina pektoris stabil dalam berbagai uji klinik dengan

pembanding plasebo, diltiazem dan nadolol. Dibandingkan plasebo,

amlodipin sekali sehari memperpanjang durasi exercise dan me-

ningkatkan beban kerja, mengurangi jumlah serangan angina dan

konsumsi gliseril trinitrat, serta mengurangi iskemia miokard

yang terbukti secara EKG.

25-27

Amlodipin 5-10 mg sekali sehari

menunjukkan aktivitas antiangina yang sebanding dengan

diltiazem 3 kali sehari maupun nadolol sekali sehari.

Dalam

kombinasi dengan ß-bloker dan nitrat kerja lama memberikan

efek antiangina yang aditif tanpa meningkatkan efek samping.

3. Angina vasospastik (Angina variant atau Prinzmetal)

Mekanisme kerja amlodipin untuk indikasi ini adalah vasodilatasi

arteri koroner. Amlodipin terbukti efektif mengurangi serangan

angina dan frekuensi elevasi atau depresi segmen ST pada

pemantauan EKG Holter pada uji klinik dengan pasien angina

variant.

29,30

EFEK SAMPING

Absorpsi amlodipin yang lambat menyebabkan kadarnya dalam

plasma lambat meningkat, sehingga mula kerjanya lambat.

Akibatnya, terjadi vasodilatasi gradual menyebabkan efek samping

akibat vasodilatasi akut berkurang, seperti nyeri kepala, muka

merah, dan pusing. Penurunan TD yang perlahan mengurangi

terjadinya refleks baroreseptor seperti takikardia dan palpitasi,

sedangkan edema perifer hanya berkurang sedikit.

Edema perifer (5-10%), muka merah (2-5%), rasa capai (4,6%),

hipertrofi gusi dan ginekomastia adalah efek samping amlodipin,

yang lebih sering terjadi pada dosis 10 mg atau lebih.

Edema

oleh CA tidak dapat dikurangi dengan diuretik, tetapi reversibel

jika dosis diturunkan atau obat dihentikan.

UJI KLINIK yang besar/menonjol (Mega/Landmark trials)

1. Hipertensi

· TOMHS

Uji klinik acak, tersamar ganda berpembanding plasebo, mem-

bandingkan 5 obat antihipertensi untuk pengobatan hipertensi

ringan selama 4,4 tahun. Kelompok plasebo (n=234), klortalidon

(n=136), asebutolol (n=132), doxazosin (n=134), amlodipin

(n=131), dan enalapril (n=135).

Hasilnya: tidak ada perbedaan bermakna antara amlodipin 5 mg

sekali sehari dengan antihipertensi yang lain dalam meregresi

massa ventrikel kiri, kadar lipid darah dan outcome klinik.

· ALLHAT

Uji klinik acak, tersamar ganda, berpembanding zat aktif (klorta-

lidon), membandingkan 3 antihipertensi pada pasien hipertensi

risiko tinggi (minimal 1 faktor risiko penyakit jantung koroner

lain), umur 55 tahun atau lebih selama rata-rata (SD) 4,9 tahun

(1,4 tahun). Kelompok klortalidon 12,5-25 mg/hari (n=15.255),

amlodipin 2,5-10 mg/hari (n= 9.048) dan lisinopril 10-40 mg/hari

(n=9.054). Outcome primer adalah gabungan penyakit jantung

koroner fatal atau infark miokard nonfatal.

Hasilnya: outcome primer terjadi pada 2.956 pasien dan tidak

ada perbedaan antara ke-3 obat. Dibandingkan dengan klortali-

don (kejadian 6 tahun, 11,5%), risiko relatif (RR) 0,98 (95% CI,

0,90-1,07) untuk amlodipin (kejadian 6 tahun, 11,3%) dan 0,99

(95% CI 0,91-1,08) untuk lisinopril (kejadian 6 tahun, 11,4%).

· AASK

Uji klinik pada 1.094 pasien Amerika berkulit hitam umur 18-70

tahun dengan penyakit ginjal hipertensi (GFR = 20-65 mL/

min/1,73 m

) yang dibagi secara acak untuk mencapai 2 tujuan

tekanan darah rata-rata, 102-107 mm Hg (biasa; n=554) atau <

92 mm Hg (lebih rendah; n=540), dan untuk mendapatkan terapi

awal dengan ß-bloker (metoprolol 50 - 200 mg/hari; n=441),

penghambat ACE (ramipril 2,5-10 mg/hari; n=436) atau CA DHP

(amlodipin 5-10 mg/hari; n=217). Outcome utama adalah kecepatan

perubahan filtrasi glomerulus (slope GFR); outcome klinik adalah

gabungan penurunan GFR > 50% dari nilai awal (atau > 25 mL/

min/1,73 m

), penyakit ginjal tahap akhir, atau kematian. Tiga

perbandingan pengobatan utama: TD biasa vs TD lebih rendah;

ramipril vs metoprolol; dan amlodipin vs metoprolol.

CDK 169/vol.36 no.3/Mei - Juni 2009

187

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 169/vol.36 no.3/Mei - Juni 2009

188

TINJAUAN PUSTAKA

Hasilnya: TD yang dicapai rata-rata (SD) 128/78 (12/8) mm Hg di

kelompok TD yang lebih rendah dan 141/85 (12/7) mm Hg di

kelompok TD biasa. Penurunan GFR rata-rata dari nilai awal

setelah 4 tahun tidak berbeda bermakna antara kelompok TD

yang lebih rendah (-2,21 mL/min/1,73 m

per tahun) dan TD

biasa (-1,95 mL/min/1,73 m

per tahun; p=0,24). Penurunan

GFR antar kelompok obat tidak berbeda bermakna. Dalam hal

penurunan risiko outcome klinik gabungan, kelompok ramipril

22% lebih baik dibanding kelompok metoprolol dan 38% lebih

baik dibanding kelompok amlodipin, dan tidak ada perbedaan

bermakna antara amlodipin dan metoprolol.

· VALUE

Uji klinik acak, tersamar ganda, membandingkan valsartan vs amlo-

dipin dalam menurunkan gabungan mortalitas dan morbiditas

jantung pada pasien hipertensi dengan risiko kardiovaskular tinggi,

umur > 50 tahun, yang diberikan selama rata-rata 4,2 tahun.

Kelompok valsartan 80-160 mg/hari (n=7.649) vs amlodipin

5-10 mg/hari (n=7.596), dan antihipertensi lain bila perlu.

Hasilnya: Penurunan TD 1,5/1,3 mm Hg lebih rendah dengan amlo-

dipin. Gabungan mortalitas dan morbiditas pada kelompok

valsartan 10,6% (25,5 per 1.000 pasien-tahun) dan pada kelompok

amlodipin 10,4% (24,7 per 1.000 pasien-tahun), rasio hazard

1,04 (95% CI 0,941,15, p=0,49).

· ASCOT BPLA

Uji klinik acak, berpembanding plasebo, untuk membandingkan

efek amlodipin + perindopril jika perlu, versus atenolol + bendro-

flumetiazid jika perlu terhadap infark miokard nonfatal dan

penyakit jantung koroner fatal pada pasien hipertensi dengan

risiko sedang (misalnya DM 27%) tanpa penyakit jantung sebe-

lumnya. Kelompok amlodipin (5/10 mg sehari) + perindopril (4/8 mg

sehari) (n=9.639) vs kelompok atenolol (50/100 mg sehari) +

bendroflumetiazid (12,5/25 mg sehari) (n=9.618).

Hasilnya: Uji klinik dihentikan dini setelah median 5,5 tahun karena

kematian semua sebab 7,7% pada kelompok amlodipin vs 8,5%

pada kelompok atenolol, infark miokard nonfatal + penyakit

jantung koroner fatal 4% vs 4,6% dengan penurunan TD dengan

amlodipin 2,7/1,9 mm Hg lebih rendah dibanding dengan atenolol.

· ACCOMPLISH

Uji klinik acak, tersamar ganda, pada pasien hipertensi dengan

risiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular untuk membandingkan

benazepril + amlodipin vs benazepril + HCT. Endpoint primer

adalah gabungan kejadian kardiovaskular. Kelompok benazepril

+ amlodipin (n=5.744) dan kelompok benazepril + HCT (n=5.762)

diobati selama 36 bulan.

Hasilnya: Tekanan darah pada kelompok benazepril + amlodipin

131,6/73,3 mmHg dan pada kelompok benazepril + HCT 132,5/

74,4 mmHg. Kejadian kardiovaskular primer pada kelompok

benazepril + amlodipin 9,6% dan pada kelompok benazepril +

HCT 11,8%, penurunan risiko absolut 2,2% atau penurunan risiko

relatif 19,6% (rasio hazard 0,8; 95% CI 0,72-0,90; p<0,001).

2. Angina pektoris

· CAPE

Uji klinik acak, tersamar ganda, untuk menilai efek anti-iskemik

amlodipin dengan pembanding plasebo pada 250 pasien dengan

angina stabil kronik dengan alokasi 2:1. Dosis amlodipin awal 5

mg sekali sehari selama 4 minggu, ditingkatkan menjadi 10 mg

sekali sehari selama 4 minggu lagi (65% pasien sudah mendapat

ß-bloker dengan dosis yang dipertahankan). Amlodipin menurunkan

episode depresi segmen ST 60% vs plasebo 44% (p=0,025).

Serangan angina berkurang dengan amlodipin 69% vs plasebo

41% (p=0,0001) dan konsumsi nitrogliserin turun dengan amlo-

dipin 67% vs plasebo 18% (p=0,0002).

· CAPE II

Uji klinik acak, tersamar ganda, pada pasien angina stabil kronik

dengan episode iskemik > 4 atau depresi segmen ST > 20 menit

pada EKG 72 jam, diberi amlodipin 10 mg sekali sehari atau

diltiazem XL 300 mg sekali sehari selama 14 minggu. Selanjut-

nya, atenolol 100 mg ditambahkan pada amlodipin dan isosor-

bid 5-mononitrat 100 mg ditambahkan pada diltiazem. Ambu-

latory monitoring (72 jam) dan exercise diulang sesudah kedua

fase, pada pengobatan dan sesudah 24 jam bebas obat.

Hasilnya: Monoterapi dengan amlodipin dan diltiazem XL efektif

terhadap gejala iskemia, iskemia pada ambulatory dan iskemia

akibat exercise. Terapi kombinasi mengurangi iskemia lebih

lanjut, dengan amlodipin/atenolol superior dibanding diltiazem

XL/isosorbid 5-mononitrat. Amlodipin/atenolol superior secara

bermakna selama interval bebas obat dalam mempertahankan

pengurangan iskemia.

3. Aterosklerosis

· CAPARES

Uji klinik acak, tersamar ganda, pada 635 pasien yang menjalani

PTCA. Amlodipin 10 mg atau plasebo mulai diberikan 2 minggu

sebelum PTCA dan dilanjutkan sampai 4 bulan setelah PTCA.

Endpoint angiografik primer adalah berkurangnya diameter

lumen minimal (MLD) dari sejak PTCA sampai follow-up, diukur

dengan angiografi koroner kuantitatif (QCA). Endpoint klinik

adalah kematian, infark miokard, bedah pintas koroner dan

PTCA ulang.

Hasilnya: Berkurangnya MLD tidak beda antara amlodipin dan

plasebo (0,30 vs 0,29 mm). Kebutuhan PTCA ulang amlodipin

vs plasebo = 3,1% vs 7,3% (p=0,02), risiko relatif = 0,45 (95%

CI 0,22-0,91). Kejadian klinik gabungan 9,4% vs 14,5% (p=0,049);

RR 0,65 (CI=0,430,99).

· PREVENT

Uji klinik acak, tersamar ganda, amlodipin 10 mg (n=417) vs

plasebo (n=408) selama 36 bulan pada pasien dengan penyakit

arteri koroner yang terbukti secara angiografik. MLD awal 30%,

berkurang dengan amlodipin vs plasebo 0,084 vs 0,095 mm

(p=0,38). Dengan ultrasonografi ketebalan intima-media (IMT)

diukur, dan amlodipin menurunkan IMT 0,0126 mm, sedangkan

Ada 16 metabolit (semuanya tidak aktif) dikeluarkan dalam urin dan

feses, sedangkan ekskresi bentuk utuh dalam urin < 10%. Karena

itu waktu paruh tidak berubah pada gangguan fungsi ginjal, tetapi

memanjang pada sirosis hati dan pada orang tua.

11,12

Tidak ada

laporan mengenai interaksi farmakokinetik obat yang bermakna.

PENGGUNAAN TERAPI

Indikasi amlodipin adalah hipertensi esensial, angina pektoris

stabil, dan angina vasospastik. Kontraindikasinya adalah hiper-

sensitif terhadap derivat dihidropiridin dan kehamilan, serta

hati-hati pada pasien dengan penyakit nodus SA, dan stenosis

aorta. Cara pemberiannya oral dengan dosis awal 5 mg sekali

sehari dan dosis ditingkatkan sampai maksimal 10 mg sekali

sehari tergantung pada respon terapi.

INDIKASI

1. Hipertensi esensial

Mekanisme kerja antihipertensi amlodipin berdasarkan vasodila-

tasi arterial perifer sehingga menurunkan resistensi perifer.

Amlodipin telah terbukti efektif sebagai monoterapi dalam

pengobatan hipertensi.

Tekanan darah (TD) turun tanpa

perubahan denyut jantung. Dengan amlodipin 10 mg sekali

sehari, TD sistolik turun 15-30 mm Hg dan TD diastolik turun

10-20 mm Hg. Dalam kombinasi dengan diuretik tiazid, efek

aditif hanya sedikit.

Dalam kombinasi dengan lisinopril, efek

aditifnya besar, dan pasien kulit hitam yang biasanya kurang

responsif dengan penghambat ACE dibanding pasien kulit putih,

memberikan respon yang sama terhadap kombinasi ini.

2. Angina pektoris stabil

Mekanisme kerja antiangina amlodipin berdasarkan pengurangan

beban hilir (akibat penurunan resistensi perifer) dan vasodilatasi

koroner. Amlodipin monoterapi telah terbukti efektif untuk

pengobatan angina pektoris stabil dalam berbagai uji klinik dengan

pembanding plasebo, diltiazem dan nadolol. Dibandingkan plasebo,

amlodipin sekali sehari memperpanjang durasi exercise dan me-

ningkatkan beban kerja, mengurangi jumlah serangan angina dan

konsumsi gliseril trinitrat, serta mengurangi iskemia miokard

yang terbukti secara EKG.

25-27

Amlodipin 5-10 mg sekali sehari

menunjukkan aktivitas antiangina yang sebanding dengan

diltiazem 3 kali sehari maupun nadolol sekali sehari.

Dalam

kombinasi dengan ß-bloker dan nitrat kerja lama memberikan

efek antiangina yang aditif tanpa meningkatkan efek samping.

3. Angina vasospastik (Angina variant atau Prinzmetal)

Mekanisme kerja amlodipin untuk indikasi ini adalah vasodilatasi

arteri koroner. Amlodipin terbukti efektif mengurangi serangan

angina dan frekuensi elevasi atau depresi segmen ST pada

pemantauan EKG Holter pada uji klinik dengan pasien angina

variant.

29,30

EFEK SAMPING

Absorpsi amlodipin yang lambat menyebabkan kadarnya dalam

plasma lambat meningkat, sehingga mula kerjanya lambat.

Akibatnya, terjadi vasodilatasi gradual menyebabkan efek samping

akibat vasodilatasi akut berkurang, seperti nyeri kepala, muka

merah, dan pusing. Penurunan TD yang perlahan mengurangi

terjadinya refleks baroreseptor seperti takikardia dan palpitasi,

sedangkan edema perifer hanya berkurang sedikit.

Edema perifer (5-10%), muka merah (2-5%), rasa capai (4,6%),

hipertrofi gusi dan ginekomastia adalah efek samping amlodipin,

yang lebih sering terjadi pada dosis 10 mg atau lebih.

Edema

oleh CA tidak dapat dikurangi dengan diuretik, tetapi reversibel

jika dosis diturunkan atau obat dihentikan.

UJI KLINIK yang besar/menonjol (Mega/Landmark trials)

1. Hipertensi

· TOMHS

Uji klinik acak, tersamar ganda berpembanding plasebo, mem-

bandingkan 5 obat antihipertensi untuk pengobatan hipertensi

ringan selama 4,4 tahun. Kelompok plasebo (n=234), klortalidon

(n=136), asebutolol (n=132), doxazosin (n=134), amlodipin

(n=131), dan enalapril (n=135).

Hasilnya: tidak ada perbedaan bermakna antara amlodipin 5 mg

sekali sehari dengan antihipertensi yang lain dalam meregresi

massa ventrikel kiri, kadar lipid darah dan outcome klinik.

· ALLHAT

Uji klinik acak, tersamar ganda, berpembanding zat aktif (klorta-

lidon), membandingkan 3 antihipertensi pada pasien hipertensi

risiko tinggi (minimal 1 faktor risiko penyakit jantung koroner

lain), umur 55 tahun atau lebih selama rata-rata (SD) 4,9 tahun

(1,4 tahun). Kelompok klortalidon 12,5-25 mg/hari (n=15.255),

amlodipin 2,5-10 mg/hari (n= 9.048) dan lisinopril 10-40 mg/hari

(n=9.054). Outcome primer adalah gabungan penyakit jantung

koroner fatal atau infark miokard nonfatal.

Hasilnya: outcome primer terjadi pada 2.956 pasien dan tidak

ada perbedaan antara ke-3 obat. Dibandingkan dengan klortali-

don (kejadian 6 tahun, 11,5%), risiko relatif (RR) 0,98 (95% CI,

0,90-1,07) untuk amlodipin (kejadian 6 tahun, 11,3%) dan 0,99

(95% CI 0,91-1,08) untuk lisinopril (kejadian 6 tahun, 11,4%).

· AASK

Uji klinik pada 1.094 pasien Amerika berkulit hitam umur 18-70

tahun dengan penyakit ginjal hipertensi (GFR = 20-65 mL/

min/1,73 m

) yang dibagi secara acak untuk mencapai 2 tujuan

tekanan darah rata-rata, 102-107 mm Hg (biasa; n=554) atau <

92 mm Hg (lebih rendah; n=540), dan untuk mendapatkan terapi

awal dengan ß-bloker (metoprolol 50 - 200 mg/hari; n=441),

penghambat ACE (ramipril 2,5-10 mg/hari; n=436) atau CA DHP

(amlodipin 5-10 mg/hari; n=217). Outcome utama adalah kecepatan

perubahan filtrasi glomerulus (slope GFR); outcome klinik adalah

gabungan penurunan GFR > 50% dari nilai awal (atau > 25 mL/

min/1,73 m

), penyakit ginjal tahap akhir, atau kematian. Tiga

perbandingan pengobatan utama: TD biasa vs TD lebih rendah;

ramipril vs metoprolol; dan amlodipin vs metoprolol.

CDK 169/vol.36 no.3/Mei - Juni 2009

189

TINJAUAN PUSTAKA

plasebo meningkatkan IMT 0,033 mm (p=0,007). Kematian semua

sebab dan kejadian kardiovaskular yang mayor tidak berbeda

bermakna antara amlodipin dan plasebo, tetapi amlodipin me-

nyebabkan lebih sedikit angina tidak stabil (4,8%/tahun vs 6,9%

/tahun) dan revaskularisasi koroner (4,2%/tahun vs 7,0%/tahun;

p<0,001).

· CAMELOT

Uji klinik acak, tersamar ganda selama 24 bulan membanding-

kan amlodipin 10 mg dengan enalapril 20 mg dan plasebo pada

1.991 pasien dengan penyakit arteri koroner yang terbukti

secara angiografik koroner (>20% stenosis) dan TD diastolik

<100 mm Hg. Parameter efikasi primer adalah insidens kejadian

kardiovaskular untuk amlodipin vs plasebo.

Hasilnya: TD awal 129/78 mm Hg untuk semua pasien, turun 4,8/2,5

mmHg dengan amlodipin, 4,9/2,4 mm Hg dengan enalapril,

naik 0,7/0,6 mm Hg dengan plasebo (p<0,001 untuk kedua obat vs

plasebo). Kejadian kardiovaskular 23,1% pada kelompok plasebo,

16,6% pada kelompok amlodipin (rasio hazard = 0,69; 95% CI =

0,54-0,88; p=0,003) dan 20,2% pada kelompok enalapril (rasio

hazard = 0,85; 95% CI = 0,67-1,07; p=0,16).

· NORMALISE

Substudi dari CAMELOT pada 274 pasien yang diukur progresi

aterosklerosisnya dengan ultrasound intravaskular (IVUS).

Hasilnya: Progresi aterosklerosis pada kelompok amlodipin

cenderung menurun vs plasebo (p=0,12). Dibandingkan dengan

nilai awal, IVUS menunjukkan progresi di kelompok plasebo

(1,3%; p<0,001), kecenderungan progresi pada kelompok

enalapril (0,8%; p=0,08) dan tidak ada progresi di kelompok

amlodipin (0,5%; p=0,31). Untuk kelompok amlodipin, hubungan

antara penurunan TD dengan progresi adalah r=0,19 (p=0,07).

DAFTAR PUSTAKA

1. Struyker-Boudier HAJ, Smith JFM, De Mey JGR. The pharmacology of calcium

antagonists: a review. J Cardiovasc Pharmacol. 1990; 15(Suppl 4):S1-S10.

2. Schwartz A. Calcium antagonists: review and perspective on mechanism of action.

Am J Cardiol. 1989; 64:3I-9I.

3. Triggle DJ. Calcium channel drugs: structure-function relationships and selectivity of

action. J Cardiovasc Pharmacol. 1991; 18(Suppl 10):S1-S6.

4. American Medical Assoc. Division of Drugs and Toxicology. Drug Evaluations Annual

1993. Ch 23. Calcium channel blocking drugs. Chicago: AMA; 1993. p.529-45.

5. Barnes PJ. Clinical studies with calcium antagonists in asthma. Br J Clin Pharmacol.

1985; 20: 289S-298S.

6. Ljung B. Vascular selectivity of felodipine. Drugs. 1985; 29(Suppl 2):46-58.

7. Matlib MA, French JF, Grupp IL, Van Gorp C, Grupp G, Schwarz A. Vasodilatory

actions of amlodipine on rat aorta, pig coronary artery, human coronary artery, and on

isolated Langendorff rat heart preparations. J Cardivasc Pharmacol. 1988; 12(Suppl

7):S50-S54.

8. Packer M. Treatment of chronic heart failure. Lancet 1992; 340:92-5.

9. Packer M, Nicod P, Khandheria BR, et.al. Randomized, multicenter, double-blind,

placebo-controlled evaluation of amlodipine in patients with mild-to-moderate heart

failure. J Am Coll Cardiol. 1991; 17:274A.

10. Terland O. treatment of chronic heart failure (Letter). Lancet 1992;340:670-1.

11. Murdoch D, Heel RC. Amlodipine: a review of its pharmacodynamic and pharmacoki-

netic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs. 1991;

41(3):478-505.

12. Amlodipine (besylate). In: Dollery C, editor. Therapeutic Drugs. 2nd ed. Edinburgh:

Churchill

Livingstone;

1999.

13. Kaplan NM. Amlodipine in the treatment of hypertension. Postgrad Med J. 1991;

67(Suppl

5):

S15-S19.

14. Taylor SH. A review of amlodipine in myocard ischemia. Postgrad Med J. 1991;

67(Suppl

5):S48S51.

15. Setiawati A. Pharmakokinetik antagonis kalsium dan relevansi kliniknya. Medika.

1994;

20(No.12):49-55.

16. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation,

and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1997; 157:2413-46.

17. Mroczek WJ, Burris JF, Allenby KS. A double-blind evaluation of the effect of amlodi-

pine on ambulatory blood pressure in hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol.

1988; 12(Suppl 7): S79-S84.

18. Meredith P. Predictable pharmacokinetics of amlodipine. Presented at XIVth Congress

of the European Society of Cardiology, Barcelona, 1992.

19. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al, and the

National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The

Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation,

and Treatment of High Blood Pressure JAMA. 2003; 289(19):2560-72.

20. Meredith PA, Elliott HL. Clinical pharmacokinetics of amlodipine. Clin Pharmacokinet.

1992;

22(1):22-31.

21. Julius S. Amlodipine in hypertension: an overview of the clinical dossier. J Cardiovasc

Pharmacol. 1998; 12(Suppl 7):S27-S33.

22. Cappuccio FP, Markandu ND, Singer DR, Buckley MG, Miller MA, Sagnella GA, et al.

A double-blind crossover study of the effect of concomitant diuretic therapy in

hypertensive patients treated with amlodipine. Am J Hypert. 1991; 4(4, pt 1):297-302.

23. Cappuccio FP, Markandu ND, Singer DR, MacGregor GA. Amlodipine and lisinopril in

combination for the treatment of essential hypertension: efficacy and predictors of

response. J Hypert. 1993; 11:839-47.

24. Pfizer Central Research. Data on file.

25. Ezekowitz MD, Hossack K, Mehta JL, Pool PE, Singh JB, Pasternak RC. Amlodipine in

chronic stable angina: results of a multicenter double-blind crossover trial. Am Heart J.

1995;

129:527-35.

26. Deanfield JE, Detry J-M RG, Lichtlen PR, Magnani B, Sellier P, Thaulow E. Amlodipine

reduces transient myocardial inchemia in patients with coronary artery disease:

double-blind Circadian Anti-ischemia Program in Europe (CAPE trial). JACC 1994;

24:1460-7.

27. Deedwania PC Cheitlin MD, Das SK, Pool PE, Singh JB, Pasternak RC. Amlodipine once

a day in stable angina: double-blind crossover comparison with placebo. Clin Cardiol.

1993;

16:599-602.

29. Chahine RA, Feldman RL, Giles TD, Nicod P, Raizner AE, Weiss RJ, et al. Randomized

placebo-controlled trial of amlodipine in vasospastic angina. Amlodipine Study 160

Group. JACC 1993; 21:1365-70.

28. Mulcahy D, Purcell H, Sparrow J, et al. Effects of amlodipine versus diltiazem on

morning peak in myocardial ischemic activity in angina pectoris. Am J Cardiol. 1993;

72:1203-6.

30. Watanabe K, Izumi T, Miyakita Y, et al. Efficacy of amlodipine besylate therapy for

variant angina: evaluation by 24-hour Holter monitoring. Cardiovasc Drugs Ther.

1993;

7:923-8.

31. Bremmer AD, Fell PJ, Hosie J, James IGV, Saul PA, Taylor SH. Early side-effects of

antihypertensive therapy: comparison of amlodipine and nifedipine retard. J Hum

Hypert. 1993; 7:79-81.

32. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, Stamler J, Grandits GA, Elmer PJ, et al, for the

Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. Treatment of mild hypertension

study: final results. JAMA 1993; 270:713-24.

33. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

(ALLHAT) Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group.

Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotension-

converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;

288:2981-97.

34. Wright JT Jr, Bakris G, Green T, Agodoa LY, Appel LJ, Charleston J.Effect of blood

pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive

kidney disease: results from the AASK trial. JAMA 2002; 288:2421-31.

35. Julius S, Kjeldsen S, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al, for the VALUE

trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with

regimens based on valsartan or amlodipine: VALUE randomized trial. Lancet 2004;

363:2022-31.

36. Dahlof B, Sever PS, Pouller NR, et al, for the ASCOT investigators. Prevention of

cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding

perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required in the

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-

BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906.

37. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, et al, for the ACCOMPLISH

trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension

in high-risk patients. NEJM 2008; 359:2417-28.

38. Deanfield JE, Detry J-M, Sellier P, Lichtlen PR, Thaulow E, Bultas J, et al, CAPE II Trial

Investigators. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery disease:

effect of drug regime and irregular dosing in the CAPE II trial. JACC 2002; 40:917-25.

39. Jorgensen B, Smonsen S, Endresen K, Forfang K, Vatne K, Hansen J, et al. Restenosis

and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from

the coronary angioplasty amlodipine restenosis study (CAPARES). JACC 2000; 35:592-9.

40. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini J, Miller ME, et al, for the

PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and

the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102:1503-10.

41. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, et al, for the CAMELOT

investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients

with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized

controlled trial. JAMA 2004; 292:2217-26.