MASTER MINI KADATE

CDK 170/vol.36 no.4/Juli - Agustus 2009

251

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 170/vol.36 no.4/Juli - Agustus 2009

252

TINJAUAN PUSTAKA

PENDAHULUAN

Human Immunodeficiency Virus (HIV) adalah virus yang menye-

babkan Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) suatu

kumpulan gejala penyakit yang disebabkan oleh menurunnya

imunitas tubuh dan dapat berujung pada kematian. Manifestasi

klinis utama dari AIDS adalah imunodefisiensi didapat (acquired

immunodeficiency) disertai infeksi oportunistik seperti skabies

generalisata, kandidiasis oral berat, herpes simpleks rekuren, dan

penyakit infeksi berat lain yang pada orang immunokompeten

hanya menimbulkan manifestasi klinis ringan; keganasan (Sarkoma

Kaposi, Non Hodgkin Lymphoma)

; wasting syndrome

; dan

progressive encephalopathy

Infeksi HIV telah menyebar ke seluruh dunia mencapai 33 juta

penderita (30-36 juta), prevalensi terbanyak di benua Afrika

bagian selatan. Meskipun selama ini sudah dilakukan pencega-

han dengan beberapa program penyuluhan, seperti: memper-

baiki perilaku seksual dan penggunaan obat-obat terlarang;

promosi penggunaan kondom; meningkatkan penanganan

penyakit menular seksual; mempromosikan sirkumsisi medis

pada pria dan masih banyak usaha pencegahan lain, namun

jumlah penderita infeksi HIV ini terus meningkat. Tahun 2007,

dua juta orang meninggal karena infeksi HIV.

Upaya preventif lain untuk menghentikan epidemi HIV yang

sedang dikembangkan adalah vaksin. Vaksinasi terbukti telah

berhasil menurunkan morbiditas dan mortalitas infeksi campak,

difteri, pertusis, tetanus, dan beberapa infeksi lain, bahkan

mampu membebaskan dunia dari infeksi cacar.

Melalui vaksin

kita memasukkan kuman atau bagian dari kuman agar dapat

menginduksi sistem imun tubuh, sehingga terbentuk memori.

Jika di kemudian hari terpapar patogen yang sama, maka tubuh

akan dengan cepat mengeliminasi patogen tersebut.

5,6

Melihat keberhasilan vaksin di atas, timbul harapan yang besar

untuk dapat menemukan vaksin HIV yang efektif. Mungkinkah

vaksin juga dapat mengeradikasi HIV? Sampai di mana usaha

yang sudah dilakukan untuk menemukan vaksin yang efektif untuk

HIV? Berapa lama lagi kita bisa mendapatkan vaksin tersebut?

Hal ini yang akan dibahas lebih lanjut dalam sari pustaka ini.

KLASIFIKASI DAN ANATOMI HIV

HIV merupakan virus RNA, termasuk famili retroviridae dan

genus lentivirus. HIV dibagi menjadi dua tipe, yaitu HIV-1 dan

HIV-2(virologi). HIV-1 dibagi lagi menjadi 3 grup, dan 10 subtipe

(clade). (Gb.1) Sebanyak 90% dari infeksi HIV yang terjadi di

dunia ini berasal dari HIV-1 Clade B.

7,8

HIV-1 berdiameter kira-kira 100-150 nm, terdiri dari membran

lipid, protein envelope gp-120, protein transmembran gp-41,

protein matriks (p17), kapsid (p24) dan nukleokapsid (p7). (Gb.2)

Di dalam kapsid terdapat dua kopi genom RNA rantai tunggal

dan enzim-enzim yang diperlukan saat virus bereplikasi dalam sel

pejamu (reverse transcriptase, integrase, dan protease). RNA rantai

tunggal HIV berisi gen yang mengkode rangkaian protein struktural

(gag, pol, dan env) dan protein non struktural atau dikenal sebagai

regulator [tat, rev, nef, vpr, vpu (atau vpx di HIV-2) dan vif].

5,8,9

Bagian HIV yang bersifat imunogen dan dapat dijadikan

bahan pembuat vaksin

Sejauh ini para ahli hanya mampu memanfaatkan protein-

protein tertentu sebagai antigen untuk menginduksi respon

seluler dan humoral dari adaptive immunity. Protein-protein

tersebut antara lain: bagian envelope (gp 120, gp 41, dan gp

160) yang dapat menginduksi sistem imun humoral dan isi

capsid (gag, pol, dan nef) yang diharapkan menginduksi sistem

imun seluler.

10,11

CARA KERJA VAKSIN HIV

1. Vaksin HIV yang menginduksi imunitas humoral

Vaksin HIV dikembangkan dalam bentuk rekombinan dari struktur

gp120 maupun dari protein prekursor gp160 sebagai imunogen

dalam pembuatan vaksin. Hipotesis yang mendasari adalah

antibodi yang dibentuk terhadap struktur protein permukaan

akan mengikat, menetralisir, dan membersihkan partikel HIV,

sebelum infeksi terjadi.

Gambar 3 adalah gambar protein

permukaan HIV yang akan menempel pada permukaan sel B. Sel

B kemudian teraktivasi, berdiferensiasi menjadi sel plasma yang

menghasilkan antibodi spesifik terhadap HIV. Penempelan

protein permukaan HIV pada reseptor sel T helper CD4+ akan

merangsang aktivasi sel B sehingga menghasilkan antibodi.

Salah satu ujicoba untuk vaksin yang menginduksi imunitas

humoral ini adalah Vax 004 yang dilakukan pada tahun 1998-

1999. Tujuan utama adalah untuk menentukan efikasi vaksin

rgp 120. Hasilnya efikasi vaksin ternyata tidak bermakna, yakni

sebesar 6 (95% IK; -17 - 24). Artinya vaksin tidak dapat mengu-

rangi risiko infeksi pada resipien.

Hal menarik yang didapatkan pada ujicoba ini adalah jika

resipien dikelompokkan berdasarkan ras dan risiko infeksi, maka

vaksin rgp 120 dapat menunjukkan efikasi yang bermakna pada

kelompok resipien ras non white, dengan efikasi vaksin sebesar

43 (KI 95% 12 - 68) dan pada kelompok resipien dengan risiko

terinfeksi HIV yang tinggi, dengan efikasi vaksin sebesar 43

(95%IK 4 - 66).

Ada empat kemungkinan yang menjelaskan tentang keadaan

ini. (1) Hasil ini merupakan variasi statistik, oleh karena itu tidak

menggambarkan pola efikasi vaksin sebenarnya. (2) Adanya

ketidakseimbangan risiko infeksi karena perbedaan perilaku,

faktor pejamu, dan faktor virologik. Misalnya ternyata pada

kelompok plasebo paparan terhadap HIV-1 lebih besar daripada

kelompok vaksin. (3) Adanya sinergi antara respon imun yang

diinduksi vaksin dan respon imun natural karena paparan yang

sering terhadap HIV-1 tanpa menyebabkan infeksi. (4) Perbe-

daan biologis, misalnya perbedaan respon imun atau perbedaan

marker genetik untuk resistensi terhadap infeksi HIV.

2. Vaksin HIV yang menginduksi imunitas seluler

Limfosit T sitotoksik CD8+ merupakan efektor kunci dari imuni-

tas seluler, yang dapat mengenal peptida virus yang terikat pada

molekul Major Histocompatibility Complex (MHC) di permukaan

sel yang terinfeksi virus15 Saat ini sudah terdapat banyak peneli-

tian yang mendukung pentingnya respon imun yang dimediasi

sel T pada kontrol infeksi HIV pada manusia dan SIV pada

primata non manusia (Gb.4).

Gambar 4. Pengaruh CD8 pada SIV

Vaksin HIV: Harapan atau Khayalan?

Evelyn Phangkawira, Kiki MK Samsi

Bagian Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara,

Rumah Sakit Sumber Waras, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK

Untuk mencegah epidemi HIV, sudah banyak usaha yang dilakukan. Salah satunya adalah pembuatan

vaksin. Sampai saat ini sudah banyak vaksin HIV yang melalui uji coba klinis, baik fase I, fase II, dan

fase III sebelum dipasarkan. Artikel ini membahas tantangan dalam pembuatan vaksin HIV,

beberapa vaksin HIV yang sudah diujicobakan, dan hasil uji coba tersebut.

Gambar 1.

Gambar 2.

Gambar 3. Mekanisme induksi imunitas humoral oleh vaksin

Disadur dari Markel, 2005

Keterangan : Gambar ini menunjukkan T sitotoksik (CD8) dalam mengontrol viremia

Simian Immunodeficiency Virus (SIV). Pada macaques yang terinfeksi SIV diberikan

antibodi monoklonal spesifik terhadap sel CD8, yang menyebabkan penurunan

sementara jumlah sel CD8 <5% dibandingkan sebelum diberikan antibodi. Selama

periode ini, peran penting limfosit level viremia meningkat pada kedua kelompok

monyet. Dengan penghentian pemberian antibodi, level CD8 meningkat kembali,

dan level viremia kembali turun. (Gambar dikutip dari Nathanson N, 2000

)

CDK 170/vol.36 no.4/Juli - Agustus 2009

251

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 170/vol.36 no.4/Juli - Agustus 2009

252

TINJAUAN PUSTAKA

PENDAHULUAN

Human Immunodeficiency Virus (HIV) adalah virus yang menye-

babkan Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) suatu

kumpulan gejala penyakit yang disebabkan oleh menurunnya

imunitas tubuh dan dapat berujung pada kematian. Manifestasi

klinis utama dari AIDS adalah imunodefisiensi didapat (acquired

immunodeficiency) disertai infeksi oportunistik seperti skabies

generalisata, kandidiasis oral berat, herpes simpleks rekuren, dan

penyakit infeksi berat lain yang pada orang immunokompeten

hanya menimbulkan manifestasi klinis ringan; keganasan (Sarkoma

Kaposi, Non Hodgkin Lymphoma)

; wasting syndrome

; dan

progressive encephalopathy

Infeksi HIV telah menyebar ke seluruh dunia mencapai 33 juta

penderita (30-36 juta), prevalensi terbanyak di benua Afrika

bagian selatan. Meskipun selama ini sudah dilakukan pencega-

han dengan beberapa program penyuluhan, seperti: memper-

baiki perilaku seksual dan penggunaan obat-obat terlarang;

promosi penggunaan kondom; meningkatkan penanganan

penyakit menular seksual; mempromosikan sirkumsisi medis

pada pria dan masih banyak usaha pencegahan lain, namun

jumlah penderita infeksi HIV ini terus meningkat. Tahun 2007,

dua juta orang meninggal karena infeksi HIV.

Upaya preventif lain untuk menghentikan epidemi HIV yang

sedang dikembangkan adalah vaksin. Vaksinasi terbukti telah

berhasil menurunkan morbiditas dan mortalitas infeksi campak,

difteri, pertusis, tetanus, dan beberapa infeksi lain, bahkan

mampu membebaskan dunia dari infeksi cacar.

Melalui vaksin

kita memasukkan kuman atau bagian dari kuman agar dapat

menginduksi sistem imun tubuh, sehingga terbentuk memori.

Jika di kemudian hari terpapar patogen yang sama, maka tubuh

akan dengan cepat mengeliminasi patogen tersebut.

5,6

Melihat keberhasilan vaksin di atas, timbul harapan yang besar

untuk dapat menemukan vaksin HIV yang efektif. Mungkinkah

vaksin juga dapat mengeradikasi HIV? Sampai di mana usaha

yang sudah dilakukan untuk menemukan vaksin yang efektif untuk

HIV? Berapa lama lagi kita bisa mendapatkan vaksin tersebut?

Hal ini yang akan dibahas lebih lanjut dalam sari pustaka ini.

KLASIFIKASI DAN ANATOMI HIV

HIV merupakan virus RNA, termasuk famili retroviridae dan

genus lentivirus. HIV dibagi menjadi dua tipe, yaitu HIV-1 dan

HIV-2(virologi). HIV-1 dibagi lagi menjadi 3 grup, dan 10 subtipe

(clade). (Gb.1) Sebanyak 90% dari infeksi HIV yang terjadi di

dunia ini berasal dari HIV-1 Clade B.

7,8

HIV-1 berdiameter kira-kira 100-150 nm, terdiri dari membran

lipid, protein envelope gp-120, protein transmembran gp-41,

protein matriks (p17), kapsid (p24) dan nukleokapsid (p7). (Gb.2)

Di dalam kapsid terdapat dua kopi genom RNA rantai tunggal

dan enzim-enzim yang diperlukan saat virus bereplikasi dalam sel

pejamu (reverse transcriptase, integrase, dan protease). RNA rantai

tunggal HIV berisi gen yang mengkode rangkaian protein struktural

(gag, pol, dan env) dan protein non struktural atau dikenal sebagai

regulator [tat, rev, nef, vpr, vpu (atau vpx di HIV-2) dan vif].

5,8,9

Bagian HIV yang bersifat imunogen dan dapat dijadikan

bahan pembuat vaksin

Sejauh ini para ahli hanya mampu memanfaatkan protein-

protein tertentu sebagai antigen untuk menginduksi respon

seluler dan humoral dari adaptive immunity. Protein-protein

tersebut antara lain: bagian envelope (gp 120, gp 41, dan gp

160) yang dapat menginduksi sistem imun humoral dan isi

capsid (gag, pol, dan nef) yang diharapkan menginduksi sistem

imun seluler.

10,11

CARA KERJA VAKSIN HIV

1. Vaksin HIV yang menginduksi imunitas humoral

Vaksin HIV dikembangkan dalam bentuk rekombinan dari struktur

gp120 maupun dari protein prekursor gp160 sebagai imunogen

dalam pembuatan vaksin. Hipotesis yang mendasari adalah

antibodi yang dibentuk terhadap struktur protein permukaan

akan mengikat, menetralisir, dan membersihkan partikel HIV,

sebelum infeksi terjadi.

Gambar 3 adalah gambar protein

permukaan HIV yang akan menempel pada permukaan sel B. Sel

B kemudian teraktivasi, berdiferensiasi menjadi sel plasma yang

menghasilkan antibodi spesifik terhadap HIV. Penempelan

protein permukaan HIV pada reseptor sel T helper CD4+ akan

merangsang aktivasi sel B sehingga menghasilkan antibodi.

Salah satu ujicoba untuk vaksin yang menginduksi imunitas

humoral ini adalah Vax 004 yang dilakukan pada tahun 1998-

1999. Tujuan utama adalah untuk menentukan efikasi vaksin

rgp 120. Hasilnya efikasi vaksin ternyata tidak bermakna, yakni

sebesar 6 (95% IK; -17 - 24). Artinya vaksin tidak dapat mengu-

rangi risiko infeksi pada resipien.

Hal menarik yang didapatkan pada ujicoba ini adalah jika

resipien dikelompokkan berdasarkan ras dan risiko infeksi, maka

vaksin rgp 120 dapat menunjukkan efikasi yang bermakna pada

kelompok resipien ras non white, dengan efikasi vaksin sebesar

43 (KI 95% 12 - 68) dan pada kelompok resipien dengan risiko

terinfeksi HIV yang tinggi, dengan efikasi vaksin sebesar 43

(95%IK 4 - 66).

Ada empat kemungkinan yang menjelaskan tentang keadaan

ini. (1) Hasil ini merupakan variasi statistik, oleh karena itu tidak

menggambarkan pola efikasi vaksin sebenarnya. (2) Adanya

ketidakseimbangan risiko infeksi karena perbedaan perilaku,

faktor pejamu, dan faktor virologik. Misalnya ternyata pada

kelompok plasebo paparan terhadap HIV-1 lebih besar daripada

kelompok vaksin. (3) Adanya sinergi antara respon imun yang

diinduksi vaksin dan respon imun natural karena paparan yang

sering terhadap HIV-1 tanpa menyebabkan infeksi. (4) Perbe-

daan biologis, misalnya perbedaan respon imun atau perbedaan

marker genetik untuk resistensi terhadap infeksi HIV.

2. Vaksin HIV yang menginduksi imunitas seluler

Limfosit T sitotoksik CD8+ merupakan efektor kunci dari imuni-

tas seluler, yang dapat mengenal peptida virus yang terikat pada

molekul Major Histocompatibility Complex (MHC) di permukaan

sel yang terinfeksi virus15 Saat ini sudah terdapat banyak peneli-

tian yang mendukung pentingnya respon imun yang dimediasi

sel T pada kontrol infeksi HIV pada manusia dan SIV pada

primata non manusia (Gb.4).

Gambar 4. Pengaruh CD8 pada SIV

Vaksin HIV: Harapan atau Khayalan?

Evelyn Phangkawira, Kiki MK Samsi

Bagian Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara,

Rumah Sakit Sumber Waras, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK

Untuk mencegah epidemi HIV, sudah banyak usaha yang dilakukan. Salah satunya adalah pembuatan

vaksin. Sampai saat ini sudah banyak vaksin HIV yang melalui uji coba klinis, baik fase I, fase II, dan

fase III sebelum dipasarkan. Artikel ini membahas tantangan dalam pembuatan vaksin HIV,

beberapa vaksin HIV yang sudah diujicobakan, dan hasil uji coba tersebut.

Gambar 1.

Gambar 2.

Gambar 3. Mekanisme induksi imunitas humoral oleh vaksin

Disadur dari Markel, 2005

Keterangan : Gambar ini menunjukkan T sitotoksik (CD8) dalam mengontrol viremia

Simian Immunodeficiency Virus (SIV). Pada macaques yang terinfeksi SIV diberikan

antibodi monoklonal spesifik terhadap sel CD8, yang menyebabkan penurunan

sementara jumlah sel CD8 <5% dibandingkan sebelum diberikan antibodi. Selama

periode ini, peran penting limfosit level viremia meningkat pada kedua kelompok

monyet. Dengan penghentian pemberian antibodi, level CD8 meningkat kembali,

dan level viremia kembali turun. (Gambar dikutip dari Nathanson N, 2000

)

CDK 170/vol.36 no.4/Juli - Agustus 2009

253

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 170/vol.36 no.4/Juli - Agustus 2009

254

TINJAUAN PUSTAKA

Salah satu vaksin yang menginduksi imunitas seluler adalah

vaksin MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef Vaccine yang ujicobanya

disebut STEP Trial. Vaksin ini menggunakan adenovirus 5 sebagai

vektor, yang di dalamnya membawa gen gag, pol, dan nef dari

HIV-1. Tujuan utama STEP trial adalah menentukan efikasi vaksin.

Hasilnya menunjukkan laju infeksi HIV pada kelompok resipien

vaksin dan plasebo ternyata sama tinggi (sebesar 3%). Artinya,

vaksin tidak menurunkan laju infeksi HIV.

Yang menarik dari penelitian ini adalah setelah sukarelawan

dikelompokkan berdasarkan data demografik ternyata terdapat

peningkatan risiko terinfeksi HIV pada orang yang seropositif

Adenovirus 5 [Hazard Ratio (vaksin:placebo): 2,3 (95% IK 1,2 -

4,3)] dibanding yang seronegatif [Hazard Ratio (vaksin:placebo):

1 (95% IK 0,5 - 1,9)]. Begitu juga untuk kelompok yang tidak

disirkumsisi [Hazard Ratio (vaksin:placebo): 3,8 (95% IK 1,5 - 9,3)],

risiko terinfeksi HIV ternyata lebih tinggi daripada kelompok

yang tidak disirkumsisi [Hazard Ratio (vaksin:plasebo): 1 (95% IK

0,6 - 1,7)].

3. Vaksin HIV yang menginduksi imunitas humoral dan seluler

Melihat kegagalan vaksin yang sudah diujicobakan, timbul

pemikiran bahwa vaksin yang dikatakan berhasil mungkin harus

dapat menginduksi baik broadly neutralizing antibodies dan

limfosit T sitotoksik.

Hipotesisnya: antibodi yang dibentuk akan

mengikat, menetralisir partikel HIV sebelum infeksi. Selain itu

dapat menetralisir virion yang baru diproduksi dan menyebab-

kan lisis sel-sel yang terinfeksi (gb.5). Limfosit T sitotoksik

berfungsi saat sel sudah terinfeksi dengan mengenal protein

virus yang sudah diproses yang dipresentasikan di HLA kelas I di

permukaan sel melalui reseptor sel T dari limfosit T sitotoksik.

Koordinasi limfosit T sitotoksik dan respon antibodi penetralisir

dimediasi oleh sel T helper CD4+.

Gambar 5. Respon imun seluler dan humoral terhadap infeksi HIV

(Disadur dari Walker, 2008

21)

Salah satu contoh vaksin yang menginduksi imunitas seluler dan

humoral adalah vaksin ALVAC yang dikombinasikan dengan

AIDSVAX. Vaksin ALVAC mengandung vektor canarypox yang

membawa gen gag, pol, dan nef sebagai imunogen. Vaksin

AIDSVAX berisi rekombinan glikoprotein 120. Tujuan utama

ujicoba terhadap vaksin ini adalah untuk menentukan apakah

kandidat vaksin tersebut berhasil menginduksi jumlah limfosit T

sitotoksik hingga mencapai target, yaitu sebesar 30% agar dapat

memastikan adanya korelasi imunitas yang diinduksi vaksin

dengan proteksi terhadap infeksi.

Dari penelitian ini didapatkan bahwa pemberian rgp 120 tidak

meningkatkan respon antibodi spesifik secara bermakna. Respon

limfosit T sitotoksik juga tidak mencapai target yang menunjuk-

kan adanya korelasi imunitas, yaitu di bawah 30%.

Saat ini satu-satunya ujicoba vaksin HIV skala besar yang masih

berlangsung dilakukan di Thailand, yang diujicobakan adalah

vaksin vektor canarypox yang mirip dengan rekombinan vCP205

(vCP1521) berisi gen env subtipe E. Ujicoba ini dimulai pada

tahun 2003 dan diharapkan selesai pada bulan Juli 2009.

TANTANGAN DALAM PEMBUATAN VAKSIN HIV

Dibandingkan dengan pembuatan vaksin untuk virus-virus lain,

vaksin HIV begitu sulit ditemukan karena HIV merupakan virus

yang memiliki banyak faktor penyulit yang menjadi tantangan

besar untuk para pembuat vaksin. Hal tersebut antara lain:

Banyaknya strain yang berbeda; infeksi dari sel sistem imun;

penghindaran dari sistem imun dengan menutupi epitop untuk

netralisasi, menurunkan ekspresi MHC, mutasi virus, sehingga

dapat lolos dari sistem imun, mekanisme counter immunoregu-

latori; dan latensi.

HIV merupakan virus dengan banyak sekali strain berbeda. Keadaan

ini disebabkan oleh 2 hal. Pertama, enzim reverse transcriptase

kehilangan kemampuan proofreading, yaitu kemampuan untuk

memastikan akurasi transkrip DNA yang dihasilkan, sehingga

mutasi pada RNA berlangsung terus menerus. Jika pada setiap

siklus replikasi terjadi kira-kira 3,4 x 10

-5

mutasi, genom HIV

mempunyai 10

pasang basa, dan virus yang dihasilkan setiap

harinya kira-kira 10

virion, maka dalam satu hari saja dapat

dihasilkan jutaan varian HIV hanya dari satu orang yang terinfeksi.

Kedua, koinfeksi virus pada satu pejamu juga dapat menghasil-

kan variasi virus baru jika kedua virus tersebut bermultiplikasi

pada sel yang sama.

21,22

Karena terdapat banyak sekali variasi

strain, maka dibutuhkan vaksin yang dapat menginduksi sistem

imun yang memberikan proteksi terhadap semua variasi tersebut.

Hal ini merupakan tantangan terbesar dari pembutan vaksin.

Masalah selanjutnya yang menyulitkan adalah HIV menginfeksi

sel-sel yang merupakan bagian dari sistem imun. Target utama

HIV adalah sel-sel yang mempunyai CD4+, terutama sel T helper

yang penting dalam meningkatkan kerja adaptive immunity.

Sel-sel lain yang dapat terinfeksi HIV adalah sel dendritik, sel

makrofag, sel Natural Killer, yang semuanya merupakan bagian

dari sistem imun tubuh. Contohnya adalah infeksi terhadap sel T

CD4+. Dalam beberapa hari setelah terpapar, akan terjadi infeksi

berat dan penurunan jumlah sel T CD4+ memori, terutama di

gut associated lymphoid tissue. Sel T CD4+ memori sangat

diperlukan untuk mengatur respons imun agar menjadi efektif.

Kehilangan sel-sel tersebut mengakibatkan gangguan imunitas

pada awal infeksi HIV.

Selanjutnya, translokasi bakteri melalui mukosa intestinal yang

rusak akan meningkatkan aktivasi sel T CD4+ dan memfasilitasi

replikasi virus karena replikasi paling efisien terjadi pada sel yang

teraktivasi.

Tantangan yang lain, ternyata HIV mempunyai strategi untuk

menghindari eliminasi sistem imun. Salah satunya adalah protein

nef dapat menurunkan ekspresi Major Histocompatibility Complex

(MHC). MHC merupakan glikoprotein yang diekspresikan di

permukaan sel, yang berfungsi mempresentasikan fragmen

peptida dari HIV setelah antigen didegradasi di dalam sel. Sel T

akan mengenali sel yang terinfeksi melalui fragmen peptida

yang dipresentasikan oleh MHC. Jadi karena penurunan ekspresi

MHC, sel T akan sulit mengenali sel yang sudah terinfeksi.

Akibatnya HIV dapat terus berkembang biak dalam sel pejamu.

Mekanisme lain adalah protein permukaan envelope yang menun-

jukkan bermacam-macam gambaran untuk menghindari antibodi.

HIV juga cepat menjadi reservoir laten di limfosit yang terinfeksi

dengan melakukan integrasi ke dalam materi genetik kromosom

pejamu. Ini juga merupakan salah satu tantangan berat selain variasi

strain karena selain proses di dalam sel tidak dapat dikenali oleh

limfosit T sitotoksik, proses ini ireversibel dan terjadi segera setelah

infeksi. Virus akan diam di reservoir laten, saat sel menjadi aktif,

partikel virus yang infeksius akan diproduksi lagi. Jika reservoir

telah terbentuk, infeksi akan terus menerus berlangsung, dan

medikasi anti HIV juga tidak dapat mengatasi keadaan ini.

20,21

Mengingat pintarnya HIV dan sulitnya tubuh kita mengeradikasi

virus ini, vaksin harus diusahakan dapat mengenal variasi virus

yang sangat luas dan bekerja cepat sebelum virus tersebut

menjadi reservoir laten di sel pejamu. Jika ini gagal, perlu dipikir-

kan cara meningkatkan respon imun natural yang dapat mence-

gah destruksi semua sel CD4 dan secara imunologis menekan

jumlah virus pada orang yang terinfeksi. Tantangan yang banyak

ini semakin sulit karena pengertian kita tentang respon imun

yang mengontrol replikasi HIV masih sangat kurang.

Penyebab kegagalan vaksin yang menginduksi imunitas

humoral

Penyebab kegagalan vaksin yang menginduksi imunitas humoral

adalah kesulitan dalam mendapatkan imunogen yang dapat

menginduksi broadly neutralizing antibodies (bNAbs). Bagian dari

gp 120 yang diharapkan dapat menginduksi bNAbs tertutup oleh

struktur karbohidrat yang tebal. Usaha untuk tetap mendapatkan

imunogen ini adalah dengan membuang bagian hipervariabel

sehingga didapatkan struktur yang stabil. Perubahan bagian hiper-

variabel ini menyebabkan turunnya imunogenitas vaksin jika di-

bandingkan dengan penggunaan protein utuh. Akibatnya, kadar

antibodi penetralisir yang dihasilkan menjadi rendah. Selain itu,

struktur permukaan luar virus (envelope) tidak stabil, sehingga

sulit untuk membentuk rekombinannya.

11,21

Masalah lain adalah respons antibodi penetralisir yang diinduksi

vaksin hanya spesifik untuk strain yang dipakai dalam pembuatan

vaksin, tidak efektif untuk HIV diisolasi secara primer dari infeksi

natural. Padahal terdapat banyak sekali variasi strain HIV; satu

individu bisa menghasilkan jutaan variasi virus baru. Jika antibodi

yang dihasilkan hanya efektif untuk strain dari vaksin, maka

pemberian vaksin menjadi tidak efektif.

11,21

Oleh karena itu, para vaksinologis berpendapat bahwa tidak

mungkin menginduksi imunitas humoral yang dapat mensterilkan

HIV tanpa adanya terobosan-terobosan baru dalam pengetahuan

dasar tentang HIV

Penyebab kegagalan vaksin yang menginduksi imunitas

seluler

Vaksin yang diujicobakan ternyata gagal memberikan efek

proteksi terhadap infeksi HIV. Hal ini terlihat pada sukarelawan

yang seropositif terhadap adenovirus

Mekanisme peningkatan angka infeksi HIV pada sukarelawan

seropositif Ad5 ternyata kompleks. Sel T helper CD4+ terdiri dari

sel T helper 1 dan sel T helper 2. Sel T helper 1 akan meningkat-

kan kerja sistem imun seluler, sedangkan sel T helper 2 mening-

katkan sistem imun humoral. Sel T helper bekerja dalam keseim-

bangan. Jika kerja sel T helper 1 meningkat, maka kerja sel T

helper 2 akan menurun.

Pada para sukarelawan yang sebelumnya pernah terinfeksi

Adenovirus5, jika diberikan paparan ulang terhadap virus yang

sama akan menunjukkan respons imunitas humoral terhadap

vektor

yang lebih kuat, sehinggal respons imunitas seluler akan

melemah.

Infeksi Adenovirus 5 terjadi melalui nasofaring atau usus, dan

virus dapat persisten di permukaan mukosa selama beberapa

tahun, cenderung menginfeksi limfosit yang ada di mukosa.

Sukarelawan seropositif Ad5 yang menerima vaksin akan menun-

jukkan respons imun yang ditujukan ke permukaan mukosa. Hal

ini tidak terjadi pada sukarelawan seronegatif. Sampai saat ini

sedang diteliti, apakah respons imun yang terjadi di mukosa ini

dapat meningkatkan risiko terinfeksi HIV.

Masalah lain terletak pada pemeriksaan respons imunitas seluler

yang digunakan pada penelitian ini. Respon limfosit T sitotoksik

dinilai dengan INF-_ ELISpot Assay, yang ternyata kemampuan-

nya untuk menilai fungsi aktivitas antivirus kurang dibandingkan

pemeriksaan langsung terhadap aktivitas antivirus, seperti cytotoxic

killing of cell by CTL. Tidak hanya gagal dalam menilai fungsi

sitotoksik T limfosit secara langsung, pemeriksaan ini juga meng-

gunakan peptide-pulsed cells yang berarti bahwa langkah-langkah

yang perlu dalam mengolah dan mempresentasikan antigen,

yang secara normal dibutuhkan untuk sensitisasi sel yang terinfeksi

in vivo, tidak dilibatkan. Banyak penelitian menunjukkan bahwa

respons INF-_ ELISpot Assay tidak berhubungan dengan kontrol

viremia, hal ini menimbulkan keraguan, apakah pemeriksaan ini

dapat digunakan untuk menilai imunitas seluler yang diinduksi

oleh vaksin.