Cermin Dunia Kedokteran

HASIL PENELITIAN

Pengaruh Obat Antihipertensi

dengan Eliminasi melalui Ginjal

yang Berbeda terhadap Fungsi Ginjal

pada Penderita Hipertensi

dengan Gangguan Fungsi Ginjal

Ringan dan Sedang

Muhammad Yusuf Nasution

Divisi Nefrologi/Hipertensi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara,

Rumah Sakit H Adam Malik, Medan

ABSTRAK

Pemakaian obat anti hipertensi (OAH) Lisinopril (L) yang eliminasinya seluruhnya

melalui ginjal pada penderita hipertensi dengan gagal ginjal ringan dan sedang

diperkirakan akan memperburuk fungsi ginjal dibandingkan dengan OAH yang

eliminasinya tidak seluruhnya melalui ginjal (Fosinopril=F).

Untuk itu dilakukan penelitian dengan membandingkan OAH kelompok 10 mg F

dengan kelompok 10 mg L pada 20 penderita hipertensi dengan gagal ginjal ringan dan

sedang. Didapatkan bahwa baik kelompok 10 mg F maupun 10 mg L tidak memburuk

fungsi ginjalnya; Klirens Kreatinin (KK) dengan 10 mg F sebelum pemberian OAH

(53,86

±28,52) dan KK setelah pemberian obat (53,82±28,92) tidak berbeda bermakna

(p=0,49). Demikian juga dengan 10 mg L, KK sebelum pemberian 10 mg L

(66,30

±25,67) dan KK (63,88±39,01) setelah pemberian obat tidak berbeda bermakna

(p=0,43). Jika diperbandingkan antara kelompok 10 mg F dan 10 mg L ternyata tidak

dijumpai perbedaan bermakna (p=0,6).

Kadar kreatinin sebelum pemberian obat (3,06

±0,62) dan setelah pemberian obat

10 mg F (2,75

±0,79) tidak berbeda bermakna (p=0,17). Demikian pula pada kelompok

10 mg L perubahan nilai kreatinin tidak berbeda bermakna (p=0,11). Perbandingan

kelompok 10 mg F dengan 10 mg L berbeda bermakna (p<0,05).

Rasio klirens asam urat dengan klirens kreatinin (KK) sebelum pemberian 10 mg F

(0,069

±0,03) dan setelah pemberian 10 mg F (0,05±0,04) tidak memburuk, dan rasio

klirens asam urat dengan KK tidak berbeda bermakna (p=0,12). Juga di kelompok 10

mg L; tidak terjadi perburukan fungsi ginjal, dan rasio klirens asam urat dengan KK

tidak berbeda bermakna (p=0,48). Perbandingan rasio klirens asam urat dengan KK

kelompok 10 mg F dengan 10 mg L berbeda bermakna (p>0,05).

Pemberian OAH 10 mg L yang eliminasinya seluruhnya melalui ginjal tidak

memperburuk fungsi ginjal pada penderita hipertensi gagal ginjal ringan dan sedang.

Akan tetapi golongan F hasilnya lebih baik dibandingkan dengan golongan L.

PENDAHULUAN

Hipertensi selalu menyertai gagal ginjal/gangguan fungsi

ginjal; diperkirakan ±85% penyakit gagal ginjal disertai hiper-

tensi

(1,2)

yang akan lebih memburuk fungsi ginjal penderita

bersangkutan sehingga morbiditas dan mortalitas akan mening-

kat; oleh karena itu diperlukan perhatian dan penanganan yang

Cermin Dunia Kedokteran No. 132, 2001

khusus, terutama pemilihan obat antihipertensi (OAH). Seperti

diketahui beberapa jenis OAH mempunyai jalur eliminasi yang

berbeda seperti Lisinopril yang jalur eliminasinya tidak

seluruhnya melalui ginjal tetapi melalui ginjal dan hati

(3-7)

Beberapa penelitian menunjukkan OAH yang seluruhnya

dieliminasi melalui ginjal akan menumpuk pada penderita

dengan gangguan fungsi ginjal sehingga akan lebih memper-

berat fungsi ginjal, oleh karena itu diperlukan penyesuaian

dosis

(8)

, sedangkan OAH yang tidak seluruhnya dieliminasi

melalui ginjal dapat bersifat lebih renoprotektif. Namun demi-

kian sampai saat ini belum ada penelitian yang khusus untuk

ini. Sehubungan dengan hal tersebut, kami mencoba mem-

buktikan apakah OAH yang seluruh jalur eliminasinya melalui

ginjal (Lisinopril) dapat lebih memperburuk fungsi ginjal

dibandingkan dengan OAH yang eliminasinya tidak seluruh-

nya melalui ginjal (Fosinopril). Penelitian ini dilakukan pada

penderita hipertensi dengan gagal ginjal ringan dan sedang

yang ditentukan melalui kadar serum kreatinin.

BAHAN DAN CARA

Setiap penderita yang akan menjalani penelitian ini diberi

penjelasan tentang semua hal yang berkenaan dan diminta

mengisi informed consent. Penderita dibagi 2 kelompok

masing-masing yaitu:

Kelompok I : mendapat Fosinopril 10 mg per hari (Acenor-

, BMS).

Kelompok II : mendapat Lisinopril 10 mg per hari (Zestril

Zeneca).

Hipertensi adalah bila tekanan darah sistolik

140 mm Hg

dan/atau tekanan darah distolik

90 mm Hg. Gangguan fungsi

ginjal ringan dan sedang adalah bila serum kreatinin 2-4 mg/dl.

Umur penderita 18-65 tahun, laki-laki dan perempuan.

Penderita yang sebelumnya telah mendapat OAH dihentikan

pemberiannya dan diberi plasebo dalam bentuk kapsul selama

2 minggu. Semua obat yang dapat menaikkan tekanan darah

dan mengganggu fungsi ginjal tidak boleh diberikan.

Penderita yang tidak masuk dalam penelitian ialah hiper-

tensi sekunder, nefropati obstruktif, gangguan pembuluh darah

otak, angina pektoris, payah jantung dan diabetes mellitus dan

dikeluarkan dari penelitian bila mutlak memerlukan ACE-I

seperti MCI dan lain-lain, bila terjadi perburukan fungsi ginjal

dengan penurunan kreatinin >25% dari data dasar dan adanya

efek samping yaitu batuk yang tidak dapat diatasi, angiodema,

dll.

Obat diberikan malam hari jam 20.00 WIB; bila terjadi

hipertensi krisis/berat dan pada keadaan lain yang dianggap

perlu dapat diberikan OAH Ca antagonis atau golongan

lainnya yang aman untuk fungsi ginjal. Penelitian ini dilakukan

secara Prospective Randomized Open Blind End Method.

Pengukuran tekanan darah dilakukan memakai alat sphyg-

momanometer Nova-Standard terhadap semua penderita dalam

posisi berbaring dan posisi berdiri. Sebelum diukur penderita

istirahat 5 menit untuk pengukuran dalam posisi berbaring dan

1 menit untuk pengukuran dalam posisi berdiri. Pengukuran

tekanan darah posisi berbaring dilakukan sampai 3 kali. Nilai

rata-rata tekanan darah pada pengukuran kedua dan ketiga

dipakai sebagai nilai tekanan darah dalam posisi berbaring,

sedangkan untuk penderita dengan posisi berdiri cukup dengan

satu kali pengukuran. Tekanan darah diukur pada minggu 2,

1-, 0 dan seterusnya setiap minggu sampai akhir penelitian (6

minggu).

Pemeriksaan KK dilakukan dengan metode 4 jam. Pen-

derita dipuasakan sejak malam sampai diperiksa pagi hari (±

jam 08.00 pagi) selama ± 10 jam. Pada pagi hari sebelum

diperiksa penderita disuruh mengosongkan kandung kemih

(buang air kecil) sampai benar-benar kosong, kemudian

minum 250 ml air. Kandung kemih dikosongkan setiap 60

menit dan diberi minum 200 ml setiap 60 menit sampai 4 jam.

Sampel darah dan urin diambil untuk diperiksa klirens

kreatininnya.

Nilai ditentukan dengan rumus :

Kadar Kreatinin urin (a) Volume urin 4 jam/L (c)

KK =

Kadar Kreatinin darah (b)

240

aXc

KK =

240

Pemeriksaan Kreatinin dilakukan dengan reaksi Jafre

dengan memakai alat spectronic (MILTONROY).

Pemeriksaan fungsi tubulus proximal ginjal dilakukan

dengan pemeriksaan reabsorbsi asam urat yaitu pemeriksaan

ekskresi asam urat dengan Rasio klirens asam urat dengan KK,

dengan cara sebagai berikut: Urin dikumpulkan selama 24 jam.

Sampel urin dan darah diambil untuk diperiksa. Nilainya

ditentukan dengan rumus:

Klirens

asam

urat

KK =

Klirens

kreatinin

Metode yang dipakai untuk pemeriksaan yaitu: Enzymatic

Calorimetric dengan alat Vitalab Selectra. Juga dilakukan

pemeriksaan laboratorium terhadap semua penderita yang

diteliti berupa: darah rutin, urinalisa, ureum kreatinin, asam

urat, elektrolit darah, lipid profile, kadar gula darah, Ca, P, Mg

dengan memakai metode dan alat-alat yang standard.

Uji Statistik

Data yang diperoleh dipresentasikan sebagai nilai rata-rata

± simpangan baku (Mean ± SD) dan SEM dan dianalisis secara

statistik dengan nilai uji t yang bukan berpasangan mengguna-

kan perangkat lunak komputer Microstat. Nilai p<0,05 dinyata-

kan sebagai perbedaan bermakna.

HASIL

Kreatinin serum rata-rata sebelum pemberian Lisinopril 10

mg (3,22±0,75) dan Fosinopril 10 mg (3,06±0,62) tidak

berbeda bermakna (p=0,3) (Tabel 1).

Kadar kreatinin serum setelah pemberian 10 mg Fosinopril

makin menurun sesuai dengan masa pengamatan dan

sebaliknya dengan 10 mg Lisinopril makin meningkat, per-

bedaan kadar kreatinin bermakna setelah 6 minggu (p<0,05)

(Tabel 1 dan Gambar 1).

Klirens Kreatinin sebelum pemberian Fosinopril

(53,86±28,5) dan Lisinopril (66,30±25,67) tidak berbeda ber-

Cermin Dunia Kedokteran No. 132, 2001 17

makna (p=0,16) (Tabel 2).

Klirens Kreatinin setelah pemberian 10 mg Fosinopril tidak

berubah sedangkan setelah pemberian 10 mg Lisinopril terjadi

penurunan. Perbedaan Klirens Kreatinin tidak bermakna

(p=0,26) antara setelah pemberian 10 mg Fosinopril dengan

setelah pemberian 10 mg Lisinopril (Tabel 2 dan Gambar 2).

Rasio Klirens Asam Urat dengan Kilrens Kreatinin se-

belum pemberian 10 mg Fosinopril (0,069±0,03) dan 10 mg

Lisinopril (0,15±0,15) tidak berbeda bermakna (p=0,067)

(Tabel 3).

Rasio Klirens Asam Urat dengan Klirens Kreatinin setelah

pemberian 10 mg Fosinopril tidak bertambah demikian juga

pada pemberian 10 mg Lisinopril. Perbedaan Rasio Klirens

Asam Urat dengan Klirens Kreatinin antara 10 mg Fosinopril

dengan 10 mg Lisinopril bermakna (p<0,05) (Tabel 3 dan

Gambar 3).

Tabel 1. Perbandingan kreatinin sebelum dan setelah pemberian 10 mg

Lisinopril dan 10 mg Fosinopril.

M0 M1 M2 M4 M6

Lisinopril 3,22±0,75 3,37±0,91 3,34±1,06 3,67±1,69 4,11±2,14 0,11

Fosinopril 3,06±0,62 3,22±0,39 3,10±0,51 2,94±0,60 2,75±0,79 0,17

p 0,3

0,31

0,26

0,11

0,037

Keterangan:

M0 = Minggu ke nol, M1 = Minggu ke satu, M2 = Minggu ke dua, M4 =

Minggu ke empat, M6 = Minggu ke enam

Gambar 1. Perbandingan kreatinin setalah pemberian 10 mg Lisinopril

dan 10 mg Fosinopril.

Tabel

2. Perbandingan Klirens kreatinin setelah pemberian 10 mg

Lisinopril dan 10 mg Fosinopril.

M0 M3 M6

Lisinopril 66,30±25,67 61,98±33,77 63,88±39,01 0,43

Fosinopril 53,86±28,52 52,68±27,08 53,82±28,92 0,49

p 0,16 0,25

0,26

Keterangan :

M0 = Minggu ke nol, M3 = Minggu ke tiga, M6 = Minggu ke enam.

Gambar 2. Perbandingan Klirens Kreatinin setalah pemberian 10 mg

Lisinopril dan 10 mg Fosinopril.

Tabel 3. Perbandingan Rasio Klirens asam urat dengan Klirens Kreatinin

setelah pemberian 10 mg Lisinopril dan 10 mg Fosinopril.

Lisinopril 0,15±0,15 0,15±0,16 0,48

Fosinopril 0,069±0,03 0,05±0,04 0,12

p 0,067

0,039

Keterangan :

M0 = Minggu ke nol, M6 = Minggu ke enam.

Gambar 3. Perbandingan Rasio Klirens asam urat dan Klirens Kreatinin

setalah pemberian 10 mg Lisinopril dan 10 mg Fosinopril.

DISKUSI

Dari hasil kreatinin serum sebagai salah satu dasar peng-

ukuran fungsi ginjal, pada penderita hipertensi dengan gagal

ginjal ringan dan sedang ternyata ada perbedaan bermakna

antara pemberian 10 mg Fosinopril dengan 10 mg Lisinopril.

10 mg Fosinopril diperkirakan lebih baik untuk fungsi ginjal

dibanding dengan 10 mg Lisinopril. Keadaan ini sesuai dengan

Cermin Dunia Kedokteran No. 132, 2001

KESIMPULAN

keterangan bahwa OAH yang tidak seluruhnya dieliminasi me-

lalui ginjal yaitu Fosinopril

(14)

lebih bersifat renoprotektif

(9-13)

Pemberian OAH 10 mg Lisinopril yang eliminasi seluruh-

nya melalui ginjal tidak memperburuk fungsi ginjal pada

penderita hipertensi dengan gagal ginjal ringan dan sedang.

Fosinopril memberikan hasil yang lebih baik bila dibandingkan

dengan Lisinopril terhadap fungsi ginjal.

Namun demikian pemberian 10 mg Lisinopril ternyata

juga tidak memperberat fungsi ginjal (Tabel 1). Hal ini tidak

sesuai dengan beberapa penelitian yang menyatakan bahwa

OAH yang dieliminasi seluruhnya melalui ginjal akan me-

nyebabkan penumpukan dan akhirnya akan lebih memper-

buruk fungsi ginjal

(2,13)

KEPUSTAKAAN

KK yang juga merupakan salah satu cara untuk mengukur

fungsi ginjal menunjukkan hasil yang berbeda dengan kreati-

nin. Pada kelompok 10 mg Fosinopril, KK tidak berkurang

bermakna (Tabel 2); berarti Fosinopril tidak memperburuk

fungsi ginjal; sedangkan pada kelompok 10 mg Lisinopril, KK

berkurang tetapi tidak bermakna(Tabel 2). KK setelah

pemberian 10 mg tidak berbeda bermakna (Tabel 2 dan

Gambar 2). Keadaan ini tidak sesuai dengan keterangan

bahwa OAH yang seluruhnya dieliminasi melalui ginjal seperti

Lisinopril akan memperburuk fungsi ginjal. Keadaan ini

mungkin karena KK sebelum pemberian 10 mg Lisinopril

masih dalam batas aman untuk fungsi ginjal; penyesuaian

dosis hanya diperlukan bila KK 30-60 ml/menit

(6)

Porter AG. Hypertension and Renal Desease, in Pharmacology and

Management of Hypertension ed. Stein JH. Churchil Livingstone Inc

1994; 3-4.

Sica DA. Kinetics of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors in

Renal Failure. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 13-20.

De Forrest JM, Waldron TL, Harvey C, Scales B, Mitch S, Powell JR.

Blood Pressure Lowering and Renal Hemodynamic Effects of Fosinopril

in Concious Animal Models. J Cardiovas Pharmacol 1990; 16: 139-46.

Gansenvoort RT, Zeeuw DL, Shahiufar S, Reofield, De Young PE.

Effects of Angiotensin II Antagonist Losartan in Hypertensive Patients

with Renal Desease. J Hypertens 1994; 12: 17-41.

Guthrie R : Fosinopril : an overview. Am J Cardiovasc 1993; 71: 22-4.

Hui KK, Duchin KL, Kripalani KJ, Chamd et al. Pharmacokinetics of

Fosinopril in Patients with Various Degrees of Renal Function. Clin

Pharmacol Ther 1991; 457-67.

Hasil pemeriksaan Rasio klirens asam urat dengan KK

untuk mengetahui fungsi tubulus ginjal

(15)

menunjukkan per-

bedaan yang bermakna antara kelompok Fosinopril dengan

kelompok Lisinopril. Namun pada masing-masing kelompok

tidak dijumpai perbedaan bermakna antara sebelum dan setelah

pemberian obat (Tabel 3); ini berarti tidak terjadi perburukan

Rasio klirens asam urat dengan KK.

Jindal LS. Hypertension and Kidney Dysfunction. Silent Partners with

Land Repercussions. Cardiovascular Update 6.

Sica DA, Cutler RE, Parner RJ, Gord F. Comparison of the Steady State

Pharmacokinetics of Fosinopril, Lisinopril and Enalapril in Patients with

Chronic Renal Insufficiency. Clin Pharmacokinet 1991; 20: 420-27.

Aurell M, Bengtsson C, Bjork S. Enalapril Versus Metoprolol in Primary

Hypertension. Effect on Glomerular Filtration Rate. Nephrol Dial

Transplant 1997; 12: 2289-94.

Dapat disimpulkan bahwa baik pemberian Fosinopril

maupun Lisinopril mempunyai efek yang sama dan tidak

memperburuk fungsi tubulus ginjal; hal ini tidak sesuai dengan

apa yang dikemukakan sebelumnya bahwa OAH yang di-

eliminasi seluruhnya melalui ginjal akan lebih memperburuk

fungsi ginjal. Ternyata Fosinopril cenderung memberikan hasil

yang lebih baik.

10.

Gehr TWB, Sica DA, Grasela DM, Duchin KL. The Pharmacokinetics

and Pharmacodynamics of Fosinopril in Hemodialysis Patients. Eur J

Clin Pharmacol 1991; 41: 165-69.

11.

Lucchelli P, Zuccala A. Recent Data on Hypertension and Progressive

Renal Disease. J Human Hypertens 1996; 10: 679-82.

12.

Madhavan S, Stockmell D, Cohen H, Alderma MH. Renal hypertension.

Lancet 1995; 345: 749-51.

13.

Weber MA. Overview of Fosinopril; A Novel ACE Inhibitor. Drug

Invest 1997; 3: 3-10.

Dari hasil yang diperoleh ternyata KK, Kreatinin, Rasio

Klirens asam urat dengan KK menunjukkan hasil yang hampir

sama. Baik kelompok Fosinopril maupun kelompok Lisinopril

tidak mempunyai pengaruh memperburuk fungsi ginjal.

Namun demikian Fosinopril yang jalan eliminasinya tidak

seluruhnya melalui ginjal cenderung lebih baik dibanding

dengan Lisinopril yang eliminasinya seluruhnya melalui ginjal.

14.

Kaplan UM. Hypertension with Chronic Renal Desease. Clinical

Hypertension. 7

ed. William and Wilkins. A Waverly Company.

Baltimore, Philadelphia, London, Paris, Bangkok, Buenos Aries,

Hongkong, Munich, Sydney, Tokyo. 1998; 281-4.

15.

Weller JMs, Hsu CH. Clinical Evaluation of Renal Function. In:

Fundamentals of Nephrology eds Weller JM. Harper and Row Publisher

Hagerstown, Maryland New York, San Fransisco, London 1979; 69-78.

Cermin Dunia Kedokteran No. 132, 2001 19