/srv/www/portalkalbe/files/cdk/files/09_178Centralpontine.pdf/09

347

| JULI - AGUSTUS 2010

PENDAHULUAN

Myelinolysis adalah kelainan neurolo-

gis yang dapat terjadi pasca koreksi

hiponatremia secara cepat.

Penyakit

ini sudah dikenal lebih dari 50 tahun

yang lalu.

1,2

Saat itu penyakit ini dike-

nal dengan nama central pontine

myelinolysis (CPM). Akan tetapi akhir-

akhir ini diketahui bahwa penyakit ini

mengenai pons dan juga beberapa

struktur lainnya.

3,4

Central pontine myelinolysis adalah

demielinisasi simetris non inflamasi

yang terjadi di sentral basis pons. De-

mielinisasi dapat juga terjadi di luar

pons (misalnya pada mesensefalon,

talamus, nuklei basalis, dan serebe-

lum) disebut extrapontine myelinolysis

(EPM). Bila proses patologis mengenai

pons dan struktur di luar pons dise-

but osmotic demyelination syndrome

(ODS).

3,4

Perubahan patologis EPM

identik dengan CPM; dari sebuah

laporan kasus otopsi, setengahnya

ditemukan hanya CPM saja, 2/5 kasus

hanya ditemukan EPM saja, sedang-

kan ODS ditemukan pada 3/5 kasus.

Sejarah myelinolysis dimulai pada ta-

hun 1949, saat seorang pria 38 tahun

dirawat di rumah sakit Boston den-

gan diagnosis delirium tremens dan

pneumonia. Saat perawatan terjadi

kuadriplegia, kelemahan saraf wajah,

disfagia, mutism, dan tanda Babinski

bilateral. Setelah 22 hari, pasien me-

ninggal dunia. Pada otopsi ditemukan

lesi simetris bilateral basis pons. Pada

pemeriksaan mikroskopik dijumpai

kerusakan mielin hebat, sedangkan

neuron dan akson tidak mengalami

kerusakan berarti. Setelah obser-

vasi selama 10 tahun, Adams dkk.

mendeskripsikan central pontine my-

elinolysis sebagai entitas klinis pada

tahun 1959.

Mereka menekankan lo-

kasi lesi pada basis pons dan bersifat

simetris; oleh karena itu mereka men-

duga penyebab CPM adalah gang-

guan metabolik dan mencurigai ke-

mungkinan gangguan nutrisi karena

ditemukan pada pasien pecandu alko-

hol dan kurang gizi. Hubungan kelai-

Central Pontine Myelinolysis :

Diagnosis dan Penatalaksanaan

Michael Setiawan

Bagian Neurologi RS Pluit, RS Puri Indah, Siloam Hospital Kebon Jeruk, Jakarta

ABSTRAK

Central Pontine Myelinolysis (CPM) pertama kali dideskripsikan oleh Adams dkk. pada tahun 1959 sebagai penyakit

yang mengenai pasien kurang gizi dan pecandu alkohol. Konsep ini makin berkembang dengan ditemukannya lesi di

luar pons yang disebut extrapontine myelinolysis (EPM). Bila proses patologis mengenai pons dan struktur di luar pons

disebut sebagai osmotic demyelination syndrome (ODS). Hubungan kelainan ini dengan koreksi natrium yang cepat

pada pasien hiponatremia ditemukan pada tahun 1982. Gambaran klinis CPM sangat bervariasi, pada umumnya berupa

penurunan kesadaran, kuadriparesis, dan gejala pseudobulbar seperti disartria dan disfagia, kadang-kadang ataksia,

gangguan gerak, atau gangguan tingkah laku. Diagnosis ditegakkan dengan kecurigaan klinis dan ditunjang pemerik-

saan magnetic resonance imaging (MRI). Penatalaksanaan yang direkomendasikan bersifat suportif. Pernah dilaporkan

penggunaan Thyrotropin-releasing hormone (TRH), metilprednisolon, intravenous immunoglobulins (IVIg), dan plas-

maferesis untuk pengobatan CPM atau EPM. Identifikasi pasien dengan risiko CPM, mencegah koreksi natrium yang

cepat, diagnosis dini, dan penatalaksanaan komplikasi akan mengurangi angka morbiditas dan mortalitas.

nan ini dengan koreksi natrium yang

cepat pada pasien hiponatremia baru

ditemukan pada tahun 1982.

EPIDEMIOLOGI

CPM dan ODS adalah kelainan medis

yang jarang. Insidensi yang tepat tidak

diketahui, dan hanya berdasarkan la-

poran otopsi atau laporan kasus. Pada

suatu laporan otopsi 3548 pasien de-

wasa, CPM atau ODS hanya ditemu-

kan pada 0,25% kasus.

Musana dkk.

melaporkan 6 kasus yang didiagnosis

CPM atau ODS selama tahun 1986-

2003 di klinik Marshfield/RS St Joseph,

Amerika Serikat.

Insidensi lebih tinggi

dijumpai pada pasien pecandu alko-

hol dan penerima transplantasi hati.

Insidensi tertinggi pada usia 30-50

tahun; anak-anak juga dapat terkena

CPM atau ODS.

2,7

CPM lebih sering

mengenai wanita.

ETIOLOGI

CPM berhubungan dengan koreksi

cepat hiponatremia, tetapi penyebab

pastinya belum diketahui. Pada lapo-

TINJAUAN

PUSTAKA

CDK ed_178_a.indd 347

20/06/2010 21:46:58

348

| JULI - AGUSTUS 2010

ran kasus 442 pasien, ditemukan 39,4%

pecandu alkohol, 21,5% mendapat

koreksi natrium karena hiponatremia,

17,4% penerima transplantasi hati.

Walaupun beberapa artikel melapor-

kan banyak penyebab metabolik se-

bagai etiologi, para ahli berpendapat

bahwa penyebab CPM yang sering

ditemukan adalah kenaikan kadar na-

trium yang cepat pada koreksi hipona-

tremia.

1,2,3,4

Terdapat beberapa kondisi yang

merupakan predisposisi CPM

, yaitu :

Pecandu alkohol, Penyakit hati, Mal-

nutrisi, Hiponatremia.

Faktor-faktor risiko terjadinya CPM

pada penderita hiponatremia adalah:

- Kadar natrium dalam darah kurang

dari 120 mEq/L selama lebih dari

48 jam.

- Terapi cairan intravena yang

agresif menggunakan NaCl hiper-

tonik.

- Terjadinya hipernatremia saat per-

awatan.

Banyak pasien hiponatremia yang di-

koreksi dengan cepat tidak menga-

lami CPM. Oleh karena itu mungkin

masih terdapat faktor risiko lain yang

belum diketahui. Akan tetapi, sangat

jarang pasien hiponatremia akut (ku-

rang dari 48 jam) yang mengalami

CPM pasca koreksi natrium.

PATOFISIOLOGI

Berdasarkan penelitian binatang, ter-

dapat hubungan antara timbulnya

myelinolysis dengan koreksi natrium.

Binatang percobaan dibuat hipona-

tremia dengan pemberian vasopresin

selama beberapa hari, kemudian di-

beri infus NaCl hipertonik. Binatang

percobaan yang awalnya lemah ka-

rena hiponatremia mengalami per-

baikan sementara. Umumnya dalam

48 jam setelah kadar natrium normal,

binatang mengalami kelumpuhan. Se-

telah otopsi, ditemukan myelinolysis

simetris pada sentral pons. Penelitian

binatang juga memperlihatkan kor-

elasi kenaikan kadar natrium dengan

insidensi CPM. Bila kadar natrium se-

rum naik lebih dari 14 mmol/L selama

24 jam, 71% binatang percobaan men-

galami

myelinolysis. Myelinolysis tidak

ditemukan pada binatang dengan hi-

ponatremia yang tidak dikoreksi, dan

tidak ditemukan pada binatang yang

dikoreksi natriumnya secara berta-

hap.

Beberapa penelitian menunjukkan ba-

hwa otak memiliki mekanisme proteksi

untuk mencegah edema pada kondisi

hiponatremia. Hiponatremia akan me-

nyebabkan penurunan konsentrasi na-

trium dan kalium di dalam otak. Otak

juga akan kehilangan anion dalam ben-

tuk klorida dan osmolit organik yaitu

fosfokreatin, mioinositol, asam amino

glutamin, taurin, dan asam glutamat.

Dengan adanya mekanisme proteksi

ini, kandungan air dalam otak akan nor-

mal kembali dalam waktu 48 jam.

Saat otak sudah beradaptasi terhadap

hiponatremia, otak akan rentan ter-

hadap stres osmotik yang disebab-

kan koreksi natrium. Dengan koreksi,

kadar natrium dan kalium dalam otak

akan kembali seperti semula dalam

beberapa jam, tetapi osmolit organik

membutuhkan waktu 5-7 hari untuk

kembali ke kadar yang normal. Selama

koreksi cepat natrium, darah menjadi

lebih hipertonik dibandingkan dengan

otak. Hal ini menyebabkan edema

intra mielin, kerusakan sawar darah-

otak, dan degenerasi oligodendro-

sit. Peneliti lain menemukan adanya

proses oksidasi pada koreksi natrium.

Akan tetapi saat ini belum diketahui

hubungan perubahan osmolit otak,

hidrasi, kompetensi sawar darah-otak,

dan stres oksidatif terhadap kerusakan

mielin.

9,10

GAMBARAN KLINIS

Tampilan klinis CPM sangat bervaria-

si. CPM mempunyai perjalanan klinis

yang bifasik, awalnya menunjukkan

gejala ensefalopati atau kejang akibat

hiponatremia, kemudian terjadi per-

baikan akibat koreksi natrium, bebe-

rapa hari kemudian kondisi memburuk

kembali. Gambaran khas pada peme-

riksaan fisik neurologis adalah penuru-

nan kesadaran (delirium), kelumpuhan

gerak mata horisontal, dan kuadriple-

gia. Gejala awal CPM pada fase per-

burukan kedua berupa disartria, disfa-

gia dan kelemahan otot leher (akibat

gangguan traktus kortikobulbar), ku-

adriparesis flaccid (akibat gangguan

traktus kortikospinal) yang akan beru-

bah menjadi spastik. Gejala-gejala ini

timbul karena adanya lesi basis pons.

Bila lesi meluas ke tegmentum pontis,

timbul gangguan refleks pupil, dan

gangguan gerak bola mata. Gang-

guan gerak bola mata dapat berupa

Gambar 1. Gambaran patologi central pontine myelinolysis

TINJAUAN

PUSTAKA

CDK ed_178_a.indd 348

20/06/2010 21:46:59

349

| JULI - AGUSTUS 2010

kelumpuhan gerak mata horisontal

akibat lesi di pons, dan bila sudah

meluas ke mesensefalon menyebab-

kan kelumpuhan gerak mata vertikal.

Penurunan kesadaran bervariasi dari

delirium (paling sering ditemukan),

sampai koma. Tidak pernah dijum-

pai kelainan sensorik. Lesi luas basis

pons akan menyebabkan locked-in

syndrome, kelumpuhan semua saraf

wajah bagian bawah dan kelumpuhan

ekstremitas bilateral; gerak bola mata

vertikal tidak terganggu, pasien tetap

sadar, dapat mengedipkan mata, dan

pernafasan normal.

1,2

Kadang-kadang

manifestasi klinis berupa ataksia,

gangguan gerak, atau gangguan ting-

kah laku.

EPM dapat memberikan gejala mu-

tism, parkinsonism, distonia, dan

katatonia. Gambaran klinis EPM ber-

variasi dan dapat berubah-ubah. Per-

nah dilaporkan pasien dengan tremor

ekstremitas dan mioklonik, kemudian

berubah menjadi parkinsonism dan

koreoatetosis.

Gangguan gerak aki-

bat EPM merepresentasikan mani-

festasi ODS yang dapat diobati. Ge-

jala parkinsonism dapat mengalami

perbaikan dengan pengobatan simto-

matik obat-obat golongan dopamin-

ergik.

DIAGNOSIS

Diagnosis CPM didasarkan atas kecu-

rigaan klinis dan dikonfirmasi dengan

pemeriksaan neuroimaging. Magne-

tic resonance imaging (MRI) adalah

metode imaging pilihan untuk diag-

nosis. Sensitivitas MRI lebih tinggi

dibanding CT scan, dan dapat lebih

baik memperlihatkan EPM. Gamba-

ran CPM atau EPM berupa lesi hipo-

intens pada T1, lesi hiperintens pada

T2 dan FLAIR (Fluid Attenuation Inver-

sion Recovery), serta tidak menyangat

(enhanced) pada pemberian kontras.

Munculnya gambaran lesi pada MRI

mungkin sangat terlambat, dan bila

secara klinis dicurigai CPM, peme-

riksaan imaging dapat diulang dalam

10-14 hari.

Pernah dilaporkan perubahan gamba-

ran Diffusion weighted imaging (DWI).

DWI mungkin mampu mendeteksi

CPM. Pada satu laporan kasus, terli-

hat perubahan gambaran DWI pada

pasien kuadriplegia dalam 24 jam on-

set, yang belum dapat terdeteksi den-

gan MRI konvensional.

3,11

Pemeriksaan lumbal punksi tidak rutin

dilakukan, apalagi bila etiologi dan

diagnosis sudah jelas. Pemeriksaan li-

kuor serebrospinalis memperlihatkan

gambaran peningkatan tekanan pem-

bukaan, peningkatan protein, pleosit-

osis mononuklear, dan peningkatan

myelin basic protein. Pemeriksaan

brain stem auditory evoked potensials

memperlihatkan abnormalitas beru-

pa gambaran perlambatan konduksi

batang otak. Pemeriksaan electroen-

cephalography (EEG) memperlihatkan

gambaran perlambatan simetris difus

pada kedua hemisfer bilateral. Pada

pemeriksaan patologi anatomi dite-

mukan demielinisasi, penurunan jum-

lah oligodendroglia, sedangkan akson

dan neuron relatif tidak mengalami

kerusakan.

PENATALAKSANAAN

Langkah paling penting dalam pe-

natalaksanaan CPM adalah men-

genali pasien yang memiliki risiko,

dan mencegah koreksi natrium yang

cepat, terutama pada pasien dengan

hiponatremia kronis. Hiponatremia

kronis didefinisikan sebagai hipona-

tremia yang terjadi lebih dari 48 jam.

Apabila diagnosis sudah ditegak-

kan, penatalaksanaan CPM terutama

adalah suportif, sekaligus mencegah

timbulnya komplikasi sekunder yang

dapat memperberat morbiditas dan

mortalitas.

Beberapa

rekomendasi

koreksi

hiponatremia yang pernah dipublika-

sikan:

2,5 mmol/L/jam dan tidak bo-

leh lebih dari 20 mmol/hari (Berl

1990).

Tidak lebih dari 12 mmol/L/hari

pada hari pertama, kecepatan

koreksi dikurangi pada hari-hari

berikutnya (Sterns 1987-1992).

15 mmol/L dalam 24 jam (Kumar

dan Berl 1998).

Kurang dari 10 mmol/L/hari dalam

24 jam pertama, dan kecepatan

koreksi dikurangi pada hari-hari

berikutnya (Karp dan Laureno

2000).

Tidak melebihi 1-2 mmol/L/jam

dan tidak lebih dari 8 mmol/L/hari

(Brown 2000)

Tidak melebihi 8 mmol/L/hari

(Adrogue 2000).

Empat modalitas penatalaksanaan

yang pernah dilaporkan adalah :

1. Thyrotropin-releasing

hormone

(TRH). Chemaly dkk. melaporkan

pengobatan EPM dengan TRH 0,6

mg IV selama 6 minggu pada anak

perempuan berusia 13 tahun. Ter-

jadi perbaikan klinis dalam be-

berapa hari, dan TRH dilanjutkan

sampai pasien sembuh.

2. Metilprednisolon. Konno dkk.

Gambar 2. Gambaran MRI CPM (A) dan EPM (B)

TINJAUAN

PUSTAKA

CDK ed_178_a.indd 349

20/06/2010 21:46:59

350

| JULI - AGUSTUS 2010

melaporkan

metilprednisolon

375mg IV/hari merupakan pengo-

batan yang efektif untuk CPM.

Nishino dkk. melaporkan satu ka-

sus CPM yang mengalami perbai-

kan setelah terapi metilpredniso-

lon dan koreksi hiponatremia.

3. Intravenous

immunoglobulins

(IVIg). Finsterer dkk. melaporkan

IVIg 0,4mg/kgBB/hari selama 5 hari

efektif untuk pengobatan CPM.

IVIg mempunyai efek mengurangi

jumlah zat mielotoksik, menurunkan

pembentukan antibodi antimielin,

dan membantu remielinisasi.

4. Plasmaferesis pernah digunakan

untuk pengobatan CPM. Bibl dkk.

melaporkan 3 kasus yang diterapi

dengan plasmaferesis, dan ketig-

anya mengalami perbaikan.

Mekanisme ke-empat modalitas pen-

gobatan di atas belum dapat dije-

laskan dengan pasti. Sampai saat ini

belum ada studi acak untuk meng-

konfirmasi efektivitas cara-cara pen-

gobatan di atas. Oleh karena itu para

ahli belum dapat merekomendasikan

terapi-terapi tersebut.

3,4

Pendekatan konservatif, berupa pen-

gobatan kondisi yang mendasari

atau faktor pencetus, dan perawatan

suportif yang baik masih dibenarkan

sambil menunggu studi yang meng-

konfirmasi efektivitas pengobatan di

atas.

3,4

KOMPLIKASI

Komplikasi mungkin terjadi akibat ce-

dera sistem saraf pusat yang berat,

serta akibat berkurangnya aktivitas

fisik. Komplikasi yang dapat terjadi

adalah

: Ketergantungan ventilator,

Pneumonia aspirasi, Trombosis vena,

Emboli paru, Kontraktur,Atrofi otot,

Ulkus dekubitus, Infeksi traktus urina-

rius, Depresi

PROGNOSIS

Beberapa laporan kasus CPM awal

mengindikasikan angka kematian

hampir 100% dalam 3 bulan per-

awatan. Perbaikan maksimal biasanya

membutuhkan waktu beberapa bulan.

Defisit neurologis kronis yang dapat

terjadi berupa kuadriparesis spastis

sampai dengan locked-in syndrome

pada CPM, sedangkan pada EPM

dapat berupa tremor dan ataksia. Lohr

dkk. melaporkan 34 kematian dari 74

pasien CPM pasca koreksi hipona-

tremia antara tahun 1962-1994, dan

terjadi defisit neurologis yang berat

pada pasien yang dapat bertahan

hidup.

Menger dan Jorg melaporkan

44 pasien CPM dan EPM antara ta-

hun 1990-1996. Dari 44 pasien, hanya

34 yang memiliki data follow up, 32

pasien dapat bertahan hidup. Dari

32 pasien tersebut, 10 dengan defisit

neurologis berat, 11 dengan defisit

neurologis ringan, 11 tanpa defisit

neurologis.

Musana dkk. melapor-

kan 6 pasien dengan CPM atau ODS,

semuanya mengalami perbaikan klinis

saat pulang dari rumah sakit.

Prog-

nosis ODS tidak lebih berat daripada

CPM. Secara statistik, tidak ada hu-

bungan bermakna antara beratnya

gejala neurologis dengan perjalanan

penyakit. Tidak ada hubungan ber-

makna antara besarnya lesi basis pons

dengan perjalanan klinis pasien.

SIMPULAN

CPM dan EPM adalah komplikasi pen-

gobatan hiponatremia dengan gejala

yang berat dan dapat mengancam

jiwa. Hal ini terjadi karena peningka-

tan tonisitas serum secara cepat pada

pasien dengan hiponatremia kronis

berat yang sudah beradaptasi dengan

kondisi hipotonik. Penatalaksanaan

berupa identifikasi pasien dengan re-

siko CPM, mencegah koreksi natrium

yang cepat, diagnosis dini, dan pena-

talaksanaan komplikasi. Penatalaks-

anaan yang baik dapat mengurangi

angka morbiditas dan mortalitas.

DAFTAR PUSTAKA

1. Laureno R, Karp BI. Myelinolysis after Correc-

tion of Hyponatremia. Ann. Intern. Med. 1997;

126:57-62.

2. Luzzio C. Central Pontine Myelinolysis. http://

emedicine.medscape.com/article/1174329-

overview. (diunduh 13 Januari 2010).

3. Musana AK, Steven H. Central Pontine My-

elinolysis: Case Series and Review. Wisconsin

Medi.J. 2005;104(6):56-60.

4. Martin RJ. Central Pontine Myelinolysis and

Extra Pontine Myelinolysis: The Osmotic De-

myelination Syndrome. J Neurol Neurosurg

Psychiatry 2004;75(suppl III):iii22-28.

5. Adams RD, Victor M, Mancall EL. Central pon-

tine myelinolysis: a hitherto undescribed dis-

ease occuring in alcohol and malnourished pa-

tients. Arch Neurol Psychiatry 1959;81:154-172.

6. Adams RD, Victor M. The acquired metabolic

disorders of the nervous system. Dalam: Prin-

ciples of Neurology 5

ed. New York: McGraw

Hill, Inc;1993:891-893.

7. Brito AR, Vasconcelos MM, da Cruz LCH, de

Oliviera MEDCQ, dkk. Central pontine and

extrapontine myelinolysis: report of a case

with a tragic outcome. Jornal de Pediatria

2006;82:157-160.

8. Lampl C, Yazdi K, Central Pontine Myelinolysis.

Eur Neurol 2002;47:3-10.

9. Rojiani AM, Prineas JW, Cho ES. Electrolyte-

induced demyelination in rats. 1. Role of the

blood-brain barrier and edema. Acta Neuro-

pathol (Berl). 1994; 88:287-292.

10. Mickel HS, Oliver CN, Starke-Reed PE. Protein

oxidation and myelinolysis occur in brain fol-

lowing rapid correction of hyponatremia. Bio-

chem Biophys Res Commun. 1990;172:92-97.

11. Ruzek KA, Campeau NG, Miller GM. Early Di-

agnosis Central Pontine Myelinolysis with Dif-

fusion Weighted Imaging. Am J Neuroradiol

2004;25:210213.

12. Chemaly R, Halaby G, Mohasseb G, Medlej R,

Tamraz J, el-Koussa S. Extrapontine Myelin-

olysis: treatment with TRH. Rev Neurol (Paris)

1998;154:163-165.

13. Konno S, Nagawa T, Yoshida T, et al. A Case

Report of Central Pontine Myelinolysis associ-

ated with serum hyperosmolality after open

heart surgery. Kyobu Geka 1993;46:150-154.

14. Nishino K. Yasuda T, Kowada M. A case of cen-

tral pontine myelinolysis with neurological re-

covery after administration of glucocorticoid.

No To Shinkei 1991;43:483-488.

15. Finsterer J, Engelmayer E, Timka E, Stiskal M. Im-

munoglobulins are effective in pontine myelinoly-

sis. Clin Neurophamacol. 2000;23:110-113.

16. Bibl D, Lampl C, Gabriel C, Jungling G, Brock

H, Kostler G. Treatment of central pontine

myelinolysis with therapeutic plasmapheresis.

Lancet 1999;353:1155.

17. Lohr JW. Osmotic demyelination syndrome

following correction of hyponatremia: as-

sociation with hypokalemia. Am J Med.

1994;96:406-413.

18. Menger H, Jorg J. Outcome of central pontine

myelinolysis and extrapontine myelinolysis . J

Neurol. 1999;246:700-705.

TINJAUAN

PUSTAKA

CDK ed_178_a.indd 350

20/06/2010 21:46:59