MASTER MINI KADATE

T I N J A U A N P U S T A K A

CDK 167/vol.36 no.1/Januari - Februari 2009

PENDAHULUAN

Pengobatan kanker hingga sekarang masih merupakan tantangan.

Fatalnya efek samping (Adverse Drug Reaction/ADR) zat kemo-

terapi dan timbulnya resistensi atau tidak responnya pasien terha-

dap kemoterapi adalah gambaran kompleksitas strategi terapi

dalam melawan kanker

(1)

. Secara tradisional, faktor genetik pasien

belum menjadi parameter yang dipertimbangkan dalam memilih

jenis pengobatan kanker

(2)

. Parameter yang umum digunakan dalam

pemilihan dan pemberian dosis kemoterapi adalah jenis tumor,

karakter patologi/histologi, tahapan klinis, umur, berat badan dan

luas permukaan tubuh

(2,3)

Namun parameter tradisional tersebut tidak bisa menjelaskan

mengapa respon pasien dan kanker pasien terhadap kemoterapi ber-

beda-beda, walaupun memiliki parameter yang sama. Pengetahuan

biologi molekuler modern menunjukkan bahwa faktor genetik

seseorang dan status genetik di kanker pasien itu sendiri memiliki

peran penting dalam menentukan keberhasilan kemoterapi yang

maksimal dan yang memberikan efek samping minimal. Maka

salah satu cabang ilmu dalam era paska genomik yang mempela-

jari interaksi genetik dengan pengobatan/farmakologi adalah

Farmakogenomik

(1)

DEFINISI FARMAKOGENOMIK

Farmakogenomik diartikan sebagai

individualisasi pengobatan

melalui seleksi jenis obat atau dosis obat tertentu yang didasarkan

kepada tes profil genetika seseorang terhadap efek obat baik secara

langsung (tes genotip) atau tidak langsung (tes fenotip)

(4)

. Dengan

demikian aplikasi farmakogenomik bertujuan untuk mengoptimalisasi

toksisitas obat terhadap kanker dan mengurangi efek samping.

Dengan kata lain, status genetik dari pasien dan dari kanker di

tubuh pasien dianalisis terlebih dahulu guna menyeleksi jenis,

dosis, dan strategi yang optimal sebelum kemoterapi dimulai.

Untuk jenis kanker tertentu seperti kanker payudara atau kanker

paru-paru, prinsip farmakogenomik sudah mulai diterapkan dengan

mendeteksi status ekspresi Estrogen Receptor (ER), amplifikasi gen

Her2/neu, atau mutasi gen EGFR sebelum pengobatan dengan Tamo-

xifen, Trastuzumab (antibodi melawan Her2) atau Iressa (antibodi

melawan EGFR)

(4)

. Artinya, pasien yang jaringan kankernya tidak

mengekspresikan amplifikasi gen Her2 atau tidak mengalami mutasi

di EGFR di permukaan selnya tentu saja bukan kandidat yang tepat.

Di samping mengoptimalkan kinerja jenis obat-obat yang berbasis

antibodi dalam melawan kanker, farmakogenomik juga memberikan

kontribusi dengan mengoptimalkan kemoterapi konvensional yang

sudah ada

(2)

. Dalam rentang 5 tahun terakhir, aplikasi farmakoge-

nomik mulai terlihat dalam perawatan penderita kanker glioblastoma.

Glioblastoma dan Mekanisme Resistensi dengan gen

DNA Repair

Glioblastoma adalah jenis kanker yang sulit dideteksi dini. Prognosis

kanker glioblastoma sangat buruk; mayoritas penderitanya meninggal

sekitar 2 tahun setelah diagnosis

(5)

. Faktor prognosis, yaitu parameter

yang bisa memperkirakan laju perkembangan kanker, adalah

umur, nekrosis, dan skor Karnofsky Performance Status (KPS)

(5-7)

Mengenai umur, 50% pasien yang berumur dibawah 40 tahun

bisa hidup selama 18 bulan, 20% untuk pasien berumur antara

40-60 tahun, dan hanya 10% bagi pasien di atas 60 tahun

(5)

Keberadaan nekrosis memberikan prognosis buruk terhadap nasib

penderita. Nekrosis yang mencapai 50% atau lebih dari volume

kanker, memberi kemungkinan untuk bertahan hidup selama 10

bulan saja

(7)

. Selanjutnya, makin tinggi skor KPS, makin baik

prognosis pasien. Tingkat kelangsungan hidup pasien dengan

skor KPS di atas 70 adalah 34% dan di bawah 70 adalah 13%

untuk bertahan hidup selama 18 bulan

(5)

Hingga saat ini standar pengobatan terbaik konvensional adalah

tindakan bedah dengan resection atau mengambil jaringan kanker

sebanyak mungkin, diikuti oleh radioterapi dan/atau kemoterapi

(8)

Standar ini lahir dari hasil uji klinis secara acak melibatkan sekitar

600 pasien dari berbagai pusat di Eropa yang menunjukkan bahwa

pasien bedah yang diikuti oleh gabungan radioterapi dengan

kemoterapi (temozolomide) memiliki respon yang lebih baik di-

banding dengan radioterapi saja. Tingkat kelangsungan hidup

selama 2 tahun adalah 10% untuk pasien dengan radioterapi,

dan 26% untuk pasien yang mendapatkan kombinasi radioterapi

dan kemoterapi (dengan temozolomide). Namun demikian, tingkat

kelangsungan hidup secara keseluruhan belum banyak berubah,

kurang dari 5% penderita masih bertahan setelah 5 tahun

(8)

Temozolomide, sebagaimana mayoritas zat kemoterapi lainnya,

adalah zat bersifat genotoxic (merusak DNA) sekaligus cytotoxic

(penyebab kematian sel)

(9)

. Cara kerja Temozolomide adalah

dengan meng-alkilasi DNA di posisi oksigen yang ke-6 (O6) dari

gugus guanidine, sehingga menghasilkan alkilasi guanidine atau

O6-meG. Contoh lain zat kemoterapi yang mengalkilasi DNA

adalah nitrosourea (seperti BCNU atau carmustine), procarbazine,

dan streptozotocin

(9)

. Terbentuknya gugus O6-meG ini dikenali dan

diperbaiki menjadi gugus guanidine kembali oleh enzim MGMT

(O6 methylguanine DNA methyltransferase)

(9)

Normalnya, gugus guanine berpasangan dengan gugus cytosine.

Apabila gugus O6-meG ini tidak diperbaiki, maka ia akan ber-

pasangan dengan gugus thymine. Berpasangannya gugus O6-meG

(yang mirip dengan gugus aslinya yaitu guanidine) dengan thymine

akan merusak struktur helix dari DNA. Struktur ini akan terdeteksi

sebagai pasangan yang mismatch (tidak sepadan) dan akan diperbaiki

oleh sekelompok gen dari jenis Mismatch Repair (MMR)

(9)

Ketika gen MMR gagal memperbaiki lesi mismatch tersebut, ia akan

mengaktifkan proses apoptosis (kematian sel) sehingga terjadilah

cytotoxicity. Terjadinya apoptosis ini bertujuan agar sel yang memiliki

potensi perubahan genetik bisa tereliminasi secara alami sehingga

mengurangi kemungkinan tercetusnya kanker. Kegagalan MMR

dalam memperbaiki lesi bisa terjadi apabila gen MGMT yang ber-

tugas mengenali O6-meG dan menggantikannya dengan Guanine

tidak melakukan tugasnya dengan baik

(9)

Studi in vitro menunjukkan bahwa sel yang tidak memiliki ekspresi

gen MGMT memiliki sensitifitas yang tinggi ketika dipaparkan

dengan zat kemoterapi yang meng-alkilasi DNA

(10)

. Di lain pihak, sel

yang memiliki ekspresi gen MGMT secara normal atau lebih, akan

memiliki resistensi terhadap zat DNA alkilasi tersebut. Maka, salah

satu mekanisme resistensi sel kanker terhadap kemoterapi adalah

dengan mengekspresikan gen MGMT. Di samping itu, sel kanker

yang sudah tidak lagi memiliki gen MGMT juga akan menjadi

resisten terhadap akibat cytotoxicity apabila ia juga kehilangan

ekspresi gen MMR

(11)

. Hilangnya fungsi gen MGMT dan MMR

sekaligus memberikan efek yang lebih hebat dalam pertumbuhan

kanker karena ia memberikan kemudahan dalam memutasi gen-gen

lainnya, sehingga bisa menjadi jenis kanker yang lebih ganas

(12)

Hal-hal seperti ini menjadi dasar pertimbangan dalam farmako-

genomik : status genetik dari kanker itu sendiri perlu dijadikan per-

timbangan dalam pemilihan dan penetapan strategi kemoterapi.

Korelasi hipermetilasi gen MGMT dengan respon terhadap

temozolomide

Sejak ditemukannya fenomena hipermetilasi DNA

(13)

, beberapa

gen yang penting dalam metabolisme sel, perbaikan DNA, atau

pencetusan kanker dievaluasi daerah promotornya untuk dilihat

kadar hipermetilasi di daerah tersebut

(12)

. Beberapa laporan me-

nunjukkan bahwa gen MGMT terhipermetilasi di daerah promotor-

nya sehingga menghambat ekspresi gen tersebut. Frekuensi

hipermetilasi di gen MGMT terjadi di berbagai jenis kanker, termasuk

di sekitar 30-40% pasien glioblastoma, kolorektal, nasofaring,

dan rahim. Di sisi lain, jenis kanker seperti payudara, ovarium,

endometrium, hati dan pankreas jarang mengalami hipermetilasi

di gen MGMT

(12)

Konsekuensi dari hipermetilasi gen MGMT ternyata memiliki

dampak klinis yang bermakna dalam kemoterapi. Di tahun 2000,

tim yang dipimpin James Herman di sekolah kedokteran Johns

Hopkins, AS menganalisis secara retrospektif hipermetilasi gen

MGMT dari 47 sampel kanker otak dari pasien, sebelum mereka

menjalani tindakan bedah yang diikuti dengan radiasi dan kemo-

terapi dengan Temozolomide

(14)

. Hasil penelitian menunjukkan

bahwa hipermetilasi promoter gen MGMT terjadi di 40% dari

pasien. Persentase hipermetilasi ini tidak dipengaruhi oleh umur,

skor KPS dan tingkat keganasan kanker. Dalam analisis univariasi,

adanya hipermetilasi berkorelasi dengan respons klinis dan tingkat

kelangsungan hidup (Overall Survival).

Implikasi Hipermetilasi

Gen MGMT di Kanker Otak:

Contoh Aplikasi Farmakogenomik

Ahmad R. Utomo, Ferry Sandra

Stem Cell and Cancer Institute, Kalbe Farma Pharmaceutical Company

Jakarta 13210, Indonesia

ABSTRAK

Farmakogenomik bertujuan untuk mengoptimasi strategi pengobatan dengan memperhatikan faktor genetik dan

epigenetik pasien. Hipermetilasi promotor adalah proses epigenetik yang menghambat ekspresi gen. Hipermetilasi

gen MGMT terjadi di sekitar 30-40% pasien glioblastoma. Tindakan bedah yang diikuti dengan kombinasi obat

Temozolomide (obat sitotoksik yang meng-alkilasi DNA) dan terapi radiasi merupakan strategi terbaik saat ini untuk

pasien glioblastoma. Lebih dari itu, pasien yang mengalami hipermetilasi MGMT memiliki respon yang lebih baik dan

median kelangsungan hidup yang lebih lama dibanding dengan pasien yang tidak mengalami hipermetilasi. Menariknya,

lebih dari 70% pasien yang masih hidup selama 3 tahun atau lebih ternyata mengalami hipermetilasi di gen MGMT.

Maka, hipermetilasi di promoter gen MGMT adalah faktor prediktif yang positif dan menjadi paradigma untuk kemoterapi

kanker di masa depan.

Kata-kata kunci: hipermetilasi, glioblastoma, temozolomide, pharmakogenomik

Abbreviations: MGMT: O6-methylguanine (O6-MG)-DNA-methyltransferase