Cermin Dunia Kedokteran

HASIL PENELITIAN

Pengobatan Asma dengan Teofilin

Lepas Lambat Dosis Sekali Sehari

Dr. Tjandra Yoga Aditama., Dr. Hadlarto Mangunnegoro, Dr. Mukhtar Ikhsan

Unit Paru Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

RS Persahabatan, Jakarta

ABSTRAK

Telah dilakukan penelitian menyilang pada 30 penderita asma bronkial untuk mem-

bandingkan efektivitas dan toleransi pemberian teofilin lepas lambat dosis sehari sekali

(Pirasmin Retard®) dengan teofilin biasa dosis empat kali sehari.

Kadar teofilin plasma diukur pada hari ke-7 setelah pemberian 4 x 150 mg; hari ke-

14 (7 hari setelah pemberian Pirasmin-Retard® dosis sehari sekali) dan hari ke-21 (14

hari setelah pemberian Pirasmin-Retard®). Perbandingan mean hari ke-7: hari ke-14 =

2.6 ± 6.2 mcg : 7.0 ± 7.7 mcg (p = 0.001), dan hari ke-7 : hari ke-21 = 2.9 ± 5.7 mcg :

7.3 ± 6.9 mcg (p < 0.001).

Dilakukan pemeriksaan dan analisis fungsi paru (FEy-i, FVC, PFR) dan keluhan

klinik (batuk, gangguan aktivitas, gangguan tidur dan mengi). Hasil ini menunjukkan

bahwa pemberian Pirasmin-Retard® (teofilin dosis sehari sekali) menghasilkan kadar

teofilin plasma yang lebih baik secara bermakna. Nilai-nilai fungsi paru FVC dan FEV

1.0

naik secara sangat bermakna namun tidak ada perbedaan bermakna antara kenaikan

kelompok A dan B.

PENDAHULUAN

Asma adalah gangguan inflamasi kronis jalan napas yang

melibatkan berbagai sel inflamasi, sehingga menimbulkan

gejala yang biasanya berhubungan dengan luasnya inflamasi,

obstruksi jalan napas yang reversibel baik secara spontan

maupun dengan pengobatan dan hiperaktivitas bronkus

terhadap berbagai rangsangan

(1)

Prevalensi penyakit ini kira-kira 24% dan seluruh pen-

duduk, berarti jumlah seluruh penderita ialah sekitar 3-5 juta

orang. Satu persen di antara mereka atau 30.000 orang me-

merlukan perawatan rumah sakit karena serangan asma berat.

Sepuluh persen memerlukan diagnosis dan pengobatan intensif

oleh karena keluhan yang hilang timbul

(2)

Penggolongan beratnya penyakit asma sangat diperlukan

untuk pengobatan yang adekuat; karena pengobatan asma

memiliki tahapan pendekatan; semakin berat asma semakin

meningkat tahapan pengobatannya. International Consensus

Report on Diagnosis and Treatment of Asthma (National Heart,

Lung and Blood Institute - NHLBI, 1992) menetapkan klasi-

fikasi asma berdasarkan derajat beratnya, sebagai berikut

(1)

(Tabel 1).

Di antara berbagai macam obat yang biasanya diberikan

kepada penderita asma adalah bronkodilator. Obat ini adalah

obat utama yang mengatasi obstruksi saluran napas. Tiga go-

longan bronkodilator adalah xanthin, simpatomimetik dan anti-

kolinergik.

Teofilin adalah derivat xanthin yang paling kuat efek bron-

kodilatornya dibandingkan derivat xanthin yang lain, tetapi

efek bronkodilatornya lebih lemah dibandingkan dengan

inhalasi beta-2 agonis. Teofilin dapat menurunkan bronkospasme

akibat beban kerja, juga dapat mengurangi hiperaktivitas

bronkus non spesifik, tetapi kedua efek ini kurang kuat diban-

Cermin Dunia Kedokteran No. 101, 1995 21

Tabel 1. Klasifikasi Asma menurut NHLBI, 1992

Derajat

Asma

Gambaran klinis

pra terapi

Fungsi Paru

Terapi

Ringan

Sedang

Berat

(Gejala intermiten,

singkat < 12 x

per minggu

Gejala asma malam

< 2 x per bulan

Asimptomatis di

antara 2 eksaserbasi

Eksaserbasi > 12 x

per

minggu

Gejala asma malam

>2 x per bulan

Membutuhkan

agonis B2 hampir

tiaphari

Sering eksaserbasi

Gejala terus menerus

Gejala asma malam

sering

Kegiatan fisik ter

hambat

Pernah dirawat

Pernah serangan

membahayakan

APE> 80%

Variasi APE <20%

APE normal pasca

bronkodilator

PC20>20 mg/ml

APE 6080%

Variasi APE 20

30%

APE normal pasca

bronkodilator

PC2 220 mg/ml

APE < 60%

Variasi APE > 30%

APE di bawah

normal

dengan

terapi

optimal

PC20 < 2mg/ml

Agonis B2

kalau

perlu

Obat anti

inflamasi

harian

Bronkodilator

mungkin

harian

Antlinflamasi

Bronkodilator

harian

Sering butuh

steroid

sistemik

Catatan : Kriteria tidak sangat mutlak, selalu dapat terjadi overlapping, setiap

pasien

dapat

saja

berpindah

ke derajat yang lebih ringan atau lebih

berat.

dingkan dengan inhalasi beta-2 agonis. Teofilin juga mengham-

bat degranulasi sel mast dengan akibat mencegah penglepasan

mediator yang dapat menimbulkan bronkospasme dan inflamasi

saluran napas. Selain itu teofilin meningkatkan kontraktilitas

diafragma

(3,4)

. Pemakaian teofilin dengan bronkodilator lain

bersifat aditif. Efek terapeutik dicapai dengan kadar obat dalam

serum antara 1020 mcg/ml.

Teofilin mempunyai efek bronkodilator yang erat

kaitannya dengan konsentrasi dalam serum. Efek samping

teofilin dapat ditekan dengan memantau kadar teofilin dalam

serum terutama padapengobatan jangka panjang. Efek samping

teofilin antara lain mual, muntah, kejang, takikardi dan aritmia.

Karena efek samping ini dan efek bronkodilatasi yang lebih

inferior dibandingkan beta-2 agonis, maka pada pengobatan

asma, teofilin merupakan pilihan ketiga setelah beta-2 agonis

dan steroid inhalasi

(3,4)

Guna meningkatkan toleransi penderita, maka kini telah

diperkenalkan suatu sediaan teofilin lepas lambat untuk peng-

obatan pemeliharaan pada penderita asma dan PPOM. Telah

dikembangkan sediaan lepas lambat yang dapat menurunkan

dosis harian menjadi satu atau dua kali sehari

(5)

. Sediaan ini

merupakan teofilin anhidrous sebagai mikrogranul berlapis;

keaslian formulasi ini terletak pada kinetika pelepasannya yang

memungkinkan dosis sehari sekali

(6)

Untuk mengetahui lebih lanjut mengenai bentuk sediaan ini

maka kami melakukan penelitian dengan salah satu merk dagang

teofilin lepas lambat dosis sehari sekali (Pirasmin Retard®).

Tujuan penelitian adalah untuk membandingkan kadar teofilin

plasma setelah pemberian teofilin lepas lambat dosis sehari

sekali, dengan teofilin biasa dosis 4 kali sehari serta menilai

manfaat klinik dan toleransinya.

BAHAN DAN CARA KERJA

Subyek yang dipilih adalah penderita asma stabil, laki-laki

maupun perempuan yang berobat jalan di Poli Asma RS Per-

sahabatan, berumur 16-55 tahun dan bersedia ikut dalam pene-

litian. Tidak diikutsertakan dalam penelitian bila penderita

sedang dalam pengobatan dengan eritromisin, troleandromisin,

simetidin atau barbiturat, alergi terhadap derivat xantin, sedang

hamil atau menyusui atau menderita penyakit paru lain yang

dapat mempengaruhi hasil penelitian.

Setelah masuk kriteria, maka pada minggu ke I penderita

diberi pengobatan dengan teofilin dosis biasa 34 kali sehari

dengan atau tanpa beta-2 agonis. Pada minggu II penderita diberi

teofilin lepas lambat dosis sehari sekali 10 mg/kg bb. Pada

minggu ke III penderita mendapat teofilin iepas lambat sehari

sekali dengan dosis yang disesuaikan (tergantung penilaian klinis

dan spirometri). Selama mendapat pengobatan penderita di-

haruskan mengisi kartu harian yang berisi keluhan subyektif

dan PFR pagi-sore. Pemeriksaan spirometri dilakukan sebelum

pemberian obat, akhir pengobatan minggu ke I, II, dan III.

HASIL DAN DISKUSI

Telah diteliti sebanyak 28 penderita asma berusia antara

16-48 tahun terdiri dan 10 penderita laki-laki dan 18 penderita

perempuan.

Kadar Teofilin

Dari gambar 1 terlihat bahwa pada hari ke-7 kadar teofilin

rata-rata (X) adalah 2.6 ± 6.2 mcg, sedangkan pada hari ke-14

kadarnya adalah 7.0 ± 7.7 mcg/ml. Kedua data ini secara

statistik berbeda bermakna (p = 0.001). Kadar teofilin rata-rata

(X) pada hari ke-21 adalah 7.3±6.9 mcg/ml. Dibandingkan

dengan kadar teofilin rata-rata ( X) pada hari ke-7 adalah

berbeda sangat bermakna (p < 0.00 1).

Theophylline x Pirasmln.Ret®

Theophylline Conce

Statistics : Paired T-Test

Gambar 1. Perbandlngan kadar teofilin hari ke-7 dengan hari ke-14 dan

hari

ke-7

dengan

hari

ke-21.

Cermin Dunia Kedokteran No. 101, 1995

Dari gambar 2 terlihat bahwa pada hari ke-7 (dengan

teofilin dosis biasa) kadar teofilin hanya dapat diukur pada

50% penderita sedangkan pada 50% penderita lainnya kadamya

ada Iah low level. Sementara itu pada hari ke-14 dan ke-21

(dengan teofilin dosis sehari sekali) kadar teofilin dapat diukur

masing-masing pada 79% dan 82% kasus.

Theophylline Level

Gambar 2. Persentase kadar teotilin yang dapat diukur pada hari ke ke-

l4 dan ke-21.

Fungsi Paru

Pada gambar 3 terlihat perbandingan hasil pengukuran

fungsi paru (FEV. 1, FVC, PFR pagi dan PFR sore) pada hari

ke-7 dan ke-14 yang berbeda tidak bermakna. Demikian juga

pada gambar 4, perbandingan fungsi paru pada hari ke-7

dengan ke-21 yang berbeda tidak bermakna.

Theophyiline x Pirasmin-Ret®

Clinical Symptoms

Gambar 3. Perbandingan fungsi paru pada hari ke-7 dengan hari ke-14.

Theophylline x P1 rasm in-Ret®

Clinical Symptoms

Gambar 4. Perbandingan fungsi paru pada hari ke-7 dengan hari ke-21.

Keluhan Subyektif

Dari tabel 2 terlihat bahwa keluhan batuk pada hari ke-7, ke-

14 dan hari ke-21 adalah berbeda tidak bermakna (p= 0.3977303).

Dari tabel 3 terlihat bahwa gangguan tidur pada hari ke-7, ke-14

dan hari ke-21 adalah berbeda tidak bermakna (p = 0.5 125076).

Dan label 4 terlihat bahwa aktivitas sehari-hari pada hari ke-7,

hari ke-14 dan hari ke-21 adalah berbeda tidak bermakna (p =

0.1545945). Sedangkan dari tabel 5 terlihat bahwa perbandingan

mengi pada hari-7, hari ke-14 dan hari ke-21 juga berbeda tidak

bermakna (p = 0.334785 1).

Tabel 2. Perbandingan keluhan batuk pada hari ke-7, hari ke-14 dan

hari ke-21

Chi-Square Test

Cough

1 1.9

2.0 2.9

3 - 4

Day-7

Day-14

Day-21

Chi-Square = 4.061625

P = .3977303

Tabel 2. Perbandingan gangguan tidur pada hari ke-7, hari ke-14 dan

hari ke-21

Chi-Square Test

Sleep

1 1.9

2.0 2.9

3 - 4

Day-7

Day-14

Day-21

Chi-Square = 3.277484

p = .55125076

Cermin Dunia Kedokteran No. 101, 1995 23

Tabel 3. Perbandingan gangguan aktivitas pada hari ke-7, hari ke-14

dan

hari

ke-21

Chi-Square Test

Aktivity

1 1.9

2.0 2.9

3 - 4

Day-7

Day-14

Day-21

Chi-Square = 3.7339

P = .1545945

Tabel 2. Perbandingan mengi pada hari ke-7, hari ke-14 dan hari ke-21

Chi-Square Test

Wheezing

1 1.9

2.0 2.9

3 - 4

Day-7

Day-14

Day-21

Chi-Square = 2.188532

p = .3347851

PEMBICARAAN

Penelitian kami menunjukkan bahwa kadar teofilin efektif

di plasma dapat tercapai dengan menggunakan sediaan lepas

lambat dosis sehari sekali. Hal ini sesuai dengan penelitian oleh

Dargent dan Yernault yang menunjukkan bahwa dengan penilai-

an dosis yang hati-hati dan pemantauan kadar teoflim plasma,

kadar teofilin yang stabil dapat diperoleh pada sebagian besar

penderita dengan dosis tunggal pada waktu siang (dikutip dari 5).

Penelitian lain menunjukkan bahwa kadar teofilin plasma

yang stabil antara 820 ug/ml didapatkan pada sebagian besar

penderita yang mendapat dosis tunggal sediaan lepas lambat

Theo-1. Hal ini menyamai efektivitas infus aminofilin pada

asma stabil

(6)

Faktor yang penting pada sediaan lepas lambat adalah

bahwa ia harus mempunyai absorpsi yang baik setelah puasa

semalam dan setelah makan banyak, mempunyai kemampuan

lepas lambat yang baik serta secara adekuat dapat mencapai

tempat kerja dalam hal ini saluran napas

(5)

. Penelitian oleh

Kisicki dan Hulse menunjukkan bahwa makanan tidak mem-

punyai akibat yang bermakna pada kecepatan absorpsi maupun

eliminasinya

(7)

Dari pengukuran fungsi paru maupun keluhan penderita

didapatkan perbedaan yang tidak bermakna, baik menggunakan

teofilin lepas lambat maupun teofilin biasa. Hal ini sesuai

dengan penelitian oleh Dargent dan Yernault yang dalam

penelitiannya tidak mendapatkan perbedaan

(5)

KESIMPULAN

1) Teofilin lepas lambat dosis sehari sekali dapat menghasilkan

kadar teofilin dosis terapeutik efektif dalam darah.

2) Teofilin lepas lambat dosis sehari sekali adalah efektif dan

dapat ditoleransi dengan baik.

Ucapan Terimakasih

Terimakasih kepada PT Carlo Erba Farmitalia lndonesia yang telah

memungkinkan penelitian ini terlaksana.

KEPUSTAKAAN

1. International consensus report on diagnosis and treatment of asthma.

National Heart, Lung and Blood Institute. Eur Respir 31992; 5:601-641.

2. Mangunnegoro H. Penyakit paru di Indonesia dan penanggulangannya.

Dalam: Yunus F, Rasmin M, Hudoyo A, dkk (Ed). Pulmonologi Klinik.

Bag. Paru/FKUI, 1992; 3-8.

3. Crompton GK. Bronchial asthma. In: Diagnosis and management of

respiratory disease. Oxford: Blackwell Scient Publ 1980; 4562.

4. Weinberger M. Treatment. In: Managing asthma. Baltimore: Williams &

Wilkins 1990; 53185.

5. Coffiner M. A Review of clinical and phannacokinetic studies of a new

ultrasustained released once-a-day theophylline product. ActaTherapeutica

1991; 17: 39.

6. Dargent F, Yernault JC. Study of tolerance of Theo-1 in patients with

airways obstructions (Asthma and Chronic Obstructive Pulmonaiy

Disease). In: A review of clinical and pharmacokinetic studies of a new

ultrasustained released once-a-day theophylline product. Acts Therapeutica

1991; 17: 2335.

7. Kisicki JC. Hulse JD. An Evaluation of the effect of food on the

bioavailabithy of Theo-1 ,In: A review of clinical and pharmacokinetic

studies of a new ultra-sustained released once-a-day theophylline product.

ActaTherapeutica 1991; 17: 81193.

Our lives are more governed by fortune than by reason

Cermin Dunia Kedokteran No. 101, 1995