TINJAUAN KEPUSTAKAAN
Peranan Angiotensin II Receptor
Antagonist pada Penyakit Jantung
Hipertensi
P. Ismahun
Bagian Penyakit Dalam-Jantung, RS Dr. Soepraoen, Malang
PENDAHULUAN
Sejak lebih kurang 100 tahun yang lalu dengan dikete-
mukannya renin, Tigerstedt dan Bergman mulai membahas
hubungan hipertensi dengan ginjal. Percobaan Goldblatt (1934)
menunjukkan bahwa hipertensi dapat diinduksi dengan
melakukan unilateral clamp a renalis. Tahun 1940 ditemukan
pressor agent yang sebenarnya berperan dalam rangkaian renin
; hipertensi ini dan diberi nama Angiotensin. Kemudian
berhasil diidentifikasi dua bentuk angiotensin yang dikenal
Angiotensin I dan Angiotensin II. Enzim yang mengubah
angiotensin I menjadi angiotensin II disebut dengan Angio-
tensin Converting Enzyme (ACE). Rangkaian dari seluruh
sistem renin sampai dengan angiotensin II inilah yang dikenal
dengan Renin Angiotensin Aldosteron System (RAS). Para
ahli mengatakan bahwa RAS ini memegang peranan penting
dalam patogenesis hipertensi baik sebagai salah satu penyebab
timbulnya hipertensi maupun dalam perjalanan penyakitnya.
Sejak tahun 1980 - 1990 penelitian tentang RAS ini berkem-
bang sangat pesat, terutama setelah diketemukan sistim RAS
general (Circulating RAS) dan sistim RAS lokal (Tissue RAS),
adanya berbagai tipe Reseptor Angiotensin II di jaringan
beserta segala efeknya, obat-obat penghambat ACE yang
dikenal dengan ACE Inhibitor dan obat-obat yang memblokir
efek Angiotensin II pada reseptor Angiotensin II yang disebut
AIIRA.
SISTIM RENIN ANGIOTENSIN ALDOSTERON (RAS)
Seperti yang telah dikemukakan di atas ada 2 RAS yaitu
RAS General/Circulating dan RAS Lokal/Tissue. Timbulnya
iskemia general atau lokal akan mengaktivasi kedua sistem ini.
RAS general/sistemik akan berperan dalam regulasi sis-tem
kardiovaskuler/hemodinamik dalam jangka waktu singkat dan
cepat. Aktivasi RAS sistemik ini akan menyebabkan
pemulihan tekanan darah dan homeostasis kardiovaskuler.
Sedangkan aktivasi RAS lokal/jaringan akan regilasi dalam
jangka waktu yang lebih panjang dan homeostasis kardio-
vaskuler lewat aktivasi angiotensin jaringan dan degradasi
bradykinin. Peranan kedua sistim ini dapat dilihat pada
gambar/skema 1, 2 dan 3.
Gambar 1: Systemic RAS
Systemic RAS
Liver
Angiotensinogen
Renal
renin
Angiotensin
I
Lung
ACE
Angiotensin II
Inactive
peptides Active
peptides
Angiotensin III, Angiotensin IV
Angiotensin
I-VII
Gambar 2: Tissue RAS
Tissue
RAS
CIRCULATION
TISSUES
Angiotensinogen
Circulating renin
Local renin
Angiotensin I
ACE
chymases
Angiotensin II
Cermin Dunia Kedokteran No. 132, 2001
20
Gambar 3. Relationship between Angiotensin System and Bradykinin
System.
BRADYKININ SYSTEM
ANGIOTENSIN SYSTEM
Activated
Factor
XII
Kininogen Angiotensinogen
(alpha
2
-globulin, hepatic origin)
Pre-kallikrein Kallikrein Renin
Endothellium ± Angiotensin I
(decapeptide)
Prostagladins
Nitric
oxide
Inactive
peptide
VASODILATION
Opie
(1999)
Increased
Potentiation
of
aldosterone
sympathetic
release
activity
Growth
PERANAN RAS PADA HIPERTENSI
Hipertensi Esensiil merupakan penyakit multifaktor. Se-
cara prinsip terjadi akibat peningkatan cardiac output/curah
jantung atau akibat peningkatan resistensi vaskuler karena efek
vasokonstriksi yang melebihi efek vasodilatasi.
Peningkatan vasokonstriksi dapat disebabkan karena efek
alpha adrenergik, aktivasi berlebihan dari sistim RAS atau ka-
rena peningkatan sensitivitas arteriole perifer terhadap meka-
nisme vasokonstriksi normal.
Pengaturan tonus pembuluh darah (relaksasi & konstriksi)
dilakukan melalui keseimbangan dua kelompok vasoaktif ya-
itu vasoconstriction agent dan vasodilatation agent.
Tabel 1. Vasoconstriction and Vasodilatation agents.
Vasoconstrictive Vasodilatory
Angiotensin
Klinins (bradykinin, klidin)
Catecholamines
Endhothelium-derived-relaxing-factor,
nitricoxide, nitro vasodilato
Vasopressin Prostaglandin (PG12, PGE2, PDV2)
Endothelin Substance
P
Thromboxane A2
Atrial, brain and C-type natriuretic
hormones
Prostaglandin (PGF2a)
Histamine
Neuropeptide Y
Acetylcholine
Sodium pump inhibitor
Eledoisin
Adenosin
Adrenomedullin
Insulin
Dari hal yang telah diutarakan di atas, jelaslah bahwa RAS
mempunyai hubungan yang erat dengan patogenesis timbulnya
dan perjalanan hipertensi. Angiotensin II yang merupakan
mediator utama dari RAS berikatan dengan resep-tornya di
jaringan reseptor ini dikenal dengan AT Receptor. Ada
beberapa tipe reseptor, terutama AT 1 Receptor dan AT 2
Receptor. Fungsi dan tempat reseptor-reseptor ini dapat dilihat
pada skema di bawah ini (Gambar 4).
Gambar 4. AT
1
dan AT
2
receptor.
Angiotensin
II
AT
1
receptor
AT
2
receptor
Hemodynamic Non-hemodynamic
Hemodynamic Non-hemodynamic
-
Vasoconstriction-
Na/H
2
O reabsorbtion
- Vasodilation -
Kidney development
-
RBF
-
Aldosterone
-
BP
-
cell proliferation
-
P
-
TGF-
- Antifibrotic effect
-
ECM
- Pressure natriuresis
-
PAI-1
-
Nitric oxide
-
m activation
- PGE
2
PGF
2a
HIPERTENSI DAN KOMPLIKASINYA
Hipertensi yang tinggi dan tidak terkontrol akan menye-
babkan berbagai komplikasi atherosklerosis dan komplikasi
lainnya. Data menunjukkan bahwa penderita hipertensi yang
tidak diterapi 50% akan meninggal karena penyakit jantung
koroner dan gagal jantung, 33% karena stroke dan 10-15%
karena gagal ginjal. Secara umum komplikasi vaskuler hiper-
tensi dapat dibagi menjadi dua yaitu: Hypertensive dan
Atherosclerotic (Tabel 2). Komplikasi hypertensive terutama
timbul akibat peningkatan tekanan darah, karena itu dapat
dicegah dengan penurunan tekanan darah. Tetapi komplikasi
atherosclerotic mempunyai mekanisme dan patofisiologi yang
lebih kompleks antara lain lewat RAS lokal/jaringan, sehingga
penurunan tekanan darah tidak dengan sendirinya meng-
hambat proses ini.
Tabel 2. Vascular complications of Hypertension.
Hypertensive Atherosclerotic
Accelerated-malignant phase
Coronary heart disease
Hemorrhagic stroke
Sudden death
Congestive Heart Failure
Other arrhythmias
Nephrosclerosis Atherothrombotic
stroke
Aortic dissection
Peripheral vascular disease
LVH LVH
Timbulnya komplikasi-komplikasi ini merupakan inter-aksi
antara hipertensi dengan berbagai faktor risiko lainnya. Hal ini
dapat dilihat dari Gambar 5 dan Gambar 6 yang
menunjukkan bagaimana peningkatan risiko penyakit jantung
koroner dan risiko stroke sehubungan dengan adanya berbagai
faktor risiko lain.
Bradykinin
Converting
enzyme
Angiotenssin II
Cermin Dunia Kedokteran No. 132, 2001
21
Gambar 5. Risk of coronary disease in hypertension by increasing
number of risk factors in patients aged 42-43 years.
Average probability for men
Average probability for women
HBP(150-160
mm
Hg)
+ + + + + +
HDL
(33-35mg/dl)
- + + + + +
Cholesterol(240-262
mg/dl)
- - + + + +
Cigarette
smoker
- - - + + +
Diabetes
- - - - + +
LVH-
-
-
-
-
+
Gambar 6. Probability of stroke in men aged 63-65 years with mild hy-
pertension, according to associated risk factors (Flaming-
ham study).
Average
SBP (160-170 mm Hg) +
+
+
+
+
+
Diabetes
- + + + + +
Cigarette
smoker
- - + + + +
ECG-
LVH
-
- - + + +
Atrial
fibrillation
- - - - + +
CV
disease
- - - - - +
Associated risk factors
Karena itu saat ini pengobatan hipertensi telah bergeser
dari sekedar penurunan tekanan darah pada era 1950 an,
pengobatan tekanan darah dan komplikasi yang timbul seperti
gagal jantung, stroke, gagal ginjal dan lain-lain pada era
sampai dengan 1980 an, sampai pada pengobatan tekanan
darah dengan proteksi end organs era sekarang.
ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONIST (AIIRA)
1999 WHO ISH Guidelines for Initiation of Anti
hypertension Treatment, telah merekomendasikan 6 kelas anti-
hipertensi yang dapat langsung diberikan secara individual baik
secara sendiri-sendiri maupun secara kombinasi, yaitu:
1)
Diuretik.
2)
Beta-bloker.
3)
ACE inhibitor.
4)
Ca-Antagonis.
5)
Alpha-blocker.
0
10
20
30
40
50
Woman
M en
6)
Angiotensin II Receptor blocker.
Dari pertemuan International Forum on Angiotensin Re-
ceptor Antagonism, Monte Carlo 1999 juga telah diambil
kesepakatan bahwa obat anti hipertensi yang ideal hendaknya
memenuhi syarat-syarat berikut:
1)
Once daily.
2)
Smooth antihypertensive effect.
3)
Well tolerated, minimal side effect.
4)
Beneficial cardiovascular effect independent of blood
pressure lowering.
Dalam hal ini tampaknya A II RA memenuhi syarat-syarat
di atas. Terbentuknya Angiotensin II dapat melalui jalur umum
(ACE), tetapi dapat pula lewat jalur non ACE. Hal ini tampak
pada Gambar 7.
Gambar 7. Jalur ACE dan jalur alternatif (non ACE) pem-bentukan
Angiotensin II.
Angiotensin II formation
10
11.2
17
37
84
57
Oleh karena itu pemberian A II RA akan memblok total efek
Angiotensin II pada reseptor AT1, sedangkan pada pemberian
ACE inhibitor masih terjadi pembentukan Angiotensin II lewat
jalur alternatif tersebut.
Seperti telah dikemukakan di depan ada dua tipe reseptor
yaitu AT1 dan AT2 dengan efek kerja yang berbeda (Gambar
4). A II yang mestinya bekerja pada reseptor AT1 akan diblo-
kade oleh A II RA antara lain Losartan (Angioten) dan lain-
lain, sehingga terjadi penurunan tekanan darah, peningkatan
RBF, penurunan retensi air dan Na dan penurunan aktivitas
seluler yang merugikan (antara lain hipertrofi sel dan lain-lain).
Sedangkan A II yang terakumulasi akan bekerja di reseptor
AT2 dengan efek berupa: vasodilatasi, antiproliferasi.
Sehingga pada akhirnya rangsangan reseptor AT2 akan beker-
ja sinergistik dengan efek hambatan pada reseptor AT1
(Gambar 8).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Angiotensinogen
Tissue renin
Renin
ACE
Angiotensin I
Angiotensin II
Angiotensin
receptor
Tissue ACE
Cathepsin G
chymase
TpA
Cathepsin G
Elastase
alternate
pathways
Cermin Dunia Kedokteran No. 132, 2001
22
Gambar 8. Perbedaan kerja ACE inhibitor dan ARB/A II RA pada
sistim RAS.
Mechanism of action of Angiotensin II
Type 1 (AT
1
) receptor blockers
Angiotensinogen
Bradykinin
Angiotensin
I
Inactive
Angiotensin II
peptide
Vasodilation
Attenuate growth & disease progression
Penggunaan A II RA pada saat sekarang maupun di masa
mendatang tampaknya mempunyai prospek yang baik. Hal ini
karena A II RA dapat diberikan pada penderita hipertensi
semua golongan umur, dan juga pada penderita dengan dis-
fungsi renal dan hati. Juga dapat diberikan pada penderita
hipertensi dengan penyakit penyerta seperti diabetes mellitus,
dislipidemia, astma bronchiale, gagal jantung, dan lain-lain. Di
samping itu A II RA mempunyai prospek masa depan yang
menjanjikan dengan adanya potential end organ protective
effect (kidney, heart, blood vessel, brain).
RINGKASAN
Sejak diketemukannya renin lebih kurang 100 tahun yang
lalu, pengetahuan tentang Renin Angiotensin-Aldosteron
System telah berkembang dengan pesat, terutama sejak dua
dekade terakhir. Dikenal adanya RAS sistemik dan RAS lokal/
jaringan. Keduanya mempunyai fungsi dan efek yang berbeda.
Angiotensin II yang memegang peranan penting dalam RAS
dapat terbentuk baik melalui jalur ACE biasa maupun melalui
jalur alternatif/non ACE. Angiotensin II ini akan berikatan
dengan reseptor-reseptor di jaringan yang dikenal dengan AT
receptor. Ada beberapa tipe reseptor, terutama AT1 dan AT2
receptor dengan efek kerja yang berbeda. Peranan RAS ter-
hadap hipertensi telah lama diketahui, tetapi bagaimana
peranannya terhadap perjalanan penyakit dan komplikasi yang
timbul baru diketahui lebih kurang 2 3 dekade terakhir.
ACE
Alternate
pathways
ARB
AT
1
AT
2
Other AT
receptors
Obat-obat yang mempengaruhi jalur RAS antara lain
adalah ACE inhibitor dan A II RA. Tampaknya A II RA
merupakan obat yang mempunyai prospek yang baik karena
obat ini mampu memblok kerja semua Angiotensin II yang
terbentuk baik melalui jalur ACE atau non ACE. Juga AIIRA
dapat secara selektif memblok kerja Angiotensin II pada
reseptor AT1, sehingga A II RA di samping menurunkan te-
kanan darah, juga mempunyai kemampuan end organ
protection.
KEPUSTAKAAN
1.
Kannel WB. Natural history of cardiovascular risk. In: Braunwald E,
Hollenberg NK, (eds) Hypertension: mechanism and therapy. Current
Medicine, Philadelphia: 1997; pp 5-9.
2.
Kaplan NM. Systemic Hypertension: mechanism and diagnosis. In:
Braunwald E,4
th
ed Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular
Medicine. Philadelphia, London, Toronto: WB Saunders Co, 1992; pp
817-51.
3.
Opie LH. The Renin Angiotensin-Aldosteron System and its role in
cardiovascular regulation. In: Opie LH, 3
rd
ed Angiotensin Converting
Enzyme Inhibitors. The advance continues. University of Cape Town
Press, 1999; pp 1-19.
4.
Pawik Supriyadi. Peranan A II RA pada pengelolaan Penyakit Jantung
Hipertensi dan Hipertrofi Ventrikel Kiri. Di: Round Table Discussion
PERKI Malang, Oktober 1999.
5.
Pramonohadi Prabowo. Angiotensin II. Simposium Toward new era of
hypertension treatment. IDI Surabaya, Juni 2000.
6.
Purcell H. Clinical consequences of angiotensin converting enzyme
inhibition. In: Fox K, Remme WJ, eds ACE inhibition and ischaemic
heart disease. London: Science Press. 1999; pp 24-36.
7.
Yogiantoro M. Angiotensin II Receptor Blocker: the present and the
future. Simposium Toward the new era of hypertension treatment. IDI
Surabaya, Juni 2000.
Cermin Dunia Kedokteran No. 132, 2001
23