Cermin Dunia Kedokteran

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Pengaruh Infeksi Virus

pada Perkembangan Asma

Adria Rusli, Faisal Yunus, Wiwien Heru Wiyono

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

Rumah Sakit Persahabatan, Jakarta

PENDAHULUAN

Setelah ditemukannya teknik biologi molekular seperti

pemeriksaan polymerase chain reaction (PCR), hibridisasi in

situ, reverse transcriptase (RT)-PCR dan PCR in situ, banyak

penelitian yang melaporkan virus sebagai penyebab serangan

asma. Infeksi virus dapat bersifat lokal pada saluran napas

seperti Respiratory syncytial virus (RSV) atau bagian dari

infeksi sistemik seperti campak atau cacar air. Infeksi virus

dapat menyebabkan kelainan yang bervariasi seperti common

cold, faringitis, trakeobronkitis, bronkitis atau pneumonia. Ke-

lainan tersebut akhirnya dapat menyebabkan kelainan saluran

napas yang bersifat kronik. Asma merupakan kelainan saluran

napas kronik.

Menurut National Heart, Lung, and Blood Institute tahun

1995, asma adalah gangguan inflamasi kronik saluran napas

yang melibatkan berbagai sel inflamasi terutama sel mast,

eosinofil, dan limfosit T. Pada individu yang rentan inflamasi

ini menyebabkan episode berulang mengi, sesak napas, rasa

berat di dada dan batuk pada malam atau pagi hari. Gejala

tersebut biasanya dihubungkan dengan penyempitan saluran

napas yang difus dengan derajat yang bervariasi dan dapat

membaik seluruhnya atau sebagian secara spontan atau dengan

pengobatan. Inflamasi menyebabkan peningkatan kepekaan

(hipereaktiviti) saluran napas terhadap berbagai macam rang-

sangan.

Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas mengenai epi-

demiologi, patogenesis, respons imun selular infeksi virus dan

hubungan mengi pada anak dengan asma.

EPIDEMIOLOGI

Asma pada anak masih menjadi masalah kesehatan karena

memerlukan biaya yang tinggi, ketidakhadiran di sekolah dan

kunjungan ke rumah sakit yang masih tinggi.

3,4

Kekerapan anak

yang menderita asma di Inggris sekitar 2033%.

Infeksi virus

pada saluran napas merupakan penyebab utama terjadinya

mengi pada anak dan dewasa yang menderita asma yaitu 10-

85% pada anak dan 10-45% pada dewasa.

Virus yang me-

nyebabkan infeksi pada saluran napas adalah Respiratory

syncytial virus (RSV), rhinovirus, parainfluensa, adenovirus,

influensa, dan coronavirus

1,5

seperti tampak pada tabel 1.

Tabel 1. Virus saluran napas dan penyakit yang diakibatkan

Tipe Virus

Serotipe

Asma Pneumonia Bronkitis Bronkiolitis

rhinovirus

1-100 +

+++

+ / -

coronavirus 229E

OC43 ++ ++

influensa

A, B, C

parainfluensa 1,2,3,4

+/-

RSV A,

B +

+ + +++

adenovirus 1-43

+ + ++

Keterangan :

: common cold

+/-

: jarang

+ : diketahui

++ : sering

+++

: penyebab utama

Dikutip dari (1)

Respiratory syncytial virus merupakan penyebab utama

terjadinya mengi pada anak,

6-12

sedangkan rhinovirus sebagai

penyebab serangan asma akut.

13-16

McIntosh melaporkan 32

anak usia 1-5 tahun yang menderita asma, dari 139 episode

serangan asma ditemukan 58 episode (42%) disebabkan oleh

RSV.

Respiratory syncytial virus terdiri atas 2 subtipe yaitu

tipe A dan B, namun tidak ada perbedaan antara keduanya

dalam hal peningkatan insidens mengi atau bronkiolitis.

Kira-

kira 60-70% gejala mengi akan menghilang sejalan dengan

bertambahnya usia dan hanya 30% yang akan berkembang

menjadi asma, biasanya pada anak yang sebelumnya sudah

mempunyai faktor atopi.

Atopi dapat dijumpai pada anak yang terinfeksi campak

atau tidak terinfeksi tuberkulosis (tb). Shaheen tahun 1994

melaporkan sepertiga dari jumlah anak yang menderita campak

di Guinea-Bissau Afrika Barat mempunyai sensitisasi terhadap

alergen lebih besar dibandingkan dengan anak yang mendapat

vaksin campak. Hubungan tidak terinifeksi tb dengan atopi

dilaporkan Shirakawa, 867 anak sekolah mendapat imunisasi

Cermin Dunia Kedokteran No. 141, 2003 19

BCG pada saat lahir, 6 dan 12 tahun; pada anak dengan respons

tuberkulin kuat mempunyai serum IgE dan sitokin Th

rendah

sedangkan sitokin Th

meningkat

dikutip dari 8

(gambar 1).

Healthy infant

RSV

PIV

Wheezing illness

Resolution

Child or adult

with

asthma

Rhinovirus

Exaceration of asthma

Gambar 1. Hubungan infeksi virus, mengi dan asma

Keterangan :

RSV : respiratory synsytial virus

PIV : parainfuenza virus

TB :

tuberkulosis

Dikutip dari (8)

PATOGENESIS

Sebagian besar anak terinfeksi RSV pada usia kurang dari

2 tahun dan dapat menyebabkan mengi karena

Terjadi respons imun yang menyebabkan

inflamasi pada individu tertentu.

Anatomi saluran napas diameternya lebih kecil

sehingga hasil reaksi inflamasi akan menyumbat.

Biasanya terjadi penurunan sistem imun yang

akan me-ningkatkan sensitisasi alergen dan tidak aktifnya

respons anti-virus sehingga infeksi semakin berat.

Virus masuk ke saluran napas melalui mukosilier dan

bereplikasi dalam 24 jam pertama. Masuknya virus ke epitel

saluran napas menyebabkan respons imun nonspesifik dini dari

sel epitel dan fagosit serta respons imun dari sel T. Pada

respons imun nonspesifik dini, setelah masuk ke sel epitel virus

akan merangsang sistem proteolisis kappa B dan mengaktifkan

nuclear factor kappa B (NF kappa B) yang selanjutnya akan

mengeluarkan sitokin proinflamasi seperti granulocyte- macro-

phage colony stimulating factor (GM-CSF), interleukin-6 (IL-

6), IL-8, regulated on activation normal T-cell expressed and

secreted (RANTES), dan IL-11.

5,6,8

Dari makrofag akan di-

keluarkan tumour necrosis factor-

(TNF-), IL-8, dan inter-

feron-

(IFN-) yang mempunyai efek antivirus dan proinfla-

masi.

6-8

Pada respon imun seluler sel T yang teraktifasi oleh

virus akan dihasilkan IFN-

, GM-CSF, IL-4, IL-5, dan IL-10

yang akan meregulasi sel efektor dan eosinofil sehingga terjadi

inflamasi,

7,8

seperti tampak pada gambar 2.

Pada bayi baru lahir dari orang tua dengan riwayat atopi

terutama ibunya, didapatkan IL-4 dan IL-5 yang meningkat

dibandingkan dengan bukan atopi. Pada manusia faktor atopi

berhubungan dengan kromosom 5q31- q33 dan 11q. Hubungan

kelainan kromosom 5q dan atopi pertama kali dilaporkan oleh

Marsh (1994) yang mendapatkan pada orang dengan serum

IgE tinggi ditemukan kelainan kromosom 5q. Hal ini dibantah

oleh Kamitani (1997) yang mengatakan tidak ada hubungan

antara kromosom 5q dengan asma atau atopi. Folster (1998)

melaporkan hubungan antara kelainan kromoson 11q pada

orang dengan riwayat atopi dan serum IgE yang tinggi, hal

yang sama dilaporkan juga oleh Shirakawa (1994).

Gambar 2. Respons inflamasi infeksi virus pada saluran napas

Epi= epitel, IFN-

= interferon, Mac= makrofag, IL-5= interleukin-5 TNF-

tumour necrosis factor-

, GM-CSF= granulocyte macrophage colony stimulat-

ing factor, RANTES= regulated on activation normal T-cell expressed and

secreted .

Dikutip dari (8)

RESPONS IMUN SELULAR

Makrofag

Makrofag dapat ditemukan di mukosa, submukosa saluran

napas dan alveoli. Makrofag di alveoli (makrofag alveolar) me-

rupakan sel terbanyak yang ditemukan pada pemeriksaan

kurasan bronkoalveolar yaitu kira-kira 90%.

Fungsi makrofag

memfagosit virus melalui TNF

dan INF , selain itu fungsi-

nya mempresentasikan antigen kepada sel T yang selanjutnya

akan mengeluarkan sitokin dan mediator seperti INF

RANTES, GM-CSFdan IL-5.

1,8

Limfosit

Pada infeksi virus jumlah limfosit bertambah di jaringan

paru dan sebaliknya menurun di pembuluh darah perifer kerena

terjadi migrasi. Peningkatan jumlah limfosit berbanding lurus

dengan derajat reaktiviti infeksi virus.

Respons antigen akan

mengaktivasi Th

atau Th

dan Th

. Percobaan dengan binatang

yang terinfeksi RSV didapatkan aktivasi Th

atau Th

ter-

gantung pada jenis protein virus. Pada penderita asma yang

terinfeksi rhinovirus 16 didapatkan sitokin Th

dan Th

yang

Atopy

Early childhood

infections

Cermin Dunia Kedokteran No. 141, 2003

seimbang banyaknya dalam sputum. Sitokin Th

adalah INF

dan sitokin Th

adalah IL- 5 yang selanjutnya akan mempeng-

aruhi produksi dan pematangan eosinofil.

Sel mast

Sel mast banyak ditemukan pada saluran napas terutama di

epitel bronkus, lumen saluran napas dan membran basalis.

Jumlah sel mast akan meningkat setelah infeksi virus. Sel mast

akan mengeluarkan mediator inflamasi leukotrien (LT)C

Selama infeksi RSV terjadi peningkatan jumlah LT C

yang

berbanding lurus dengan beratnya gejala penyakit. Pada anak

yang menderita bronkiolitis jumlah sel mast meningkat 5 kali

lebih banyak dibandingkan dengan anak yang menderita gejala

penyakit saluran napas atas. Leukotrien C

merupakan salah

satu mediator yang menyebabkan bronkokonstriksi pada asma.

Eosinofil

Infiltrasi eosinofil di saluran napas merupakan gambaran

yang khas pada penderita asma alergi.

6,8

Pada biopsi epitel

bronkus didapatkan jumlah eosinofil yang meningkat pada

orang normal dan penderita asma yang terinfeksi rhinovirus.

Eosinofil akan meningkat lebih dari 6 minggu pada penderita

asma. Eosinofil berkumpul di saluran napas di bawah pengaruh

IL-5, GM-CSF, IL-8 dan RANTES.

1,18

Granulocyte-macrophage colony stimulating factor mem-

pegaruhi pembentukan eosinofil di sumsum tulang dan mem-

perpanjang umur eosinofil namun jumlahnya tidak meningkat

pada penderita yang terinfeksi virus saluran napas atas. Re-

gulated on activation normal T-cell expressed and secreted

akan meningkat jumlahnya pada sekret hidung anak asma yang

terinfeksi virus. Regulated on activation normal T-cell express-

ed and secreted berfungsi mempengaruhi produksi eosinofil di

sumsum tulang dan memperpanjang umur eosinofil. Pada bina-

tang percobaan diketahui eosinofil mempunyai efek antivirus.

Neutrofil

Jumlah neutrofil akan meningkat pada penderita asma dan

bukan asma yang terinfeksi virus. Peningkatan terjadi pada hari

ke 4 dan berbanding lurus dengan IL-8. Interleukin 8 me-

rupakan kemokin yang mengaktivasi neutrofil, limfosit, basofil

dan eosinofil. Pada penderita asma atopi yang terinfeksi

Rhinovirus 16 didapatkan peningkatan IL-8 dan neutrofil pada

kurasan cairan hidung selama masa akut infeksi, kadar

neutrophil myeloperoxidase berbanding lurus dengan beratnya

gejala asma.

Wark melaporkan penderita asma yang terinfeksi virus

akan terjadi peningkatan neutrofil yang berbanding lurus

dengan berat serangan asma dan lama rawat di rumah sakit.

Pada penelitian ini, Wark melakukan pengukuran eosinophil

cation protein ( ECP) dan enzym lactate dehydrogenase

(LDH).

Natural killer cell (NK cell)

Natural killer cell merupakan sel yang penting dalam

respons imun, fungsinya mengeliminasi sel target termasuk sel

yang terifeksi virus. Natural killer cell dibentuk saat permulaan

infeksi virus namun perannya pada saluran napas penderita

asma belum jelas.

Hubungan infeksi virus dan inflamasi saluran napas

Hubungan infeksi virus dan infamasi saluran napas adalah

pada penderita asma yang terinfeksi virus lebih berat gejala

gangguan pernapasannya dibandingkan dengan penderita

bukan asma yang terinfeksi virus. Mekanisme imonologi hu-

bungan ini secara detail belum jelas namun diduga infeksi virus

meningkatkan sensitivitas saluran napas penderita asma. Hipo-

tesis lain tentang patogenesis serangan asma yang disebabkan

infeksi virus dapat dilihat pada table 2.

Tabel 2. Hipotesis patogenesis serangan asma karena infeksi virus

Kerusakan epitel

Gangguan bersihan siliar

Permiabilitas meningkat

Kehilangan fungsi proteksi

Produksi mediator

Komplemen

Metabolisme asam arakidonat

Produksi oksigen reaktif

Induksi inflamasi

Sitokin

Kemokin

Aktivasi sel imun

Induksi adesi molekul

Disregulasi Ig E

Ig E total meningkat

Produksi Ig E antivirus

Remodeling saluran napas

Otot polos saluran napas

Fibroblas

Mielofibroblas

Faktor pertumbuhan

Respons saraf

Sensitivitas kolinergik meningkat

Modulasi metabolisme neuropeptid

Disfungsi reseptor

adrenergik

Dikutip dari (1)

Hubungan mengi bayi dan asma

Mengi bayi dapat terjadi jika ada faktor predisposisi se-

perti prematur, fungsi paru yang rendah saat lahir ibu perokok,

sering terinfeksi virus.dan faktor risiko utama infeksi virus

terutama RSV dan terpajan asap rokok. Mengi bayi akan men-

jadi asma bila mempunyai faktor risiko seperti lahir dari ibu

yang menderita alergi atau asma, terpajan alergen, dan faktor

risiko utama infeksi virus terutama rhinovirus dan terpajan asap

rokok,

(tabel 3).

Interaksi faktor predisposisi dan faktor risiko sehingga me-

nyebabkan gejala mengi dapat dilihat pada gambar 3.

Tabel 3. Hubungan mengi bayi dan asma

Mengi

Bayi Asma

factor

predisposisi

prematur

fungsi paru rendah

ibu perokok

infeksi virus

foktor genetik

ibu

asma

ibu

atopi

dermatitis atopi

alergi makanan

terpajan aeroallergen

faktor risiko

utama

infeksi virus terutama RSV

terpajan asap rokok

infeksi virus terutama RV

terpajan aeroallergen

terpajan asap rokok

Dikutip dari (20)

Cermin Dunia Kedokteran No. 141, 2003 21

Gambar 3. Interaksi faktor predisposisi dan faktor risiko terjadinya

mengi

Dikutip dari (9)

RANGKUMAN

Infeksi virus dapat menimbulkan gejala mengi pada bayi

usia kurang dari 2 tahun. Virus yang tersering menyebabkan

gejala mengi adalah RSV dan rhinovirus. Mengi akan ber-

kembang menjadi asma bila bayi tersebut mempunyai faktor

risiko seperti atopi, terpajan alergen, terpajan asap rokok,

terinfeksi virus, ibu asma atau perokok. Faktor risiko atopi ber-

hubungan dengan kelainan pada kromosom 5q31-q33 dan 11q.

Masuknya virus ke saluran napas akan mengakibatkan

respons imun nonspesifik sel epitel dengan mengeluarkan

sitokin proinflamasi seperti GM-CSF, IL-6, IL-8, RANTES,

dan IL-11. Dari makrofag akan dikeluarkan TNF-

, INF-, dan

IL-8 yang mempunyai efek antivirus dan proinflamasi. Respons

imun selular infeksi virus akan mengakibatkan sel T me-

ngeluarkan IFN-

, GM-CSF, IL-4. IL-5 dan IL-10. Pada infeksi

virus terjadi peningkatan jumlah makrofag, limfosit, sel mast,

eosinofil dan neutrofil.

KEPUSTAKAAN

Massage SD, Johnston SL. The immunology of virus infection in asthma.

Eur Respir J 2001; 18: 1013-25.

McConnell WD, Holgate ST. The definition of asthma: its relationship to

other chronic obstructive lung diseases. In: Clark TJH, Godfrey S, Lee

TH, Thomson NC eds. Asthma, 4

ed. New York. Oxford University

Press Inc; 2000, p. 1-25.

Infeksi virus dan terpajan zat iritan

Sheth KK, Busse WW. Respiratory tract infection and asthma. In:

Gershwin ME, Halpern GM eds. Bronchial asthma, 3

ed. New Jersey.

Humana Press Inc; 1994, p. 481-512.

Atopi

Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, Smith S, Campbell MJ,

Josephs LK, at al. The relationship between upper respiratory infections

and hospital admissions for asthma: A time- trend analysis. Am J Respir

Crit Care Med 1996; 154: 654-60.

hiperreaktiviti saluran napas

Inflamasi

Wark PAB, Johnston SL, Moric I, Simpson JL, Hensley MJ, Gibson PG.

Neutrophil degranulation and cell lysis is associated with clinical severity

in virus- induced asthma. Eur Respir J 2002; 19: 68-75.

Welliver RC. Immunologic mechanisms of virus- induced wheezing and

asthma. J Pediatr 1999; 135: S14-9.

penurunan fungsi paru dan

diameter saluran napas

konginital

Gern JE, Busse WW. The role of virus infections in the natural history of

asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 201-12.

Gern JE. Viral and bacterial infections in the development and

progression of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: S497-502.

mengi

Kattan M. Epidemiologic evidence of increased airway reactivity in

children with a history of bronchiolitis. J Pediatr 1999; 135: S8-13.

10.

Carlsen KH, Sterk PJ. Infection: friend or foe to the development of

asthma? Eur Respir J 2001; 18: 744-7.

11.

McBride JT. Pulmonary function changes in children after respiratory

syncytial virus infection in infancy. J Pediatr 1999; 135: S28-32

12.

Peebles RS, Hashimoto K, Collins RD, Jarzecka K, Furlong J, Mitchell

DB, et al. Immune interaction between respiratory syncytial virus infec-

tion and allergen sensitization critically depends on timing of challenges.

The J Infect Dis 2001; 184: 1374-9.

13.

Papi A, Papadopoulos NG, Degitz K, Holgate ST, Johnston SL.

Corticosteroids inhibit rhinovirus- induced intercellular adhesion

molecule- 1 up- regulation and promoter activation on respiratory

epithelial cells. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 318-26.

14.

Cheung D, Dick EC, Timmers MC, Klerk EPA, Spaan WJM, Sterk PJ.

Rhinovirus inhalation causes long- lasting excerssive airway narrowing in

response to methacholine in asthmatic subjects in vivo. Am J Respir Crit

Care Med 1995; 152: 1490-6.

15.

Fraenkel DJ, Bardin PG, Sanderson G, Lampe F, Johnston SL, Holgate S.

Lower airways inflammation during rhinovirus colds in normal and in

asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 879-86.

16.

Parry DE, Busse WW, Sukow KA, Dick CR, Swenson C, Gern JE.

Rhinovirus- induced PBMC responses and outcome of experimental

infection in allergic subjects. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 692-8.

17.

Koppelman GH, Meijer GG, Blecker ER, Postma DS. Genetics of

asthma. In: Clark TJH, Godfrey S, Lee TH, Thomson NC eds. Asthma,

ed. New- York. Oxford University Press Inc; 2000, p. 146-74.

18.

Ehlenfield DR, Cameron K, Welliver RC. Eosinophilia at the time of

respiratory syncytial virus bronchiolitis predicts childhood reactive

airway disease. Pediatrics 2000; 105: 79-83.

19.

Irvin CG. Interaction between the growing lung and asthma: Role of early

intervention. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: S540-6.

20.

Heymann PW, Zambrano JC, Rakes GP. Virus-induced wheezing in

children. Immunology and Allergy Clinics of North America 1998; 18:

25-45

Cermin Dunia Kedokteran No. 141, 2003