Limfoma Malignum :
kanker atau Reaksi lmunologik yang abnormal ?
dr. A. Harryanto R.
Subbagian Hematologi, Bagian Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSCM, Jakarta:
Penelitian mengenai bentuk morfologik sel tumor limfoma
malignum dan sel-sel limfosit kelenjar getah bening dalam
keadaan radang, menunjukkan banyaknya persamaan antara
sel-sel kanker ini dengan komponen-komponen sel dalam
keadaan yang disebut terakhir.
Kemajuan dalam bidang imunologi lebih memperkuat
dugaan di atas. Dengan menerapkan cara pemeriksaan imu-
nologik dalam penelitian tersebut di atas tampak bahwa
centrum germinativum dari folikel-folikel suatu kelenjar
getah bening dibentuk oleh limfosit B yang mempunyai
reseptor untuk komplemen. Penelitian pada limfoma ma-
lignum juga menunjukkan bahwa sebagian besar kanker
ini dibentuk oleh sel limfosit B yang juga mempunyai resep-
tor untuk komplemen. Persamaan imunologik dan morfologik
ini menimbulkan dugaan banyak penyelidik bahwa lim-
foma malignum sebenarnya adalah suatu reaksi imunologik
yang abnormal semata-mata.
Untuk dapat memahami hal di atas, perlu kiranya di-
jelaskan serba sedikit mengenai penelitian terakhir perihal
sistem imunologik tubuh kita umumnya dan limfosit serta
kelenjar getah bening khususnya.
Kelenjar getah bening merupakan suatu komponen
dari sistem retikulo-endotelial yang terdiri dari limpa, kelen-
jar -kelenjar getah bening dan berjuta-juta saluran getah
bening tempat cairan getah bening mengalir. Sistem reti-
kulo-endotelial ini merupakan bagian dari sistem imunologik
tubuh kita. Sistem imunologik tubuh kita terdiri dari sum-
sum tulang, thymus dan sistem retikulo-endotelial.
Semua sel darah (limfosit, granulosit,eritrosit dan me-
gakariosit) berasal dari sejenis sel (stem cell) dalam sumsum
tulang. Sebagian dari sel-sel limfosit yang baru terbentuk
dari "stem cells" akan mengalir menuju kelenjar thymus.
Dalam thymus sel-sel limfosit ini akan mengalami semacam
proses pematangan menjadi sel limfosit yang nantinya akan
berfungsi dalam reaksi imunitas seluler ( cellular immunity).
Sel limfosit yang telah diproses dalam kelenjar thymus ini
dinamakan sel limfosit T.
Sel limfosit yang tidak mengalami proses pematangan
dalam kelenjar thymus, mengalami proses pematangan dalam
sumsum tulang dan mungklin dalam kelenjar getah bening.
Sel-sel yang disebut terakhir ini setelah mengalami proses
pematangan akan mempunyai kemampuan untuk memben-
tuk antibodi dalam reaksi imunitas. Sel ini dinamakan sel
limfosit B.
Sel lomfosit T dan limfosit B yang baru terbentuk akan
mengalir dalam pembuluh darah dan pembuluh limfe seper-
ti terlihat dalam Gambar I.
Gb.I :
Gambar bagian sirkulasi limfosit dalam tubuh
kita.
(
Diambil
dari " The Medical Lmmunology
Thaler, Klausner, dan Cohen):
Sebagian besar dari sel limfosit (T dan B) akan masuk ke
dalam kelenjar getah bening dan "menetap
"
sementara di
dalamnya, sedang sebagian lain akan meninggalkan kelen-
jar getah bening dan masuk kembali dalam sirkulasi.
Begitu masuk ke dalam kelenjar getah bening sel lim-
fosit ini akan langsung menempati tempat-tempat yang telah
ditentukan untuk masing-masing sel T dan sel B(Gb.II ).
Limfosit B akan masuk ke dalam folikel sedang limfosit T
menempati daerah para - cortex dan medula. Hingga saat
ini belum diketahui benar apa yang mengatur penempatan
sel-sel limfosit T dan B dalam tiap-tiap kelenjar getah bening.
Di tengah tiap folikel terdapat suatu daerah yang sel-sel
limfositnya mempunyai ukuran lebih besar. Daerah ini di-
sebut "Centrum germinativum".
Para penyelidik telah membuktikan bahwa bila kita
mencampur limfosit dengan antigen-antigen tertentu dalam
30
Cermin Dunia Kedokteran
No.18, 1980
suatu media kultur, dan kemudian mengeramnya dalam
suasana dan suhu yang sesuai: maka setelah beberapa hari
akan tampak perubahan sebagai berikut:
(a) sel-sel limfosit tersebut akan mengalami transformasi
menjadi sel yang besar (dapat mencapai 4 kali besarnya
semula) dengan inti yang berkromatin halus dan ber-
nucleoli serta mempunyai sitoplasma yang luas dan
berwarna biru tua.
(b) limfosit yang telah berubah menjadi sel-sel yang bentuk-
nya seperti sel "blast" tadi kemudian akan bermitosis.
Gb.LL. -- Gambar bagian kelenjar getah bening disertai keterangan
lokasi limfosit T dan limfosit B (Diambil dari " The Medical
I mmunology ", Thaler, Klausner, dan Cohen).
Penemuan di atas telah menyebabkan suatu perubahan
amat besar dalam konsep pemikiran para ahli hematologi.
Sebelumnya para ahli darah mengira bahwa limfosit-limfosit
kecil yang kita jumpai dalam darah tepi adalah suatu bentuk
"akhir" dalam proses. Diferensiasi sel limfoblast (dalam
sumsum tulang) setelah beberapa kali bermitosis berubah
menjadi prolimfo sit, yang kemudian berdiferensiasi lagi
menjadi limfosit kecil yang selanjutnya bersirkulasi dalam
pembuluh darah dan saluran getah bening.
Kini temyata bahwa limfosit kecil ini mempunyai ke-
mampuan untuk berubah lagi menjadi sel-sel yang menye-
rupai sel limfoblast tadi, yang bahkan juga mempunyai ke-
mampuan bermitosis.
Dalam penelitian lebih lanjut ternyata bahwa bila yang
kita keram setelah dicampur dengan antigen adalah limfosit-
limfosit B maka setelah berubah menjadi limfosit-limfosit
yang berbentuk sel "blast" limfosit B ini akan bertransfor-
masi lebih lanjut menjadi sel plasma. Sel plasma yang baru
terbentuk dari sel-sel limfosit darah tepi ini ternyata juga
mampu memproduksi imunoglobulin (antibodi).
Kenyataan ini menunjukkan bahwa sel plasma (plasma
cell) yang memproduksi antibodi dalam tubuh kita ternyata
adalah limfosit yang mengalami transformasi semata-mata.
Terdorong oleh hasil penelitian diatas, Lukes kemudi-
an menyelidiki kelenjar getah bening normal dan kelenjar
getah bening yang membengkak akibat vaksinasi. Lukes
melihat bahwa sel-sel besar yang ditemukan dalam centrum
germinativum suatu kelenjar getah bening banyak persamaan-
nya dengan bentuk sel limfosit yang telah bertransformasi.
Di samping itu ia melihat bahwa juga pada daerah paracor-
tex dapat kita lihat sel besar yang berbentuk seperti lim-
foblast, sedang sel plasma biasanya ditemukan dekat daerah
medula kelenjar getah bening.
Lukes mengeluarkan kelenjar getah bening regional
beberapa hari setelah vaksinasi cacar. Temyata folikel-folikel
dalam kelenjar getah bening regional akan membesar. Di
samping itu jumlah sel besar ("blast -- like" cells) dalam cen-
trum germinativum akan amat meningkat hingga sebagian
dari folikel-folikel ini penuh berisi sel-sel limfoblast yang
besar tadi.Juga dalam daerah paracortex akan ditemukan.
kenaikan jumlah sel-sel yang bentuknya menyerupai limfo-
blast tadi.
Berdasarkan data di atas Lukes membuat suatu teori
mengenai urutan transformasi limfosit bila ada rangsangan
antigen (lihat Gambar III).Bila ada rangsangan antigen maka
limfosit-limfosit B dalam kelenjar getah bening akan ber-
transformasi menjadi sel yang intinya melekuk (
"
cleaved
cells"). Sel "cleaved" yang kecil ini kemudian akan membe-
sar dan memiliki sejumlah sitoplasma yang berwarna biru.
Lukes menamakannya "large cleaved cells
"
dan menganggap
kejadian ini sebagai stadium ke--2 dari proses transformasi
limfosit B.
Gb III.
-- Transformasi limfosit menurut konsep Lukes.
Pada stadium ke--3 lekukan pada inti sel tadi akan meng
hilang, inti sel berubah menjadi bulat dan tampak adany
anak inti. Sel yang dinamakannya "small non cleaved cells
ini mempunyai sitoplasma lebih besar dari sel pada stadium 2
"Small non--cleaved cells" ini akan membesar lagi hingg;
diameternya mencapai 4--5 kali semula. Sel yang dinamakan
"
large non--cleaved cells
"
ini mempunyai inti yang jela
dan sitoplasma yang besar serta berwarna biru tua.
Stadium 1 sampai dengan 4 ini terjadi dalam centrun
germinativum sel folikel.
Sel-sel pada stadium 1 s/d 3 tak banyak mengalami mitosi
sedangkan sel-sel "large non--cleaved
"
aktif bermitosis.
Sel
"
large non--cleaved" ini kemudian akan keluar dai
folikel dan masuk ke dalam daerah paracortex. Di sini sel
tersebut akan bertransformasi menjadi sel yang mempunyai
sitoplasma besar, biru tua dan beranak inti besar biasanya
hanya sebuah.
Sel yang tersebut terakhir ini dinamakan imunoblast. Imuno-
blast kemudian akan berubah menjadi "plasmablast" yang
selanjutnya berubah menjadi sel plasma. Sel plasmalah yar
kemudian membuat imunoglobulin (antibodi).
Cermin Dunia Kedokteran No.18, 1980 31
Apabila ada antigen masuk ke dalam tubuh kita maka
limfosit T juga akan bertransformasi menjadi imunoblast.
Secara morfologik amat sukar untuk membedakan imuno-
blast T dan imunoblast B.
Perbedaan antara proses transformasi pada limfosit T
dan B adalah bahwa, pada limfosit Tprosesinitidakmelam-
paui ke--4 stadium diatas, serta imunoblast T tidak bertrans-
formasi lebih lanjut menjadi sel plasma.
Sedangkan pada
limfosit B, rangsangan antigen menyebabkan transformasi
sel yang akhirnya menghasilkan sel-sel plasma. Sel plasma
inilah yang membentuk antibodi ("reaksi immunitas hu-
moral").
Penerapan pemeriksaan imunologik pada kelenjar-kelen-
jar getah bening menunjukkan bahwa sel besar yang terdapat
pada centrum germinativum adalah limfosit B semata-mata.
Di samping itu limfosit-limfosit B dari centrum germinati-
vum mempunyai kekhususan yakni memiliki reseptor yang
kuat terhadap komplemen, di samping memiliki imunoglo-
bulin pada permukaan sel (surface immunoglobulin). Sel
plasma yang merupakan produk akhir dari limfosit B tidak
lagi memiliki imunoglobulin pada permukaan selnya. Sel-
sel ini juga tidak memiliki reseptor terhadap komplemen,
namun sebaliknya ia memiliki imunoglobulin intraseluler
(intracytoplasmic immunoglobulin).
Di antara kedua stadium ini terdapat stadium pro--sel
plasma yang hanya memiliki imunoglobulin pada permukaan
sel tanpa memiliki reseptor pada komplemen. Di antara
stadium pro--sel plasma dan limfosit (B) dari centrum ger-
minativum ada lagi suatu stadium dengan sifat imunologik
tertentu pula.
Sebelum limfosit B menjadi limfosit centrum germi-
nativum, ia harus melalui beberapa stadium, antara lain sta-
dium pro--limfosit B (pre--B limphocyte)dsb. Semua sta-
dium ini telah diketahui sifat-sifat imunologiknya.
KANKER vs REAKSI IMUNOLOGIK
Para ahli hematologi di pusat-pusat penelitian yang besar,
kemudian melakukan pemeriksaan sitologik (cleaved cells,
dsb) dan imunologik (ada tidaknya imunoglobulin pada
permukaan selnya, dsb) dari sel kanker kelenjar getah bening.
Salah seorang yang mempunyai pengalaman cukup banyak
adalah Habishaw dari Inggris yang telah melakukan peme-
riksaan yang cermat pada 157 penderita kanker kelenjar
getah bening jenis non--Hodgkin.
Dari penelitiannya Habeshaw melihat bahwa sel-sel
(imfoma malignum ini ternyata pada umumnya dapat dibagi
dalam 3 golongan besar :
Golongan yang sel-selnya mempunyai sifat morfologik
maupun imunologik dari salah satu atau beberapa sta-
dium sel centrum germinativum (small cleaved,large
cleaved,dsb)
Golongan yang sel-selnya mempunyai sifat morfologik
maupun imunologik dari salah satu atau beberapa sta-
dium "post follicular" (immunoblast, proplasma cells,
plasma cells,memory B cells).
32
Cermin Dunia Kedokteran No.18, 1980
III. Golongan yang sel-selnya mempunyai sifat morfologik
maupun imunologik dari salah satu atau beberapa sta-
dium "pre--follicular
"
(pre--B limphocyte, dsb).
Pemeriksaan semacam di atas juga menunjukkan bahwa
semua sel kanker limfoma malignum yang berasal dari lim-
fosit B selalu mempunyai sifat monoklonal. Maksudnya,
ada limfoma malignum yang terdiri dari limfosit B pembentuk
imunoglobulin M--kappa, ada yang terdiri dari limfosit B
pembentuk imunoglobulin M--lamda, G--kappa, G--lamda
dan seterusnya.
Para peneliti lain kemudian dapat menunjukkan bahwa
frekuensi limfoma malignum pada penderita-penderita
pe-nyakit imunologik jauh lebih tinggi dari pada mereka yang
tidak menderita penyakit ini, bahkan ada yang cenderung
untuk mengatakan bahwa sebagian besar penderita-penderita
penyakit Syorgen akan berubah menjadi penderita limfoma
malignum.
Kelainan kromosom (terutama kromosom 14) yang di-
dapat pada penyakit defisiensi imunologik ternyata juga
ditemukan pada sel-sel limfoma malignum.
Data-data di atas menyebabkan sebagian besar peneliti
beranggapan bahwa penyakit limfoma malignum (non--
Hodgkin) sebenarnya hanyalah suatu reaksi imunologik
yang abnormal semata-mata.
Jauh sebelum adanya hasil-hasil penelitian di atas sebenar-
nya Salmon dan Saligman (1974) telah mengajukan hipo-
tesa di atas. Hasil penelitian lebih lanjut ternyata banyak
menyokong hipotesa kedua ahli ini. Salmon dan Saligman
berpendapat bahwa penyakit limfoma malignum ini diakl-
batkan oleh suatu "oncogenic event" terhadap sekelompok
limfosit B yang bereaksi terhadap suatu antigen asing. Onco-
genic event ini menyebabkan terjadinya hambatan trans-
formation pada salah satu stadium transformasi sel limfosit B.
Karena stimulasi antigen ini tetap ada, sedangkan limfosit-
limfosit B tadi tak dapat membentuk antibodi yang diperlu-
kan karena transformasinya terhenti sebelum menjadi sel
plasma: reaksi imunologik ini akan terus menerus berlang-
sung. Akibatnya terjadilah penimbunan sel-sel limfosit B
pada salah satu (atau beberapa) stadium transformasinya.
Karena proliferasi sel ini disebabkan stimulasi suatu
antigen
"
tertentu" maka limfosit B yang bertransformasi
hanya limfosit B yang
"
bersangkutan" pula.
Oleh karena itu pada penyakit limfoma malignum selalu
didapat sel B yang monoklonal (immunoglobulin M--kappa,
M--lamda, G--kappa dst.)
Memang masih banyak masalah yang harus dibuktikan
lebih lanjut. Sungguhpun demikian melihat pesatnya kemaju-
an yang dicapai oleh para ahli hematologi dalam waktu yang
singkat, penulis yakin bahwa tidak lama lagi misteri penya-
kit limfoma ini akan segera terungkapkan.
Daftar Kepustakaan dapat diminta pada Redaksi.