Cermin Dunia Kedokteran

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Penatalaksanaan Tes Pap Abnormal

Fitriyadi Kusuma, Endy M Moegni

Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

PENDAHULUAN

Kanker serviks masih merupakan penyebab utama morbi-

ditas dan mortalitas kanker pada wanita di seluruh dunia.

Faktor risiko terpenting untuk terjadinya kanker serviks ini

berhubungan dengan adanya infeksi HPV dan perilaku seksual.

Faktor risiko lainnya seperti merokok, nutrisi dan kontrasepsi

hormonal berperan terhadap infeksi HPV dan dengan mekanis-

me tertentu memperkuat terjadinya perubahan neoplastik.

Di negara yang telah melaksanakan, program penapisan

Tes Pap telah dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas

akibat kanker serviks. Setiap tahun diperkirakan terdapat

500.000 kasus kanker serviks baru di seluruh dunia. 77% di

antaranya ada di negara-negara berkembang. Di Indonesia

diperkirakan sekitar 90-100 kasus kanker baru di antara

100.000 penduduk pertahun, atau sekitar 180.000 kasus baru

pertahun, dengan kanker ginekologik di tempat teratas. Di

Bagian Obstetri dan Ginekologi FKUI/RSUPN Dr. Cipto

Mangunkusumo Jakarta lebih dari 60% kasus kanker serviks

sudah berada dalam stadium lanjut dengan angka ketahanan

hidup yang sangat rendah. Diketahui bahwa pengobatan pada

tahap pra kanker (ASCUS, LGSIL, HGSIL, karsinoma in situ

dan lesi glanduler) memberi kesembuhan sampai 100%.

Dalam upaya ,menurunkan angka kejadian kanker serviks,

perlu disadari akan pentingnya pencegahan dan deteksi dini.

Pemeriksaan Tes Pap merupakan salah satu sarana untuk

deteksi dini kanker serviks.

Berbagai cara pelaporan Tes Pap telah kita kenal, mulai

dari klasifikasi Papaniculaou sampai terminologi ke sistem

Bethesda; sebaiknya seorang klinikus/Ahli Obstetri dan Gine-

kologi mengetahui padanan dari berbagai terminologi tersebut,

sebab sampai saat ini di Indonesia tidak semua ahli patologi

anatomi menggunakan terminologi yang sama (belum meng-

gunakan sistem Bethesda). Yang terpenting adalah adanya

komunikasi yang baik antara ahli sitopatologi dan klinikus,

karenanya laporan sitologi harus dapat dimengerti oleh

klinikus yang akan menangani pasien selanjutnya.

Dalam makalah ini akan dijabarkan penatalaksanaan hasil

tes Pap abnormal. Seperti diketahui, hasil Tes Pap bukan

merupakan suatu diagnosis definitif untuk menentukan tindak-

an operatif, pasien dengan hasil tes Pap abnormal harus ter-

lebih dahulu menjalani biopsi terarah dengan kolposkopi untuk

pemeriksaan histopatologi sehingga tidak merupakan tindakan

yang berlebihan (over treatment) ataupun kekurangan (under

treatment).

RAGAM TERMINOLOGI PELAPORAN SITOLOGI

Terminologi yang semula banyak digunakan dalam pe-

laporan mengacu pada klasifikasi Papanicolaou (Papaniculaou

& Traut 1943) yang dinyatakan dalam kelas I - kelas V. Klasi-

fikasi ini banyak ditinggalkan karena: (1) tidak mencerminkan

pengertian neoplasia serviks/vagina, (2) tidak memiliki padan-

an dengan terminologi histopatologi, (3) tidak mencantumkan

diagnosis non kanker, (4) interpretasinya tidak seragam, (5)

tidak menunjukkan pernyataan diagnosis.

Pada tahun 1953, Reagen mengajukan terminologi dis-

plasia-karsinoma insitu dan karsinoma invasif. Terminologi

ini terdiri atas negatif, displasia ringan, displasia keras, karsi-

noma insitu dan karsinoma invasif. Penerimaan ahli patologi

terhadap terminologi ini cukup baik sehingga dipakai secara

luas. Kelemahan terminologi ini yakni adanya ketidak

sinambungan pengertian akibat adanya perbedaan antara

displasia keras dan kasinoma in situ. Untuk memperbaiki

kekurangan tersebut pada tahun 1967 Richart mengajukan

terminologi neoplasia intra-epitelial serviks (NIS) dengan

kategori NIS 1 sesuai dengan displasia ringan, NIS 2 sesuai

Cermin Dunia Kedokteran No. 133, 2001

dengan displasia sedang dan NIS 3 sesuai dengan displasia

keras dan karsinoma insitu. Keluhan yang muncul terhadap

klasifikasi ini adalah pada NIS 1 yang menyatakan potensi

keganasan tetapi meliputi kelompok besar displasia ringan

yang sebagian besar hanya akibat peradangan.

Pada tahun 1988 dan 1991 pertemuan para ahli sitopato-

logi melahirkan sistem Bethesda sebagai sistem pelaporan sito-

patologi baru yang bertujuan (1) menghilangkan kelas-kelas

Papaniculaou, (2) menciptakan terminologi seragam memakai

istilah diagnostik (3) memasukkan pernyataan adekuasi dan (4)

membuat sitologi sebagai konsultasi medik antar ahli sitologi

dan klinikus. Selain ini sistem Bethesda juga mengandung

unsur: (1) komunikasi yang efektif antara ahli sitopatologi dan

dokter yang merujuk, (2) mempermudah korelasi sitologi-

histopatologi, (3) mempermudah penelitian epidemiologi,

biologi dan patologi, (4) data yang dapat dipercaya untuk

analisis statistik nasional dan internasional. Kelebihan cara

pelaporan The Bethesda System (TBS) adalah penyederhanaan

terminologi dengan memakai terminologi diagnostik yang jelas

untuk kategori umum: (1) dalam batas normal, (2) perubahan

seluler jinak dan (3) abnormalitas sel epitel.

Sejak tahun 1994 sistem Bethesda telah diterapkan di Sub-

bagian Sitopatologi Bagian Obstetri dan Ginekologi FKUI/

RSUPN Cipto Mangunkusumo Jakarta.

TES PAP ABNORMAL DENGAN SISTEM PELAPORAN

BETHESDA SERTA PENATALAKSANAANNYA

Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance

(ASCUS)/Sel skuamosa atipik yang tidak dapat ditentukan

artinya.

Keadaan prakanker serviks mengalami banyak perubahan

dalam terminologinya. Pertemuan Bethesda menyuguhkan isti-

lah ASCUS dan Lesi Intraepitel Skuamosa (LIS) untuk pe-

ngertian neoplasia serviks. ASCUS (Atypical squamous cells of

undetermined significance) yaitu istilah yang meliputi kelainan

seluler melebihi kelainan yang disebabkan perubahan reaktif/

inflamasi akan tetapi tidak termasuk dalam batasan lesi intra-

epitel. Kriteria ASCUS termasuk pembesaran inti (2-3 kali dari

inti sel intermediate), ratio inti: sitoplasma sedikit meningkat,

variasi bentuk dan besar, dinding inti rata dan reguler,

kromatin halus sedikit hiperkromatik, inti ganda dan anak inti

ditemukan, termasuk di sini metaplasia atipik, atipia atrofi dan

pembesaran sel yang tidak disebabkan oleh peradangan.

Pelaporan ASCUS sangat dianjurkan pada suatu labora-

torium sitologi untuk membedakan ASCUS cenderung ke arah

peradangan (ASCUS favoring inflammation) dan ASCUS cen-

derung ke arah neoplasia (ASCUS favoring neoplasia). Hal ini

penting karena penatalaksanaannya sedikit berbeda; bila cen-

derung ke arah peradangan mungkin dapat dilakukan follow up

saja tetapi bila cenderung ke arah neoplasia disarankan untuk

langsung dilakukan kolposkopi. Penanganan hasil tes Pap

ASCUS masih kontroversial. Perlu diketahui bahwa dari suatu

penelitian meta analisis diketahui bahwa sekitar 70% ASCUS

dapat regresi ke normal dan 7-8% menjadi progresif ke LIS

derajat berat sedangkan yang menjadi kanker invasif hanya

0,25%.Di beberapa negara maju dianjurkan untuk dilakukan

deteksi dengan pemeriksaan DNA HPV (Hybrid Capture II).

(ascus)

Tes Pap annual

Kolposkopi

Bila normal/

memuaskan

Tes

Pap

annual

Gambar 1. Bagan Penanganan ASCUS yang dianjurkan di Bagian Obstetri dan

Ginekologi FKUI/RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo.

3 opsi manajemen hasil pap smir ASCUS

Follow up tes pap

dalam 6 bulan

Segera kolploskopi

Tes HPV

Keuntungan

Sensitifitas

tinggi

untuk

deteksi lesi ntraepitelial

sel skuamosa

derajat tinggi

nilai prediksi negatif

95%

Murah

Mudah

Perlu alat dan skill

Sensitifitas tinggi untuk

deteksi lesi intraepitelial

sel skuamosa derajat

tinggi

Dapat digunakan

secara luas

Kerugian

Kegagalan deteksi lesi

intraepitelial sel skuamosa

derajat tinggi sampai 30%

Spesifisitas < 60%

Biaya tinggi

50%

tidak

memerlukan biopsi

Gambar 2. Bagan Penatalaksanaan hasil Tes Pap ASCUS

ASCUS

Tes HPV DNA

Negatif

Positif

Follow up Tes Pap 6 bulan Risiko tinggi HPV Resiko rendah HPV

Normal

Kolposkopi

Tes Pap tiap 6 bulan 2X

Normal

ASCUS/NIS

Tes Pap teratur Kolposkopi

Gambar 3. Algoritma Penatalaksanaan hasil Tes Pap ASCUS dengan tes

HPV DNA

Cermin Dunia Kedokteran No. 133, 2001 19

Low-Grade Squamous Cells of Intraepithelial Lesion

(LG-SIL)/Lesi Intraepitel Skuamosa Derajat Rendah (LIS-

DR).

Lesi intraepitel skuamosa (LIS) serviks uteri merupakan

suatu keadaan neoplastik yang masih terbatas di atas membran

sel. LIS dibagi menjadi dua kelompok; (1) LIS derajat rendah

dan (2) LIS derajat tinggi. LIS derajat rendah meliputi gambar-

an infeksi virus HPV dan displasia ringan/NIS 1, sedangkan

LIS derajat tinggi merupakan keadaan displasia sedang/NIS 2

dan displasia berat-karsinoma insitu/NIS 3.

Bila didapatkan hasil tes Pap berupa suatu LIS derajat

rendah, termasuk di antaranya infeksi HPV dan displasia

ringan/NIS 1, ada dua pilihan penatalaksanaannya yaitu

dengan (1) segera melakukan pemeriksaan kolposkopi dan (2)

follow up tes Pap sitologi secara periodik. Berbeda dengan

penatalaksanaan dengan LIS derajat tinggi yang harus di follow

up dengan kolposkopi untuk konfirmasi histopatologi.

Di Subbagian Sitopatologi Obstetri dan Ginekologi FKUI/

RSCM hasil tes Pap LIS derajat rendah langsung diikuti

dengan pemeriksaan kolposkopi. Hal ini masih dilematis dan

kontroversial mengingat dari suatu hasil studi meta analisis

selama 24 bulan, sekitar 50% LIS derajat rendah menjadi

regresi ke normal, 20% menjadi progresif ke LIS derajat berat

dan hanya 0,15% menjadi kanker invasif. Sedangkan hanya

35% LIS derajat berat regresi menjadi normal, tetap LIS

derajat berat 24% dan menjadi kanker invasif 1,44%.

Dari hal di atas dapat disimpulkan bahwa makin rendah

derajat kelainan maka kemungkinan regresi menjadi normal

makin besar, sedangkan makin tinggi derajat kelainan, makin

mungkin progresif ke tingkat tinggi. Akan tetapi mengingat

hasil tes Pap mempunyai angka negatif palsu 5-50%, pada tes

Pap LIS derajat rendah, mungkin saja dengan biopsi terarah

sudah LIS derajat berat (15-40%), secara spontan menjadi

progresif (40-70%) dan mempunyai risiko menjadi kanker

invasif (1%).

Keuntungan melakukan kolposkopi segera pada LIS dera-

jat rendah adalah: (1) kolposkopi dapat melakukan biopsi ter-

arah untuk mendapatkan diagnosis akurat histopatologi, (2)

kolposkopi mengurangi rentang waktu progresifitas lesi intra-

epitel serviks (NIS) dalam melakukan follow up tes Pap dan

(3) kolposkopi dapat mendeteksi kemungkinan negatif palsu

dari sitologi, termasuk juga untuk memberi ketenangan pada

pasien.

Berikut bagan penatalaksanaan hasil sitologi LIS derajat

rendah:

LGSIL

Ulang Tes Pap 4-6 bulan

Bila hasil tes pap ulang

Bila hasil tes pap normal

abnormal SIL

Kolposkopi

Setelah 3 kali normal

kembali Tes Pap annual

Gambar 4. Follow up hasil sitologi LGSIL tanpa kolposkopi

LGSIL

KOLPOSKOPI

Bila kolposkopi normal dan memuaskan kembali

Follow up Tes Pap secara annual

Gambar 5. Follow up hasil sitologi dengan kolposkopi

High-Grade Squamous Cells Intraepithelial Lesion (HG-

SIL)/Lesi Intraepitel Skuamosa Derajat Tinggi (LIS-DT).

Walaupun saat ini para ahli sepakat bahwa semua hasil

LIS derajat berat harus diterapi, tetapi masih terdapat kontro-

versi pada aspek hubungan natural history, diagnosis dan pilih-

an terapi untuk LIS derajat tinggi. Pendekatan terapi kon-

servatif pada lesi intraepitel non invasif serviks makin me-

ningkat dalam 15 tahun terakhir.

Di Subbagian Sitopatologi Obstetri dan Ginekologi

FKUI/RSCM pada tes Pap LIS derajat berat harus segera

diikuti pemeriksaan kolposkopi untuk menentukan derajat lesi

berdasarkan histopatologi.

Dengan penatalaksanaan optimal suatu LIS derajat berat

dapat dieradikasi sampai dengan 90% pada pengobatan per-

tama. LIS derajat berat dapat diterapi dengan loop eksisi

diatermi atau eksisi laser tergantung dari keahlian seorang

ginekolog. Tetapi disarankan untuk melakukan terapi eksisi

laser konisasi pada lesi yang meluas sampai kanalis serviks dan

loop eksisi diatermi pada lesi yang jelas tampak pada ostium

eksternum.

LIS derajat berat

HGSIL

Kolposkopi

Bila kolposkopi lesi memuaskan Bila kolposkopi lesi tidak memuaskan

dilakukan biopsi terarah

dilakukan tindakan konisasi/LLETZ

untuk pemeriksaan histopatologi

Gambar 6. Bagan penatalaksanaan LIS derajat tinggi

4. Atypical Glandular Cells of Undetermined Significance

(AGUS)/Sel glanduler atipik yang tidak dapat ditentu-kan

artinya.

Hasil tes Pap AGUS merupakan indikasi untuk segera

melakukan pemeriksaan kolposkopi; pada suatu penelitian

lebih dari 36% hasil tes Pap AGUS berhubungan dengan lesi

invasif. Biasanya lesi tersebut berasal dari serviks, tetapi dapat

pula berasal dari endometrium atau sangat jarang berasal dari

Cermin Dunia Kedokteran No. 133, 2001

ovarium. Bila AGUS cenderung ke arah neoplasia maka dire-

komendasikan untuk melakukan kolposkopi, biopsi dan kure-

tase endoserviks. Bila hasil pemeriksaan kolposkopi negatif

maka dianjurkan untuk melakukan konisasi. Angka positif

palsu pada tes Pap AGUS adalah sekitar 2%, tetapi pada

penelitian lain lebih tinggi. Akan tetapi pada wanita dengan tes

Pap sel glanduler abnormal sering disertai juga terdapat LIS

derajat berat/NIS 3, adenokarsinoma insitu atau kanker invasif.

5. Adenokarsinoma Insitu Serviks (AIS).

Adenokarsinoma insitu jarang ditemui tetapi kejadiannya

meningkat dari tahun ke tahun. Skrining kanker serviks dengan

tes Pap, dilanjutkan dengan kolposkopi dan terapi terhadap

abnormalitas prekanker secara nyata telah berhasil menurun-

kan insiden kanker serviks sel skuamosa, sehingga penata-

laksanaan konserviatif juga meningkat. Walaupun kanker sel

skuamosa masih merupakan mayoritas kanker serviks, adeno-

karsinoma sekarang tampak meningkat sampai 20% dari

seluruh kanker serviks. Skrining tidak berpengaruh terhadap

insiden adenokarsinoma serviks. Lesi prakanker sel glanduler

serviks sangat sulit ditentukan, baik secara sitologi maupun

dengan kolposkopi sekalipun. Akurasi sitologi serviks untuk

prediksi adanya kelainan glanduler hanya 50%.

Hal penting pada adenokarsinoma insitu adalah (1)

program skirining kanker serviks tidak mempunyai pengaruh

terhadap insiden adenokarsinoma invasif serviks, (2) AIS

jarang ditemui, lebih sering terdiagnosis setelah dilakukan

konisasi diagnostik serviks pada NIS 3, (3) Sitologi hanya

dapat memprediksi 50% kelainan glanduler, (tidak ada

gambaran khusus kolposkopi pada AIS), (4) penatalaksanaan

konservatif hanya dilakukan pada wanita yang masih memerlu-

kan reproduksi setelah diyakini dengan konisasi diagnosis

bebas tumor pada tepi sayatan dan memungkinkan untuk

melakukan follow up sitologi termasuk sampel yang akurat dari

kanalis servikalis.

AGUS

cenderung neoplasia

tanpa kualifikasi

kolposkopi

kuretase endoservik

kuretase endoserviks

negatif

positif

negatif

konisasi

Tes Pap 4-6 bulan

kecuali kanker kecuali kanker

sampai 4X dbn

AGUS

positif

Konisasi

Gambar 7. Bagan penatalaksanaan AGUS

AIS/Adenokarsinoma

Karsinoma

Kolposkopi

dan

kuretase

endoserviks

AIS positif AIS negatif

Konisasi

Karsinoma

Positif Negatif

Histerektomi radikal

Histerektomi

Evaluasi traktus

Atau radiasi

dan follow up ketat genital atas dll

Gambar 8. Bagan penatalaksanaan AIS

KESIMPULAN

Tes Pap masih merupakan sarana skrining yang mem-

punyai sensitivitas dan spesifisitas cukup tinggi untuk men-

deteksi dini lesi pra kanker dan infeksi HPV

Hasil tes Pap abnormal tidak dapat dijadikan dasar diagno-

sis untuk suatu penatalaksanaan selanjutnya. Tindakan lanjut

dari suatu Tes Pap abnormal adalah dengan pemeriksaan kol-

poskopi dan biopsi lesi dari serviks untuk pemeriksaan histo-

patologi, yang merupakan diagnostik pasti untuk penata-

laksanaan definitif.

KEPUSTAKAAN

Sawaya GF, Berlin M,. Epidemiology of Cervical Neoplasia. In : Robin

S, Hoskin WJ. Eds. Cervical Cancer and Preinvasive Neoplasia.

Philadelphia-New York : Lippincott-Raven, 1996 : 1-10.

Mitchell MF, Schottenfield D. The Natural History of the Abnormal

Papaniculaou Smear. In : Rubin S , Hoskin WJ. Eds. Cervical Cancer and

Preinvasive Neoplasia. Philadelphia-New York : Lippincott Raven,

1996 : 103-11.

Miller A. Screening for Cervical Cancer. In : Rubin S, Hoskin WJ eds.

Clinical Cancer and Preinvasive Neoplasia. Philadelphia-New York :

Lippincott-Raven , 1996 : 13-25.

Sianturi MHR. Deteksi dan Penanganan Prakanker Genitalia Wanita.

Jakarta : Balai Penerbit FKUI, 1995.

The Revised Bethesda System for Reporting Cervical Vaginal Cytologic

Diagnoses : Report of the 1991 Bethesda Workshop. Acta Cytol 1992 ;

36 : 273-6.

Soepardiman HM. Terminologi Sitologi. Dalam : Sjamsudin S, Indarti J.

Kolposkopi dan Neoplasia Intraepitel Serviks. edisi pertama. PPSKI,

2000 : 12-6.

Aziz MF. Natural History dari Infeksi HPV dan NIS. Dalam : Sjamsudin

S, Indarti J. Kolposkopi dan Neoplasia Intraepitel Serviks. Edisi pertama.

PPSKI, 2000 : 1-11.

Monsonego J. Role of HPV testing in secondary and primary screening

of cervical neoplasia. CME J Gynecol Oncol 2000 ; 5 : 64-8

Singer A. Management and therapeutic options of low grade SIL. CME J

Gynecol Oncol 2000 ; 5 : 69-72.

10.

Dexeus S, Cararach M, Suris JC. Optimal management of high grade

squamous intraepithelia lesion. CME J Gynecol Oncol 2000 ; 5 : 73-6.

11.

Etherington IJ, Luesley DM. Treatment protocols for adenocarcinoma-in-

situ. CME J Gynecol Oncol 2000 ; 5 : 77-80.

Cermin Dunia Kedokteran No. 133, 2001 21