Cermin Dunia Kedokteran

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Peranan Faktor-Faktor

Hemodinamik dan Non Hemodinamik

Dalam Mekanisme Patogenik

Hipertrofi Ventrikel Kiri

William Sanjaya, Sunarya Soerianata

Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia / Rumah Sakit Pusat Jantung Nasional Harapan Kita, Jakarta

ABSTRAK

Beberapa bukti terakhir mengungkapkan bahwa beban hemodinamik merupakan

stimulus fundamental untuk memulai kejadian biologis yang menuju ke arah hipertrofi

ventrikel kiri. Genotip, jenis kelamin, ukuran tubuh, dan faktor lingkungan juga terlibat

dalam perubahan molekular untuk penambahan massa ventrikel kiri. Nilai massa

ventrikel kiri yang tidak sesuai untuk jenis kelamin, ukuran tubuh, dan beban hemo-

dinamik individual berhubungan dengan fenotip resiko kardiovaskular yang tinggi.

Kondisi massa ventrikular yang besar dan tidak sesuai dapat dikenal dari tahap lanjut

perubahan struktur patologis yang mula-mula diinduksi oleh kelebihan beban sampai

melampaui ambang kompensasi. Proses biologis yang menghasilkan massa ventrikel

kiri yang tidak sesuai berhubungan dengan aktifitas berkepanjangan mediator biologi

seperti protoonkogen, faktor pertumbuhan yang lain, neurohormon, dan sitokin.

Kata Kunci : hipertrofi hemodinamik mediator biologi protoonkogen

neurohormon sitokin

PENDAHULUAN

Hipertrofi ventrikel kiri merupakan faktor risiko yang kuat

terhadap berbagai komplikasi penyakit kardiovaskuler yang

meliputi angina pektoris, infark miokard, stroke, gagal jantung

kongestif, dan kematian mendadak;

sedangkan penyebab ter-

sering hipertrofi ventrikel kiri di dalam populasi umum adalah

hipertensi.

Hipertrofi otot jantung merupakan suatu bentuk

penyesuaian menahun ventrikel kiri terhadap meningkatnya

beban jantung, baik beban tekanan maupun beban volume, atau

sebagai hasil dari pengaruh faktor-faktor neurohumoral seperti

peningkatan sirkulasi katekolamin, peningkatan konduksi saraf

simpatetik jantung, aktivasi sistem renin-angiotensin-

aldosteron, meningkatnya kadar hormon tiroksin dan per-

tumbuhan.

1,2

Hipertrofi ini meliputi peningkatan volume miosit

jantung karena perubahan diameter, panjang dan volume. Hal-

hal yang berhubungan dengan massa ventrikel kiri meliputi

umur, tekanan darah, penyakit jantung koroner, dan katup,

merokok dan ukuran tubuh. Dalam studi Framingham didapat-

kan bahwa prevalensi hipertrofi ventrikel kiri meningkat sesuai

dengan umur.

Hipertrofi dan gagal jantung merupakan kelain-

an kompleks yang melibatkan faktor-faktor genetik, fisiologis,

dan lingkungan.

Faktor hemodinamik dalam patogenesis hipertrofi

ventrikel kiri

Saat menghadapi beban hemodinamik, jantung melakukan

kompensasi menggunakan mekanisme Frank-Starling untuk

meningkatkan pembentukan jembatan silang, meningkatkan

massa otot untuk menghadapi beban tambahan, dan mengguna-

kan mekanisme neurohormonal untuk meningkatkan kontrak-

tilitas.

Sesuai dengan hukum LaPlace bahwa beban pada semua

bagian otot jantung = (tekanan x jari-jari) / (2 x tebal dinding),

maka beban tekanan pada otot jantung yang menetap dan

Dibacakan pada Dies Natalis Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran ke-

44, 15 September 2001.

Cermin Dunia Kedokteran No. 143, 2004 15

Cermin Dunia Kedokteran No. 143, 2004

dalam waktu yang cukup lama, seperti pada hipertensi dan

stenosis aorta, akan menyebabkan serabut otot bertambah tebal

dan massa otot bertambah.

4-5

Sarkomersarkomer yang ter-

susun paralel menyebabkan pelebaran miosit dan menghasilkan

bentuk remodeling hipertrofi konsentrik (penambahan rasio

tebal dinding / ukuran ruang). Karena stres sistolik (beban

akhir) merupakan penentu utama penampilan pemompaan,

maka dibutuhkan normalisasi stres sistolik untuk mempertahan-

kan fraksi ejeksi yang normal.

Beban volume pada keadaan regurgitasi aorta menahun,

regurgitasi mitral, atau anemi menyebabkan sarkomer berepli-

kasi secara serial dan menyebabkan penambahan volume ven-

trikel. Bentuk remodeling yang dihasilkan adalah hipertrofi

eksentrik (pembesaran ruang dengan penurunan rasio tebal

dinding / ukuran ruang). Bentuk ini merupakan awal kompen-

sasi jantung untuk mempertahankan isi sekuncup.

Peningkatan stres dinding dan regangan merupakan rang-

sangan menghasilkan signal yang menyebabkan transkripsi

mRNA untuk meningkatkan protein otot. Reaksi nuklear ini

menghasilkan perlindungan otot jantung terhadap tekanan

dinding yang berlebihan untuk meminimalkan konsumsi oksi-

gen.

Secara umum diketahui bahwa signal mekanik memulai

tahapan kejadian biologis menuju ke arah pertumbuhan jantung

yang terkoordinasi; signal ini berbeda antara beban volume dan

beban tekanan. Secara in vivo, dalam beberapa jam setelah

beban tekanan, terjadi peningkatan sintesis rantai berat miosin

sekitar 35%. Sebaliknya pada beban volume yang murni,

penambahan massa ventrikel terjadi akibat penurunan laju

degradasi rantai berat miosin (Gb. 1).

Gb. 1. Laju sintesis miosin ventrikel kiri (LV Ks) pada anjing normal

(KONTROL). Anjing dipaparkan terhadap beban tekanan (POL),

dan beban volume (VOL); p<0,05. Laju sintesis rantai berat

miosin bertambah sebagai respon beban tekanan yang mendadak,

sebaliknya hal ini tidak terjadi pada beban volume yang

mendadak.

Dikutip dari 6

Interaksi antara beban otot jantung dan efek biologis

dilengkapi oleh faktor-faktor fisik yang dihantarkan ke dalam

sel oleh coupling mekanik-kimia. Faktor-faktor fisik yang di-

maksud adalah 1) membran protein yang sensitif, termasuk

kanal ion dan pertukaran ion, 2) faktor pertumbuhan, hormon,

dan sitokin yang diinduksi oleh regangan, 3) rangsangan resep-

tor integrin.

Transduksi signal biomekanik akut pada model eks-

perimental sering disertai ambilan protein G yang terkait neuro-

hormon (seperti angiotensin II dan endotelin I). Neurohormon

ini mempunyai aktivitas meningkatkan signal yang dicetuskan

oleh kejadian mekanik itu sendiri. Stres biomekanik seperti

hipertensi menahun dan beban tekanan mengaktifkan signal

hipertrofi dan apoptosis secara paralel. Pada waktu yang ber-

samaan, stres biomekanik juga menyebabkan induksi ligan

yang terkait pada gp130 seperti kardiotropin 1. Sitokin ini

terikat pada reseptornya yang mengandung gp130-LIF (faktor

penghambat leukemia) heterodimer, menghasilkan aktivasi

jalur gp130 yang menghambat aksi pada jalur apoptosis. Tanpa

gp130, respon miosit jantung terhadap stres biomekanik ber-

geser ke arah apoptosis, menghasilkan kehilangan miosit fung-

sional dan timbulnya gagal jantung. Pada akhirnya hasil stres

biomekanik tergantung pada keseimbangan antara kedua jalur

tranduksi signal yang berlawanan (Gb. 2).

Gb. 2. Jalur yang terlibat pada hipertrofi, apoptosis, dan survival miosit

selama transisi antara hipertrofi dan gagal jantung sebagai respon

terhadap stres biomekanik.

Dikutip dari 3

Pada hipertrofi beban volume, dilatasi ruang disebabkan

oleh pemanjangan miosit dan perubahan ikatan silang dan

bentuk gelombang kolagen. Pelarutan gelombang kolagen me-

nyebabkan peningkatan elastisitas, penyisipan serat otot, dan

penambahan ukuran ruang. Pelarutan ini berhubungan dengan

aktivasi matriks metalloproteinase (MMPs): famili/kelompok

seng berprotein yang meliputi stromalisin, kolagenase, gelati-

nase, dan MMPs tipe membran.

Faktor-faktor non hemodinamik dan kaitannya dengan

determinan hemodinamik

Meskipun bukti-bukti terakhir menyebutkan bahwa beban

hemodinamik merupakan rangsangan fundamental untuk me-

mulai tahapan kejadian biologis menuju hipertrofi ventrikel

kiri, faktor-faktor non hemodinamik seperti genotip, jenis

kelamin, ukuran tubuh dan lingkungan yang berkaitan dengan

kebiasaan nutrisi ternyata terlibat dalam tahapan perubahan

molekuler yang akhirnya menghasilkan sintesis protein yang

dibutuhkan untuk meningkatkan massa ventrikel kiri. Genotip

sangat mungkin berperan sebagai stimulus primer dari kons-

truksi arsitektur otot jantung; stimulasi lebih lanjut akan

menentukan derajat pertumbuhan ukuran sel (hipertrofi). Geno-

tip normal dapat diubah oleh transduksi signal stres mekanik -

yang melalui aktivasi protein kinase, tahapan fosforilasi, dan

penampilan immediate-early genes seperti c-fos, c-myc, c-jun

dan Egr-1 - menginduksi peningkatan sintesis protein, dan

respon lambat neurohormon dan gen lokal seperti rantai berat

beta miosin, dan alfa aktin skeletal yang mengubah struktur

jaringan. Perbedaan massa ventrikel kiri karena jenis kelamin

meningkat pada usia remaja dan bertahan pada dewasa.

Perbedaan karena jenis kelamin dipertahankan oleh penambah-

an simetris dimensi ruang jantung dan ketebalan dinding,

sehingga tidak ada perbedaan ketebalan dinding relatif. Ukuran

tubuh, terutama massa tubuh bersih merupakan determinan

yang kuat untuk massa ventrikel kiri baik pada laki-laki mau-

pun wanita, ras kaukasoid maupun negroid. Kerja jantung

sangat erat kaitannya dengan massa ventrikel kiri, demikian

juga halnya ukuran tubuh. Hal ini telah ditunjukkan pada studi

populasi besar dengan tekanan darah dan berat badan normal

sepanjang hidup (Gb. 3).

Gb. 3. Hubungan antara massa ventrikel kiri (atas, sumbu y), kerja

jantung ( tengah atas, sumbu X, tengah kanan, sumbu Y), dan

berat badan ( kanan, sumbu X) pada 611 individu dengan tekanan

darah dan berat badan normal (de Simone dkk). Massa ventrikel

kiri erat kaitannya dengan kerja jantung dan ukuran tubuh, dan

kerja jantung erat kaitannya dengan ukuran tubuh. Besaran

hubungan ini sangat mirip, mencerminkan hubungan biologis

linier yang ketat.

Dikutip dari 2

Gambaran Hemodinamik Hipertrofi Ventrikel Kiri

Berdasarkan massa ventrikel kiri pada tingkat beban

hemodinamik saat istirahat, jenis kelamin, dan tinggi badan,

dikenal bentuk hipertrofi ventrikel kiri yang tidak sesuai

(inappropriate LVH = iLVH), jika massa ventrikel kiri ter-

observasi / diperkirakan > 128%. Dibandingkan dengan hiper-

trofi ventrikel kiri yang sesuai (appropriate LVH = aLVH),

iLVH secara independen berkaitan dengan prevalensi penurun-

an fungsi sistolik otot jantung, penampilan fungsi pompa yang

rendah, dan tingginya abnormalitas relaksasi diastolik, sehing-

ga bentuk ini merupakan risiko kardiovaskuler yang lebih

buruk. Pada studi fungsi sistolik dan diastolik ventrikel kiri dan

gambaran hemodinamiknya antara hipertrofi ventrikel kiri yang

tidak sesuai dengan yang sesuai, konsentrik dan eksentrik pada

pasien hipertensi dalam studi Losartan Intervention for End-

point Reduction in Hypertension (LIFE) didapatkan spektrum

fungsi miokardial dan abnormalitas relaksasi ventrikel kiri pada

berbagai bentuk hemodinamik hipertrofi ventrikel kiri (Gb. 4).

EaLV

CaLVH

EiLVH

CiVH

EaLVH

CaLVH

EiLVH

CiLVH

Gb. 4. Panel atas : Diagram batang memperlihatkan persentase pasien

dengan fungsi miokardial rendah dalam hubungannya dengan

hipertrofi ventrikel kiri yang eksentrik atau konsentrik, sesuai

atau tidak sesuai. Semua nilai p < 0,01.

Panel bawah : Diagram batang memperlihatkan persentase pasien

dengan abnormalitas relaksasi ventrikel kiri dalam hubungannya

dengan hipertrofi ventrikel kiri yang eksentrik atau konsentrik,

sesuai atau tidak sesuai. Nilai p = 0,03.

Dikutip dari 7

Basis Molekuler Hipertrofi Kardiovaskuler Peranan

Neurohormonal dan Sistem Renin Angiotensin

Jalur yang menghasilkan pertambahan massa ventrikel kiri

kebanyakan melibatkan ekspresi segera regangan terinduksi

dari protoonkogen dan transkripsi neurohormon intramio-

kardial (angiotensin II, aldosteron, endotelin, bradikinin, dan

sebagainya).

Neurohormon angiotensin II selain mempunyai

aktivitas hemodinamik seperti vasokonstriktor langsung, sim-

Cermin Dunia Kedokteran No. 143, 2004 17

patomimetik, retensi natrium melalui pelepasan aldosteron,

juga mempunyai aksi mitogenik sebagai faktor pertumbuhan

langsung (Gb. 5)

2,8

. Sangat menarik karena ternyata semua

komponen sistem renin angiotensin ditemukan lokal dalam

jaringan kardiovaskuler.

Meskipun sistem renin-angiotensin telah lama dikenal se-

bagai sistem hormonal, sekarang diketahui bahwa semua

komponen RAS disintesis di dalam sistem kardiovaskuler.

Beberapa bukti menunjukkan bahwa sistem renin-angiotensin -

yang meningkat pada hipertrofi kardiovaskular - berperan

dalam aktivitas hemodinamik, mitogenik, dan pertumbuhan.

Secara umum diketahuinya faktor-faktor pertumbuhan ab-

normal yang memerantarai hipertrofi kardiovaskuler me-

nyebabkan timbulnya pandangan baru mengenai mekanisme

seluler pada perjalanan penyakit ini.

Gb. 5. Skema jalur intraseluler: cara angiotensin II (Ang II) dan hormon

vasoaktif lain seperti katekolamin atau vasopressin dapat

menstimulasi ekspresi protoonkogen selain DNA, RNA, dan

sintesis protein. Angiotensin II yang berikatan dengan reseptor

spesifiknya, mengaktifkan `receptor-operated (ROP) Ca

channels' (Ca

- CH) dan meningkatkan influks Ca

. Fosfolipase-

C (PLC) pada reseptor Ang II pada gilirannya menghidrolisis

membran plasma fosfoinostid (sebagian besar fosfatidilinositol-

4,5-bifosfat (PIP

), menghasilkan 1,2 diasilglyserol (DG) dan

inositol-1,4,5-trifosfat (IP

). IP

dan DG memobilisasi protein

kinase C (PKC). Fosforilasi protein yang berhubungan dengan

PKC (P-P) dan peningkatan Ca

bebas intrasel menginduksi

ekspresi protoonkogen (seperti : fos, myc, dan jun). Selanjutnya

protoonkogen ini terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel

abnormal pada penyakit kardiovaskuler.

Dikutip dari 8

Pengaturan mediator pertumbuhan sel yang meliputi

sitokin, hormon pertumbuhan (GH), dan faktor pertumbuhan 1

seperti insulin (IGF-1), juga berperan penting dengan mem-

pengaruhi pertumbuhan dan komposisi otot jantung. Mediator

ini juga terlibat dalam regresi yang menyebabkan transisi dari

hipertrofi ventrikel kiri tipe kompensasi ke arah perubahan

struktur otot jantung berat yang menuju ke gagal jantung.

Di dalam kohort Progetto Ipertensione Umbria Monitor-

aggio Ambulatoriale (PIUMA), IGF-1 dilaporkan berasosiasi

secara independen dengan massa ventrikel kiri. Dalam studi

dengan tikus, mRNA IGF-1 jantung ditingkatkan oleh angio-

tensin II melalui mekanisme hemodinamik dan non hemo-

dinamik serta mengatur perubahan struktural jantung yang

terjadi pada hipertensi. Telah ada bukti-bukti efek langsung GH

dalam respon ventrikel terhadap sejumlah rangsang fisiologis

dan patologis yang meningkatkan beban jantung. Jalur GH/

IGF-1 juga dapat membantu menerangkan hubungan antara

kegemukan, peningkatan tekanan darah, perkembangan hiper-

trofi ventrikel kiri, dan sindrom metabolik. Insulin yang mem-

pengaruhi banyak jalur biologi dalam metabolisme glukosa,

juga mempunyai efek hemodinamik (vasodilatasi) dan me-

rupakan faktor pertumbuhan yang poten. Baik resistensi insulin

dan status hiperinsulinemi mempunyai konsekuensi pada

sistem kardiovaskuler, meskipun dapat tidak independen untuk

demografi dan korelasi hemodinamik yang lain. Mekanisme

tidak langsung pengaruh insulin terhadap pertumbuhan otot

ventrikel kiri berhubungan dengan kemampuannya meningkat-

kan retensi natrium, dan selanjutnya bersama dengan stimulus

penting lain untuk pertumbuhan ventrikel kiri.

KESIMPULAN

Pertumbuhan ventrikel kiri tergantung dari beban hemo-

dinamik yang dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan.

Reaksi individual ventrikel kiri terhadap stimulus hemodinamik

berhubungan dengan kemampuan menghasilkan tahapan ke-

jadian yang dimulai pada tingkat membran sel, yang selanjut-

nya meningkatkan produksi faktor pertumbuhan. Kemampuan

ini sangat mungkin di bawah kontrol genetik, tetapi juga secara

independen berkaitan dengan besarnya ukuran tubuh dan peng-

aruh hormon-hormon spesifik yang berperan sebagai pengatur

pertumbuhan.

KEPUSTAKAAN

Pluim BM, van der Laarse A, Vliegen HW, Bruschke AVG., van der

Wall EE. Pathology versus Physiology. In: Left Ventricular Hyper-

trophy. Kluwer Academic Publ. 1999. p 69.

de Simone G, Pasanisi F, Contaldo F. Link of nonhemodynamic factors to

hemodynamic determinants of left ventricular hypertrophy. Hypertension

2001; 38: 13-8.

Epstein FH. Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure. N.

Engl J Med 1999; 341: 1276-83.

Lorell BH, Carabello BA. Left ventricular hypertrophy. Pathogenesis,

detection and prognosis. Circulation 2000; 102: 470-9.

Schipperheijn JJ. Hypertrophy and Hypertension. In: Left Ventricular

Hypertrophy. Kluwer Academic Publ. 1999. p.55.

Van der Laarse A, Ruwhof C, van Wamel JET, van der Wall EE,

Bruschke AVG. Etiology of Left Ventricular Hypertrophy. Pathology

versus Physiology. In: Left Ventricular Hypertrophy. Kluwer Academic

Publ. 1999. p.10.

Palmieri V. Left ventricular function and hemodynamic features of

inappropriate left ventricular hypertrophy in patients with systemic

hypertension: The LIFE Study. Am Heart J 2001; 141: 784-91.

Paul M, Ganten D. The Molecular basis of cardiovascular hypertrophy.

The Role of the Renin-Angiotensin System. J. Cardiovasc Pharmacol.

1992; 19 (Suppl. 5): S51-S58.

Verdecchia P, Reboldi G, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Telera MP

et al. Circulating Insulin and Insulin Growth Factor-1 are Independent

Determinants of Left Ventricular Mass and Geometry in Essential

Hypertension. Circulation 1999; 100: 1802-7.

Cermin Dunia Kedokteran No. 143, 2004