MASTER MINI KADATE

CDK 169/vol.36 no.3/Mei - Juni 2009

171

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 169/vol.36 no.3/Mei - Juni 2009

172

IKLAN 3

PENDAHULUAN

Gagal jantung merupakan sindrom klinis yang kompleks dengan

gejala-gejala yang tipikal dari sesak nafas (dispneu) dan mudah

lelah (fatigue) yang dihubungkan dengan kerusakan fungsi

maupun struktur dari jantung yang mengganggu kemampuan

ventrikel untuk mengisi dan mengeluarkan darah ke sirkulasi.

1,2

Gagal jantung umumnya didapatkan pada populasi usia tua,

serta pada orang-orang yang selamat dari infark miokard

dengan kerusakan otot jantung persisten.

Entitas gagal jantung

mudah sekali diketahui oleh dokter yang berpengalaman, dapat

ditemukan di komunitas masyarakat dan pengobatan yang tepat

dapat mengurangi morbiditas dan mortalitasnya.

Walaupun

biomolekuler dan fisiologi yang terintegrasi dengan gagal jantung

masih belum dapat dipahami, beberapa konsep dan prinsip

patofisiologi telah berkembang dalam dekade terakhir ini.

Kunci utama gagal jantung adalah ketidakmampuan jantung

untuk bekerja sebagai pompa.

6,7,8

Respon-respon tubuh berupa

respon adaptif sekunder tetap mempertahankan fungsi sirkulasi

jangka pendek, tetapi lama kelamaan akan menjadi maladaptif

dan menjadi gagal jantung kronis.

6,7

Respon-respon adaptasi

pada gagal jantung ini terjadi pada sirkulasi perifer, ginjal

maupun otot jantung. Perubahan ini mengakibatkan timbulnya

sindrom klinis gagal jantung. Pemahaman bagaimana perubahan

ini terjadi menghasilkan pandangan dalam patofisiologi gagal

jantung.

EPIDEMIOLOGI

Prevalensi gagal jantung kronik diprediksi akan makin meningkat

seiring dengan meningkatnya penyakit hipertensi, diabetes melitus

dan iskemi terutama pada populasi usia lanjut. Makin tua populasi

dan makin berhasilnya pengobatan infark miokard akut mem-

buat prevalensi gagal jantung kronik makin meningkat. Insiden

penyakit gagal jantung makin meningkat sejalan dengan mening-

katnya usia harapan hidup penduduk. Di Eropa, tiap tahun terjadi

1,3 kasus per 1000 penduduk yang berusia 25 tahun. Kasus ini

meningkat 11,6 pada manula dengan usia 85 tahun ke atas.

1,3,4,5

Saat ini diperkirakan hampir 5 juta penduduk di AS menderita

gagal jantung, dengan 550.000 jumlah kasus baru terdiagnosis

setiap tahunnya. Di samping itu gagal jantung kronis juga menjadi

penyebab 300.000 kematian setiap tahunnya. Lebih dari 34 milyar

USD dibutuhkan setiap tahunnya untuk perawatan medis penderita

gagal jantung kronis ini. Bahkan di Eropa diperkirakan membutuhkan

sekitar 1% dari seluruh anggaran belanja kesehatan masyarakat.

Prevalensi penyakit ini meningkat sesuai dengan usia, berkisar

dari <1% pada usia <50 tahun hingga 5% pada usia 50-70

tahun dan 10% pada usia >70 tahun.

1,3,4,5

ETIOLOGI

Penyebab gagal jantung dapat diklasifikasikan dalam enam

kategori utama

1. Kegagalan yang berhubungan dengan abnormalitas miokard,

dapat disebabkan oleh hilangnya miosit (infark miokard),

kontraksi yang tidak terkoordinasi (left bundle branch block),

kurangnya kontraktilitas (kardiomiopati)

2. Kegagalan yang berhubungan dengan overload (hipertensi)

3. Kegagalan yang berhubungan dengan abnormalitas katup

4. Kegagalan yang disebabkan abnormalitas ritme kardiak (takikardi)

5. Kegagalan yang disebabkan anormalitas perikard atau efusi

perikard

(tamponade)

6. Kelainan kongenital jantung

Karena setiap bentuk penyakit jantung dapat mengarah pada

gagal jantung, tidak ada satupun mekanisme kausatif.

Studi

populasi di London Selatan mendapatkan bahwa persentase

penyebab gagal jantung yang tidak diketahui pada populasi <

75 tahun turun dari 42% menjadi 10% setelah dilakukan

skintigrafi nuklir dan kateterisasi jantung, sedangkan persentase

penyebab gagal jantung oleh penyakit arteri koroner (CAD) naik

dari 29% menjadi 52%.

PATOFISIOLOGI

Gagal jantung dapat dilihat sebagai suatu kelainan yang

progresif, dapat terjadi dari kumpulan suatu kejadian dengan

hasil akhir kerusakan fungsi miosit jantung atau gangguan

kemampuan kontraksi miokard. Beberapa mekanisme kompen-

satorik diaktifkan untuk mengatasi turunnya fungsi jantung

sebagai pompa, di antaranya sistem adrenergik, renin angiotensin

ataupun sitokin.

Dalam waktu pendek beberapa mekanisme ini dapat mengem-

balikan fungsi kardiovaskuler dalam batas normal, menghasilkan

pasien asimptomatik. Meskipun demikian, jika tidak terdeteksi

dan berjalan seiring waktu akan menyebabkan kerusakan ventrikel

dengan suatu keadaan remodeling dan timbullah gagal jantung

yang simptomatik.

6,7,8

Patofisiologi Payah Jantung Kronik

Sidhi Laksono

Fakultas Kedokteran Univesitas Sebelas Maret, Surakarta

Dipresentasikan pada One Day Symposium of Chronic Heart Failure:

Diagnosis, Current Management and Cardiopreventive Care, Surakarta, Lor In Hotel, 24 Agustus 2008

CDK 169/vol.36 no.3/Mei - Juni 2009

173

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 169/vol.36 no.3/Mei - Juni 2009

174

TINJAUAN PUSTAKA

Mekanisme Neurohormonal

Beberapa ahli menyarankan gagal jantung dilihat dalam suatu

model neurohormonal : gagal jantung berkembang sebagai hasil

ekspresi berlebihan suatu molekul yang secara biologis aktif, yang

dapat memberikan efek merusak jantung dan sirkulasi.

6,7,8

Pengaturan mekanisme neurohormonal ini dapat bersifat adaptif

ataupun maladaptif. Sistem ini bersifat adaptif apabila sistem

dapat memelihara tekanan perfusi arteri selama terjadi penurunan

curah jantung. Sistem ini menjadi maladaptif apabila menimbulkan

peningkatan hemodinamik melebihi batas ambang normal,

menimbulkan peningkatan kebutuhan oksigen, serta memicu

timbulnya cedera sel miokard.

Adapun pengaturan neurohormonal sebagai berikut:

6,7,8

Sistem saraf adrenergik

Pada gagal jantung terjadi penurunan curah jantung. Hal ini

akan dikenali oleh baroreseptor di sinus caroticus dan arcus

aorta, kemudian dihantarkan ke medula melalui nervus IX dan X,

yang akan mengaktivasi sistem saraf simpatis. Aktivasi sistem

saraf simpatis ini akan menaikkan kadar norepinefrin (NE). Hal ini

akan meningkatkan frekuensi denyut jantung, meningkatkan

kontraksi jantung serta vasokonstriksi arteri dan vena sistemik.

7,8

Walaupun NE meningkatkan kontraksi dan mempertahankan

tekanan darah, tetapi kebutuhan energi miokard menjadi lebih

besar, yang dapat menimbulkan iskemi jika tidak ada penyaluran

ke miokard. Dalam jangka pendek aktivasi sistem adrenergik

dapat sangat membantu, tetapi lambat laun akan terjadi

maladaptasi.

Pada gagal jantung kronik akan terjadi penurunan konsentrasi

norepinefrin jantung; mekanismenya masih belum jelas, mungkin

berhubungan dengan exhaustion phenomenon yang berasal

dari aktivasi sistem adrenergik yang berlangsung lama.

6,9

Sistem Renin-Angiotensin.

Apabila curah jantung menurun, akan terjadi aktivasi sistem

renin-angiotensin-aldosteron. Beberapa mekanisme seperti hipo-

perfusi renal, berkurangnya natrium terfiltrasi yang mencapai

makula densa tubulus distal, dan meningkatnya stimulasi simpatis

ginjal, memicu peningkatan pelepasan renin dari aparatus juxta-

glomerular. Renin memecah empat asam amino dari angioten-

sinogen I, dan Angiotensin-converting enzyme akan melepaskan

dua asam amino dari angiotensin I menjadi angiotensin II. Angio-

tensin II berikatan dengan 2 protein G menjadi angiotensin tipe

1 (AT

) dan tipe 2 (AT

). Aktivasi reseptor AT

akan mengakibat-

kan vasokonstriksi, pertumbuhan sel, sekresi aldosteron dan

pelepasan katekolamin, sementara AT

akan menyebabkan

vasodilatasi, inhibisi pertumbuhan sel, natriuresis dan pelepasan

bradikinin.

6,10

Angiotensin II mempunyai beberapa aksi penting dalam mem-

pertahankan sirkulasi homeostasis dalam jangka pendek, namun

jika terjadi ekspresi lama dan berlebihan akan masuk ke keadaan

maladaptif yang dapat menyebabkan fibrosis pada jantung, ginjal

dan organ lain. Selain itu, juga akan mengakibatkan peningkatan

pelepasan NE dan menstimulasi korteks adrenal zona glomerulosa

untuk memproduksi aldosteron.

6,7,10

Aldosteron memiliki efek suportif jangka pendek terhadap

sirkulasi dengan meningkatkan reabsorbsi natrium. Akan tetapi

jika berlangsung relatif lama akan menimbulkan efek berbahaya,

yaitu memicu hipertrofi dan fibrosis vaskuler dan miokardium,

yang berakibat berkurangnya compliance vaskuler dan mening-

katnya kekakuan ventrikel. Di samping itu aldosteron memicu

disfungsi sel endotel, disfungsi baroreseptor, dan inhibisi uptake

norepinefrin yang akan memperberat gagal jantung. Mekanisme

aksi aldosteron pada sistem kardiovaskuler nampaknya melibatkan

stres oksidatif dengan hasil akhir inflamasi pada jaringan.

7,8,10

Stres Oksidatif

Pada pasien gagal jantung terdapat peningkatan kadar ROS

(reactive oxygen species). Peningkatan ini dapat diakibatkan oleh

rangsangan dari ketegangan miokardium, stimulasi neuro-

hormonal (angiotensin II, aldosteron, agonis alfa adrenergik,

endothelin-1) maupun sitokin inflamasi (tumor necrosis factor,

interleukin-1). Efek ROS ini memicu stimulasi hipertrofi miosit,

proliferasi fibroblast dan sintesis collagen. ROS juga akan mem-

pengaruhi sirkulasi perifer dengan cara menurunkan bioavail-

abilitas NO.

6,7,11

Arginin Vasopressin

Hormon hipofisis posterior ini meningkat pada gagal jantung,

efek selulernya terjadi jika berikatan dengan 3 tipe reseptor, yaitu

V1a, V1b dan V2. Reseptor V1a akan menyebabkan vasokonstriksi,

agregasi platelet dan stimulasi faktor pertumbuhan miokard.

V1b akan memodulasi sekresi ACTH, sedangkan V2 akan menimbul-

kan efek antidiuretik.

6,7,12

Natriuretic peptides

Terdiri dari Atrial Natriuretic Peptide (ANP), urodilantin, Brain

Natriuretic Peptide (BNP), C-type Natriuretic Peptide (CNP) dan

Dendroaspis Natriuretic Peptide (DNP). ANP diproduksi terutama

di atrium jantung, BNP di ventrikel jantung, keduanya diproduksi

sebagai respon terhadap peningkatan tebal jantung. Natriuretic

peptide menstimulasi produksi second messenger cGMP melalui

ikatannya dengan natriuretic peptide A receptor (NPR-A) yang

mengikat ANP dan BNP, dan natriuretic peptide B receptor (NPR-B)

yang mengikat CNP. Kedua reseptor ini berikatan juga dengan

guanylate cyclase. Aktivasi NPR-A dan NPR-B menghasilkan keadaan

natriuresis, vasorelaksasi, inhibisi renin dan aldosteron serta inhibisi

fibrosis. ANP dan BNP mungkin berperan dalam mekanisme penting

untuk mempertahankan homeostasis natrium dan air. Akan tetapi

nampaknya natriuretic peptide menjadi tumpul peranannya pada

gagal jantung, mungkin karena tekanan perfusi ginjal yang rendah,

defisiensi relatif atau perubahan bentuk molekuler natriuretic peptide

atau penurunan fungsi reseptor natriuretic peptide.

6,7,13,14

Endothelin

Terdiri dari tiga tipe, yaitu ET-1,ET-2 dan ET-3, ketiganya berpotensi

kuat untuk menyebabkan vasokonstriksi. Walaupun endotelin

umumnya dikeluarkan oleh sel endotel, namun dapat juga oleh

tipe sel lain, contohnya miosit kardiak. ET-1 merupakan bentuk

yang paling sering terekspresi di antara famili endotelin lainnya.

Dua subtipe reseptor endotelin yang telah ditemukan pada

miokard manusia, yaitu tipe A dan B. Reseptor ET(A) menimbulkan

vasokonstriksi, proliferasi sel, hipertrofi patologis, fibrosis dan

peningkatan kontraktilitas, sedangkan ET(B) berperan dalam

menghilangkan efek ET-1, pelepasan NO dan prostasiklin.

Pelepasan ET dari sel endotel dapat ditingkatkan oleh beberapa

agen vasoaktif (NE, angiotensin II, trombin) dan sitokin (TNF, IL-

1,TGF-_).

1,6,7,15

Neuropeptide Y

Neuropeptide Y merupakan agen vasokonstriktor yang disekresi

bersama NE dari akhiran saraf simpatis. Neuropeptid ini memicu

vasokontriksi perifer serta menimbulkan efek potensiasi terha-

dap efek vasokontriksi oleh alfa adrenergik dan angiotensin. Zat

ini juga menghambat pelepasan asetilkolin dari sistem saraf

simpatis. Pada pasien gagal jantung moderat dan berat terdapat

peningkatan kadar neuropeptide Y yang sejalan dengan pening-

katan kadar NE.

6,7,16

Urotensin II

Pada beberapa pasien gagal jantung ditemukan peningkatan

kadar urotensin II. Urotensin menimbulkan vasokonstriksi sehingga

menimbulkan anggapan bahwa urotensin II ini mempunyai

kontribusi dalam peningkatan resistensi vaskuler.

7,17

Nitric Oxide

Radikal bebas ini dihasilkan oleh tiga tipe isoform sintase, yaitu

NOS1, NOS2 dan NOS3. NOS1 terdapat di jaringan konduksi

jantung, neuron intrakardiak dan retikulum sarkoplasma miosit

jantung, NOS2 terdapat di miokard yang merespon terhadap

sitokin inflamasi, sedangkan yang terakhir terdapat di endotel

koroner, endokard serta sarkolema dan membran tubulus T

miosit jantung. NOS1 dan NOS3 dapat diaktifkan oleh kalsium

dan kalmodulin, sedangkan NOS2 tidak perlu kalsium. NO akan

mengaktifkan guanylate cyclase, kemudian akan menghasilkan

cGMP. cGMP ini menyebabkan relaksasi otot polos vaskuler

sehingga terjadi vasodilatasi. Akan tetapi hal ini tidak terjadi pada

gagal jantung, fungsinya menjadi tumpul karena penurunan

ekspresi dan aktivitas NOS3.

6,18

Bradikinin

Penelitian menunjukkan bahwa bradikinin berperan penting

dalam pengaturan tonus pembuluh darah. Bradikinin akan ber-

ikatan dengan reseptor B1 dan B2. Sebagian besar efek bradikinin

diperantarai lewat ikatan dengan reseptor B2. Ikatan dengan

reseptor B2 ini akan menimbulkan vasodilatasi pembuluh darah.

Pemecahan bradikinin akan dipicu oleh ACE.

6,7,19

Adrenomedullin

Kadar adrenomedullin meningkat pada pasien gagal jantung.

Adrenomedullin ini dikeluarkan sebagai kompensasi efek vaso-

konstriksi beberapa hormon. Kadar adrenomedullin yang tinggi

menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan tekanan

pengisian ventrikel, meningkatkan curah jantung, memperbaiki

fungsi ginjal, serta menurunan kadar aldosteron.

6,20

Apelin

Pada pasien gagal jantung didapatkan penurunan kadar apelin

dalam sirkulasi. Apelin mempunyai efek vasodilatasi dan menurunkan

tekanan darah. Apelin juga mempunyai efek inotropik positif dan

menimbulkan diuresis dengan menghambat hormon ADH.

6,7

Remodeling Ventrikel Kiri

Model neurohormonal yang telah dijelaskan di atas gagal men-

jelaskan progresivitas gagal jantung. Remodeling ventrikel kiri

yang progresif berhubungan langsung dengan bertambah

buruknya kemampuan ventrikel kiri di kemudian hari. Proses

remodeling mempunyai efek penting pada miosit jantung,

perubahan volume miosit dan komponen nonmiosit pada miokard

serta geometri dan arsitektur ruangan ventrikel kiri.

6,7,8

Perubahan Biologis pada Miosit Jantung

Hipertrofi Miosit Jantung

Peningkatan tekanan pada dinding otot jantung akan memicu

timbulnya hipertrofi dan penimbunan matriks ekstraseluler. Jenis

remodeling ventrikel ini tergantung faktor pemicu. Apabila dipicu

oleh peningkatan volume akan terjadi hipertrofi eksentrik, terjadi

pemanjangan miosit dengan penambahan sarkomer secara seri

sehingga menimbulkan pelebaran ventrikel kiri. Remodeling

yang dipicu oleh peningkatan tekanan seperti pada hipertensi

akan menimbulkan hipertrofi konsentrik, terjadi penambahan

sarkomer secara paralel, peningkatan area cross-sectional miosit

dan terjadi penebalan dinding ventrikel kiri.

6,7,8

Perubahan Komplek Kontraksi-Eksitasi

Hal ini ditujukan pada proses biologis yang dimulai dari potensial

aksi kardiak, diakhiri dengan kontraksi dan relaksasi miosit. Pada

gagal jantung, didapatkan potensial aksi yang abnormal di-

perlama, sama halnya dengan penurunan dan ketidakmampuan

relaksasi. Ca

intraseluler pada penderita gagal jantung gagal

meningkat selama depolarisasi, yang menggambarkan lambatnya

pengangkutan Ca

pada aparatus kontraktil (menyebabkan

aktivasi yang lambat), diikuti oleh lambatnya penurunan selama

repolarisasi (menyebabkan relaksasi yang lambat).

6,7,8

Pada penderita gagal jantung didapatkan penurunan SERCA2A

(sarcoendoplasmic reticulum Ca

) yang menyebabkan penurunan

fungsi transient Ca

dan penyimpanan Ca

. Beberapa peneli-

tian mendapatkan SERCA2A yang normal pada penderita gagal

jantung dengan penurunan kontraktilitas, mungkin terdapat

abnormalitas fungsi molekul lain yang mengatur fungsi SR.