Cermin Dunia Kedokteran

Antikoagulan Oral

Mariana Raini, Max Joseph Herman

Pusat Penelitian dan Pengembangan Farmasi-Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan

Departemen Kesehatan RI, Jakarta

PENDAHULUAN

Antikoagulan oral mulai dikenal orang sejak diketahui ada-

nya gangguan perdarahan pada ternak pemakan sweet clover

pada tahun 1924 di Dakota dan Canada yang penyebabnya ke-

mudian baru dapat diidentifikasi pada tahun 1929 yaitu dikuma-

rol (bishidroksikumarin). Selanjutnya pada tahun 1948 kongener

sintetik yang lebih paten digunakan orang sebagai rodentisida,

yaitu warfarin (akronim dari pemegang hak paten yakni

Wisconsin Alumni Research Foundation dan akhiran -arin dari

kumarin) yang merupakan prototip antikoagulan oral dan

paling sering digunakan meskipun kerja semua antikoagulan

dalam kelompok ini sama dan hanya berbeda dalam hal potensi

serta lama kerjanya. Berbagai antikoagulan disintesis sebagai

derivat 4-hidroksikumarin dan indan 1,3-dion (Gambar 1),

tetapi hanya derivat kumarin yang banyak digunakan karena

saat mula kerja dan lamanya dapat diperkirakan serta karena

ketersediaan hayati yang tinggi.

Residu 4-hidroksi-kumarin dengan 1 atom karbon nonpolar

pada posisi-3 merupakan struktur minimal yang dibutuhkan

untuk aktivitas antikoagulan. Atom karbon ini asimetris pada

warfarin dan enantiomernya berbeda dalam hal potensi, meta-

bolisme, eliminasi serta interaksi dengan obat lainnya. Sediaan

komersial yang ada biasanya merupakan campuran rasematnya.

HIEMOSTASIS

Hemostasis menyangkut penghentian kehilangan darah dari

pembuluh yang rusak di mana mula-mula platelet yang terikat

pada molekul di daerah subendotel pembuluh yang rusak ber-

agregasi membentuk sumbat hemostatik primer. Platelet ini

merangsang aktivasi faktor-faktor koagulasi dalam plasma

yang menyebabkan timbulnya bekuan fibrin yang memperkuat

agregasi tersebut. Selanjutnya selama penyembuhan luka ber-

langsung, agregat platelet dan bekuan fibrin terurai.

Darah sendiri apabila dibiarkan akan membeku dalagi

waktu 48 menit dan pembekuan bisa dicegah dengan khelasi

Gambar 1. Struktur berbagai antikoagulan oral

(EDTA atau sitrat yang dapat mengikat ion kalsium).

Rekalsifikasi plasma akan menimbulkan pembekuan dalam

waktu 24 menit dan bahkan lebih cepat lagi menjadi 2633

detik dengan penambahan fosfolipida bermuatan negatif serta

bahan partikel seperti kaolin (waktu tromboplastin parsial

teraktivasi, aPTT) atau dengan penambahan tromboplastin

menjadi 1214 detik (waktu protrombin, PT).

Cermin Dunia Kedokteran No. 95, 1994 19

Seorang individu dengan aPTT panjang dan PT normal

memiliki kelainan dalam jalur koagulasi intrinsik karena semua

komponen uji aPTT kecuali koalin bersifat intrinsik terhadap

plasma, sedangkan pada PT panjang dan aPTT normal terjadi

kelainan dalam jalur koagulasi ekstrinsik terhadap plasma.

MEKANISME KERJA ANTIKOAGULAN ORAL

Antikoagulan oral memberikan efeknya melalui interferensi

dengan perubahan internal siklus vitamin K dan epoksidanya

(Gambar 2).

Gambar 2. Siklus vitamin K

Warfarin menghambat reduktase vitamin K maupun

epoksidanya, sedangkan vitamin KH

adalah kofaktor untuk

karboksilasi proenzim inaktif (faktor II, VII, IX dan X).

Vitamin K sendiri merupakan kofaktor untuk karboksilasi

residu glutamat menjadi gatYtmakarboksiglutamat (Gla) pada

atom N terminal dari protein yang bergantung pada vitamin K;

reaksi ini dikatalisa oleh suatu enzim karboksilase yang

bergantung pada vitamin K dan membutuhkan bentuk tereduksi

dari vitamin K (KH

), molekul 0

serta CO

. Selama reaksi ini

residu Gla terbentuk dan KH

dioksidasi menjadi epoksidanya

yang kemudian diubah lagi menjadi vitamin K oleh reduktase

vitamin K epoksida; vitamin K yang terbentuk direduksi lebih

jauh menjadi KH

oleh reduktase vitamin K.

Penghambatan enzim reduktase vitamin K epoksida dan

mungkin reduktase vitamin K oleh warfarin menyebabkan

akumulasi vitamin K epoksida dalam hati dan plasma serta ku-

rangnya/deplesi vitamin KH

; hal ini akan membatasi gamma

karboksilasi terhadap protein pembekuan darah yang bergan-

tung pada vitamin K (faktor II, VII, IX dan X) dan terhadap

protein antikoagulan (protein C dan S), sehingga mengakibat-

kan terganggunya fungsi biologis pembekuan darah. Melalui

proses gamma karboksilasi, protein yang bergantung pada vita-

min K ini memperoleh sifat mengikat logam sehingga adanya ion

kalsium kmenyebabkan perubahan konformasi yang dibutuhkan

guna berikatan dengan kofaktornyapadapermukaan fosfolipida.

SWAT FARMAKOLOGIS ANTIKOAGULAN ORAL

Warfarin yang merupakan campuran rasemat dua isomer

optik aktif (bentuk R dan S) diserap cepat dan hampir

sempurna dari saluran pencernaan dan mencapai kadar plasma

maksimal pada orang normal dalam waktu 90 menit. Begitu

pula absorpsi melalui pemakaian iv, im atau rektal sangat baik;

bahkan perdarahan dapat terjadi akibat kontak kulit berulang

dengan larutan warfarin yang digunakan sebagai rodentisida.

Meskipun demikian sediaan komersial tablet warfarin berbeda-

beda kecepatan melarutnya dan menimbulkan sedikit variasi

kecepatan absorpsi.

Warfarin mempunyai waktu paruh 36-48 jam, terikat pada

protein plasma dan terakumulasi cepat dalam hati terutama da-

lam mikrosom. Ikatan protein sangat berperan dalam eliminasi

antikoagulan oral, karena pada obat-obat bersifat asam yang

terikat kuat pada protein plasma dan mempunyai kapasitas

metabolisme terbatas ada hubungan antara fraksi obat bebas

dalam plasma dan clearance hati. Jadi kenaikan fraksi yang

bebas akan meningkatkan kecepatan clearance karena lebih

banyak obat yang tersedia untuk dimetabolisme. Kedua isomer

warfarin dimetabolisme dengan jalur yang berlainan. R-

warfarin dimetabolisme terutama melalui reduksi rantai

samping asetonil menjadi alkohol yang diekskresikan melalui

urine, sedangkan S-warfarin dioksidasi menjadi 7-hidroksi S-

warfarin yang dikeluarkan melalui empedu.

Perbedaan besarnya ikatan protein antar individu memberi-

kan kontribusi penting variasi kecepatan eliminasi; penurunan

ikatan protein akibat pengusiran oleh obat lain atau uremi tidak

meningkatkan efek karena kenaikan clearance kadar plasma

obat bebas tetap sama (sebelum keadaan setimbang terjadi ke-

naikan sementara kadar plasma obat bebas ktif).

Ada hubungan langsung antara dosis warfarin dengan

respons antikoagulan pada orang normal, tetapi respons dosis

antar individu bisa sangat bervariasi. Variasi respons dosis juga

terjadi pada terapi yang diperpanjang dan mekanisme yang

mungkin mencakup antara lain perbedaan dalam afinitas resep-

tor, ketersediaan vitamin K, ambang faktor koagulasi yang ber-

gantung pada vitamin K, farmakokinetika warfarin dan faktor-

faktor gangguan farmakodinamika obat. Sumber variasi lain

yang penting adalah ketidak-akuratan·uji dan laporan laborato-

rium, ketaatan penderita serta komunikasi antara dokter dan

penderita.

Dosis terapetik warfarin menurunkan jumlah total tiap

faktor koagulasi yang bergantung pada vitamin K yang dipro-

duksi oleh hati sampai 30-50%, lagi pula molekul yang disekresi

kurang terkarboksilasi sehingga aktivitas biologis juga berku-

rang (10-40% dari normal). Defisiensi bawaan protein koagulasi

Cermin Dunia Kedokteran No. 95, 1994

sampai ambang ini menyebabkan perdarahan ringan. Anti-

koagulan oral tidak berefek pada aktivitas molekul terkarboksi-

lasi sempurna dalam sirkulasi, jadi waktu yang dibutuhkan

untuk aktivitas tiap faktor dalam plasma guna mencapai

keadaan setimbang yang baru bergantung pada kecepatan

clearance individu masing-masing. Waktu paruh dalam jam

untuk faktor II, VII, IX dan X serta protein C dan S berturut-

turut adalah 50, 6, 24 dan 36 serta 8 dan 30 jam.

Pada resistensi keturunan dibutuhkan dosis warfarin 5-10

kali dosis rata-rata akibat penurunan afinitas reseptor warfarin.

Penderita dengan terapi warfarin jangka panjang peka terhadap

ambang berfluktuasi vitamin K dalam makanan. Diit penurunan

bobot badan (kaya akan sayuran hijau) dan nutrisi kaya vitamin

K serta gangguan absorpsi vitamin K pada status malabsorpsi

lemak dapat menurunkan respons. Sebaliknya disfungsi hati dan

status hipermetabolik yang ditimbulkan oleh demam atau hipe-

rtiroidisme dapat meningkatkan respons dengan meningkatkan

katabolisme faktor koagulasi yang bergantung pada vitamin K.

Kenaikan sintesis faktor ini mungkin menimbulkan resistensi

ringan yang diamati pada kasus kehamilan.

PENGGUNAAN DAN DOSIS ANTIKOAGULAN ORAL

Antikoagulan oral efektif pada pencegahan tromboembo-

lisme vena primer dan sekunder, pencegahan embolisme sis-

temik pada katup jantung prostetik atau fibrilasi atrium dan

pada pencegahan stroke, infark kambuhan, kematian pada

infark miokardium akut.

Pemilihan antikoagulan oral biasanya didasarkan pada efek

samping dan pengalaman pribadi serta pertimbangan farmako-

kinetik. Banyak faktor yang dapat mempengaruhi respons anti-

koagulan oral sehingga dibutuhkan modifikasi atau individuali-

sasi dosis.

Tabel 1. Sifat Farmakokinetik Beberapa Antikoagulan

Obat Absorpsi

Ikatan

protein

(%)

Waktu

paruh

(jam)

Eliminasi

Dalam

ASI

Dalam

plasenta

Kumarin

- dikumarol

tak tentu

60-100

hati

- etilbisku-

baik

2- 5

hati

masetat

- fenprokumon

baik

65-170

hati

- Na warfarin

baik

35- 45

hati

Indandion

- fenindion

baik

5- 10

hati

Dosis suatu antikoagulan yang dibutuhkan untuk menekan

sintesis kompleks protrombin dan memperpanjang waktu pro-

trombin pada suatu ambang sangat bervariasi antar individu.

Dari sejumlah uji laboratorium untuk memantau terapi anti-

koagulan, yang paling sering digunakan adalah uji waktu pro-

trombin satu tahap yang dikembangkan oleh Quick pada tahun

1935 dan peka terhadap penurunan faktor II, VII dan X serta

dilakukan dengan cara menambahkan campuran kalsium dan

tromboplastin pada plasma. Tromboplastin sendiri dapat dibuat

dengan berbagai metoda sehingga menimbulkan variasi kepeka-

an terhadap penurunan faktor pembekuan yang bergantung pada

vitamin K dan menyebabkan pengukuran waktu protrombin

yang sama sering mencerminkan ambang efek antikoagulan

yang berbeda. Usaha untuk mengatasi variasi kepekaan ini dimulai

di Eropa pada tahun 1960 an dan diakhiri dengan penggunaan

sistim INR (International Normalized Ratio) yang didasarkan

pada sediaan baku primer internasional tromboplastin dari

WHO pada tahun 1983. Tromboplastin yang digunakan

dikalibrasi terhadap sediaan baku atas dasar hubungan linier

antara log rasio waktu protrombin dari sediaan baku dengan

dari tromboplastin lokal. Model kalibrasi digunakan untuk

pembakuan waktu protrombin dengan mengubah rasio waktu

protrombin yang diukur dengan menggunakan tromboplastin

lokal menjadi INR menurut rumus :

INR = (rasio waktu prothrombin diamati)

ISI

di mana ISI adalah International Sensitivity Index. Jadi INR

adalah rasio waktu protrombin yang mencerminkan hasil yang

akan diperoleh bila tromboplastin baku WHO yang digunakan,

sedangkan ISI merupakan ukuran kepekaan sediaan

tromboplastin terhadap penurunan faktor koagulasi yang

bergantung pada vitamin K. Per definisi sediaan baku yang

pertama mempunyai ISI =1,0 (tromboplastin yang kurang peka

mempunyai ISI > 1,0). Dengan demikian cara paling efektif

untuk standardisasi pelaporaq waktu protrombin adalah

kombinasi sistim INR dengan pemakaian konsisten

tromboplastin yang peka yang mempunyai nilai ISI sama.

Efek antikoagulan barn akan muncul dalam 24 jam karena

inhibisi produksi faktor VII yang mempunyai waktu paruh 6-7

jam; puncak aktivitas antikoagulan mungkin trtunda sampai

72-96 jam karena waktu paruh plasma yang lebih panjang dari

faktor-faktor II, IX dan X.

Dua pendekatan dalam penentuan dosis antikoagulan dapat

dilakukan. Bila tidak mendesak, terapi dapat dimulai dengan

dosis pemeliharaan warfarin rata-rata 4-5 mg sehari untuk mem-

peroleh efek antikoagulan yang tetap dalam 5-6 hari. Tetapi

bila efek yang lebih cepat dibutuhkan, dapat diberikan heparin

dan dosis harian warfarin dinaikkan sampai 10 mg selama 2

hari permulaan. Heparin dapat dihentikan setelah 4-5 hari saat

waktu protrombin dalam batas terapetik dan pemantauan waktu

prothrombin biasanya dilakukan tiap hari selama 5 hari, kemu-

dian 2 kali seminggu selama 1-2 minggu dan selanjutnya 1 kali

seminggu selama 1-2 bulan bergantung pada kestabilan respons

waktu protrombin. Bila waktu protrombin tetap stabil maka

frekuensi pengukuran dikurangi menjadi 1-2 kali sebulan dan

apabilapenyesuaian dosis lebih jauh dibutuhkan, maka

frekuensi pemantauan harus ditambah sampai respons yang

tetap diperoleh. Cara yang sederhana adalah memberikan 10

mg warfarin pada hari I penatalaksanaan dan membuat

penyesuaian harian berdasarkan rasio waktu protrombin yang

diukur lebih kurang 16 jam setelah itu.

Warfarin natrium tersedia dalam bentuk tablet 2, 2.5, 5, 7.5

dan 10 mg dengan dosis lazim dewasa 10-15 mg per hari selama

2-4 hari, kemudian diikuti 2-15 mg per hari sesuai dengan

pengukuran waktu protrombin. Pemakaian harus pada waktu

Cermin Dunia Kedokteran No. 95, 1994 21

yang sama setiap harinya, lebih menyenangkan waktu tidur dan

memungkinkan pemantauan efek puncak pada sample darah

pagi hari. Dosis loading besar warfarin tidak dianjurkan karena

hanya sedikit memperpendek waktu yang dibutuhkan untuk

efek antitrombosis tetapi meningkatkan toksisitasnya.

Faktor-faktor umum yang menurunkan efek antikoagulan

oral mencakup penurunan absorpsi obat karena pengikatan oleh

kholestiramin dalam saluran pencernaan, kenaikan volume dis-

tribusi dan waktu paruh pendek Atha hipoproteinemi seperti

pada sindrom nefrotik, kenaikan clearance obat akibat induksi

enzim hati oleh barbiturat, rifampin, fenitoin atau alkohol

kronis, makanan atau suplemen makanan yang kaya akan

vitamin K dan peningkatan ambang faktor-faktor koagulasi

selama kehamilan.

REAKSI YANG TIDAK DIHARAPKAN DAN

INTERAKSI OBAT

Perdarahan merupakan komplikasi utama pemakaian anti-

kOagulan oral dan akan serius bila melibatkan tempat-tempat

yang mungkin menjadi rusak permanen karena kompresi struktur-

struktur vital (misalnya intrakranial, perikardial dan spinal

cord) atau kehilangan darah masif yang tidak dapat didiagnosis

dengan cepat (gastrointestinal, intraperitoneal, retroperitoneal).

Lida diketahui tanda perdarahan dosis antikoagulan berikutnya

dihentikan dulu, PT diukur dan biasanya terapi dilanjutkan

sdIelah menyesuaikan dosis dan/atau memperbaiki penyebab

respdns yang tidak diharapkan.

Untuk perdarahan berlanjut vitamin K

merupakan antidot

yang efektif; karena pembalikan antiCoagulasi oleh vitamin K

membutuhkan sintesa protein-protein koagulasi terkarboksilasi

penuh, maka perbaikan hemostasis terjadi setelah beberapa jam

tidak bergantung pada rute pemakaian dan 24 jam/lebih mungkin

dibutuhkan untuk efek maksimum. Bila efek segera diinginkan,

kadar faktor koagulasi yang bergantung pada vitamin K dipu-

lihkan melalui transfusi plasma beku segar (1020 ml/kg).

Tabel 2. Penggunaan Antikoagulan Oral

Obat D.I.

D.P.

E.S.

Senyawakumarin

- Dikumarol

200-300

25-150

36-72

Lama

Ruam kulit,

- Etilbiskumasetat 1800-2400 150-900 18-36 Cepat

alopecia

- Etiliden

500-1000 100-200

Sedang

dikumarin

- Nikumalon

36-52

2-12

24-42

Cepat

- Fenprokumon

18-30

0,75-6

30-48 Lama

- Na-warfarin

30-50

2,5-25 36-48 Sedang

Senyawa indandion

- Anisindion

800-900

25-300

36-60

Sedang

Hipersensitif

- Klorfenil

12-18

2-8

30-60 Sedang

inandion

- Difer .Jion

30-45

3-5

48-60

Lama

- Fenindion

200-300

25-200

36-48 Sedang

Keterangan :

D.I. = dosis induksi 24 jam l dalam mg, D.P. = dosis pemeliharaan dalam mg/

240 jam, t = waktu ambang terrmetik dalam jam, d = lama efek dan E.S. = efek

samping

Risiko perdarahan dipengaruhi oleh intensitas terapi anti-

koagulan, kelainan/gangguan pada penderita, pemakaian ber-

sama dengan obat lain. Risiko juga meningkat pada usia lanjut,

riwayat stroke dan perdarahan gastrointestinal, pada fibrilasi

atrium serta kondisi serius yang menyertainya seperti

insufisiensi ginjal atau anemia (Tabe1 3).

Tabel 3. Faktor Pengubah Respons terhadap Antikoagulan Oral

Kondisi Mekanisme

Peningkatan respons

- Jaundice obstruktif

- Fistula biliar

- Steatorrhoea

- Starvasi

- Gangguan hati

- Gagal jantung kongestif

- Demam dan hipertiroid

- Obat lain

Penurunan respons

- Sindrom nefrotik

- Resistensi bawaan

Penurunan absorpsi vitamin K dan mungkin

menghambat ekskresi empedu

Penurunan absotpsi vitamin K

Penurunan asupan vitamin K harian

Penurunan produksi faktor pembekuan

yang bergantung pada vitamin K

Peningkatan respons saat kongesti berkem-

bang dan penurunan respons salt pengguna-

an diuretic

Peningkatan kecepatan penghancuraa faktor

pembekuan yang bergantung pada vitamin K

Obat tertentu menyebabkan disfungsi hati

dan meningkatkan respons atau mempenga-

ruhi fungsi platelet atau melalui mekanisme

farmakokinetik

Penurunan ikatan protein dan peningkatan

clearance plasma warfarin

Peningkatan afinitas terhadap vitamin K dan

antikoagulan pasta tempat reseptomya.

Reaksi tidak diharapkan non hemoragi yang paling penting

adalah nekrosis kulit; komplikasi yang kurang umum ini biasa-

nya terjadi dalam 38 hari terapi dan disebabkan oleh trombosis

ekstensif venula dan kapiler dalam jaringan lemak subkutan.

Antikoagulan oral dapat menembtts plasenta dan bila di-

gunakan dalam triwulan pertama kehamilan ada risiko kelainan

bawaan yang khas pada fetus dengan tanda hipoplasia hidung

dan kalsifikasi epifise yang mirip chondrodysplasia punctuata,

sedangkan kelainan susunan saraf pusat atau perdarahan fetus

serta kematian dalam rhim mungkin terjadi pada pemakaian

dalam triwulan II dan III meskipun nilai PT ibu terletak dalam

batas terapi (pemakaian antikoagulan dalam kehamilan tidak

dianjurkan).

Banyak obat dan faktor yang dapat mempengaruhi kerja

antikoagulan oral dan umumnya berbahaya apabila mengubah :

1. Uptake atau metabolisme antikoagulan oral atau vitamin K.

_2. Sintesis, fungsi maupun clearance faktor atau sel yang

terlibat dalam hemostasis atau fibrinolisis.

3. Integritas permukaan epitel.

Oleh karenaitu penderitaharus dianjurkan

untukmelaporkan tiap penambahan atau pengurangan medikasi

lain termasuk obat bebas dan suplemen makanan.

Suatu obat dapat mempengaruhi farmakokinetik antikoa-

gulan dengan mengubah clearance metabolik atau kecepatan

absorpsinya dari intestin, sedangkan pengaruh terhadap farma-

kodinamik antikoagulan bisa melalui hambatan Sintesis faktor-

faktor koagulasi yang bergantung pada vitamin K, peningkatan

Cermin Dunia Kedokteran No. 95, 1994

clearance metabioliknya atau gangguan jalur hemostasis lain.

Interaksi obat yang meningkatkan ambang plasma dan aktivitas

antikoagulan bisa melalui jalur stereospesifik maupun nonspe-

sifik. Interaksi stereospesifik dapat mempengaruhi metabolisme

oksidatif isomer R maupun S dan mempunyai arti klinis

pnting karena warfarin S 5 kali lebih poten dari pada isomer

R-nya. Obat yang menghambat clearance metabolik isomer S

(misalnya fenilbutazon, sulfinpirazon, disulfiram, metronidazol

dan trimetoprim-sulfametoksazol) dapat lebih memperpanjang

waktu protrombin dari pada obat yang menghambat isomer R

(misalnya simetidin dan omeprazol).

Sebaliknya ambang plasma dan efek antikoagulan warfarin

berkurang oleh obat yang meningkatkan clearance metabolik

kedua isomer dengan menginduksi aktivitas berbagai oksidase

hati (Tabel 4).

Tabel 4. Efek Obat dan Perubahan Metabolik pada Potensi Antikoagulan

Oral

I. Faktor yang meningkatkan potensi dan memperpanjang waktu pro-

trombin

A. penurunan clearance : disulfiram, metronidazol, kotrimoksazol

B. penurunan pengikatan albumin : fenilbutazon

C. efek hemostasis aditif obat/gangguan tertentu : aspirin, heparin,

penyakit hati, trombositopenia, defisiensi vitamin K

D. penurunan pembentukan kembali vitamin K : klofibrat, hiper-

metabolisme

(misalnya

hipertiroidisme)

II. Faktor yang mengurangi potensi dan memperpendek waktu protrombin

A. penurunan clearance antikoagulan-induksi enzim metalobisme

hati

barbiturat,

rifampin

B. penurunan absorpsi : cholestyramin

C. gangguan

metabolisme

D. tensi

genetik

Suatu obat juga dapat mengubah farmakodinamika warfarin

tanpa mempengaruhi ambang plasmanya dengan mengubah

efek antikoagulan atau aktivitas kedua jalur hemostasis.

Sefalosporin generasi II dan III memperbesar efek antikoagulan

dengan menghambat interkonversisiklus vitamin K dan tiroksin

dengan meningkatkan kecepatan metabolisme faktor-faktor

koagulasi. Obat juga dapat meningkatkan risiko perdarahan

melalui mekanisme lain seperti halnya aspirin dan anti

inflamasi nonsteroid lain, dosis besar penisilin dan

moksalaktam yang menghambat fungsi platelet dan

memperpanjang waktu perdarahan. Dalam hal ini aspirin

penting karena banyak sekali digunakan, efek yang lama pada

hemostasis dan kemampuan merusak mukosa lambung.

Oleh karena itu bila obat lain diperlukan, waktu protrombin

hams dipantau sesering mungkin selama tahap awal terapi

kombinasi sehingga memungkinkan penyesuaian dosis

antikoagulan. Sebaliknya juga ada kemungkinan antikoagulan

yang memberikan efek pada obat lain, misalnya potensiasi efek

klorpropamid-tolbutamid pada manula dengan asupan karbo-

hidrat rendah atau gagal jantung kongestif dan peningkatan

nyata kadar plasma fenitoin oleh dikumarol.

KESIMPULAN

Antikoagulan oral merupakan obat tidak langsung dan

membutuhkan waktu sebelum efek kerjanya kelihatan. Penun

daan efek ini bergantung pada clearance keempat faktor koagu-

lasi dalam sirkulasi yang sintesisnya dihambat dan pada

besarnya hambatan yang sebaliknya bergantung pada dosis

induksi. Semua antikoagulan oral kecuali dikumarol mudah

dibasorpsi, semua kumarin terikat erat pada protein plasma dan

volume distribusinya rendah. Perbedaan utama antar senyawa

terletak pada kecepatan metabolisme dan efek dosis pada

kecepatan eliminasi (perbedaan aktivitas enzim retikulum hati

akibat perbedaan genetik individu maupun pemakaian obat lain

bisa menimbulkan perbedaan besar dalam kecepatan eliminasi

antar individu). Sejalan dengan variasi ketersediaan vitamin K

dan pembentukan kembali faktor pembekuan, perbedaan

kecepatan eliminasi menyebabkan variasi besar dalam dosis

antikoagulan yang dibutuhkan per individu.

Sebelum mulai terapi antikoagulan diperlukan uji laborato-

rium guna mengungkapkan kelainan hemostatik yang mungkin

memperbesar risiko pemakaian antikoagulan oral, kemudian

waktu protrombin digunakan untuk memantau efikasi dan ke-

patuhan. Range terapi untuk berbagai indikasi klinis ditentukan

secara empiris dan mencerminkan dosis yang menurunkan

morbiditas tromboemboli, sekaligus meningkatkan sekecil

mungkin risiko perdarahan serius. Pembandingan waktu pro-

trombin terhadap kontrol sering bervariasi antar laboratorium

dan mungkin disebabkan antara lain oleh metoda pengumpulan

sampel, transport dan penyimpanan sebelum uji, reagensia

tromboplastin, metoda deteksi bekuan dan sumber plasma

kontrol.

Pada pemakaian bersama dengan obat lain, untuk meng-

hindari interaksi dengan antikoagulan perlu diperhatikan hal

berikut :

Sebelum pemberian obat hams diketahui semua obat yang

digunakan dan tidak dianjurkan perubahan/penambahan obat

tanpa konsultasi dengan dokter.

Terapi obat sesederhana mungkin dan dibatasi pada obat

yang dibutuhkan dan bermanfaat.

Penggunaan okasional obat yang diduga berinteraksi harus

dihindari dan diganti alternatif lain.

Perubahan terapi obat hams dijaga sesedikit mungkin, bila

dibutuhkan perubahan terapi obat yang diketahui berinteraksi

maka perubahan tertentu dalam dosis antikoagulan mungkin

diperlukan dan hams didasarkan pada hasil pemantauan cermat

kerja antikoagulan selama beberapa minggu setelah perubahan.

KEPUSTAKAAN

Avery GS. Drug Treatment, 2nd ed. Sydney: Adis Press 1980; p. 902-14.

Braunwald E et al. Harison's Principles of Internal Medicine, 11th ed. New

York: Mc Graw Hill Book Co. 1987; p. 1481-82.

Gilman AG et al. The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8th ed., vol.

II. Singapore: Pergamon Press, Inc. 1991; p. 1311-22.

Hirsh J. Oral Anticoagulant Drugs, New Engl. J. Med. 1991; 324 (26):

1865-73.

Cermin Dunia Kedokteran No. 95, 1994 23