Uji Klinik Multi-Center
dr.Iwan Darmansjah
Bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta.
PENDAHULUAN
Uji klinik adalah suatu cara menguji secara experimen,
mengenai keampuhan suatu pengobatan pada kohort penderita
dengan maksud mendapatkan hasil bukti ilmiah tentang man-
faat dan kerugian dari pada metode pengobatan yang diguna-
kan. Dalam melakukan percobaan ini selalu dikerjakan per-
bandingan antara dua atau lebih cara pengobatan. Sehingga
pada akhir uji klinik kita dapat mengetahui status pengobatan
tertentu untuk dipakai sebagai dasar pertimbangan dalam
mengambil kebijakan pengobatan penderita selanjutnya. Cara
pendekatan mengobati penderita seperti ini adalah yang ter-
baik, dan cara ini perlu menggantikan cara-cara yang lama
yang didasarkan semata-mata atas pengalaman dan empiri
tanpa diuji kebenarannya (1).
Percobaan seperti diatas biasanya dikerjakan oleh satu atau
lebih penyelidik dalam satu center, rumah sakit atau klinik
atau tempat praktek dokter. Lokasi yang tunggal ini dapat
lebih menjamin uniformitas dalam menerapkan kriteria untuk
seleksi dan evaluasi penderita, yang merupakan syarat penting
dalam menegakkan mutu uji klinik yang baik.
Namun bila diperlukan jumlah penderita yang banyak
untuk memenuhi syarat uji klinik dan lagi untuk memper-
singkat waktu penyelidikan, maka dapat digunakan lebih
dari satu center. Uji klinik jenis ini disebut Uji Klinik Multi--
Center (UKM). Jumlah penderita yang diperlukan untuk
suatu uji klinik sehingga memenuhi syarat telah dikemukakan
oleh Clark Downie (2).
ORGANISASI
Karena dalam UKM diikutsertakan banyak penyelidik
maka perlu dibentuk suatu organisasi kecil untuk mengatur
jalannya penyelidikan. Tujuan terpenting dari organisasi
ini ialah untuk menjaga supaya semua kriteria penilaian
dilakukan se-uniform mungkin. Suatu UKM dipimpin oleh
suatu coordinating center
yang biasanya terpisah dari center
klinik, dan mempunyai tugas merencanakan, mengkoordinasi
dan mengontrol seluruh UKM.Selain itu ia harus menerima,
memproses, dan menganalisa data yang masuk dari center-
center yang berpartisipasi, serta bertanggung jawab dalam
publikasi makalah yang dihasilkan. Coordinating center ini
harus diketuai oleh satu orang yang menentukan mengenai
segala kebijakan, yang tentunya dapat dibantu oleh orang-
orang lain dalam pekerjaannya. Selain itu pembantu-pembantu
diatas perlu mengadakan hubungan dengan center-center
klinik dan karena itu perlu memiliki pengetahuan cukup
untuk dapat memberikan bimbingan dan kepemimpinan.
Dalam melakukan uji klinik sering sesuatu yang sudah dipu-
tuskan perlu diubah karena kondisi lapangan lain sekali de-
ngan apa yang telah direncanakan. Hal ini terutama terjadi
pada UKM dan ini memerlukan kebijakan yang menyeluruh,
diikuti oleh center-center yang lain.
Anggota coordinating center dalam bentuk yang sederhana
dapat terdiri dari 1 -- 2 orang namun dalam uji klinik yang
besar dan lama perlu diikutsertakan 4 -- 8 orang. Siapa
saja yang mengerti mengenai seluk beluk uji klinik dapat
duduk dalam coordinating center ini, tetapi biasanya menyang-
kut keahlian seperti drug
--epidemiologi,
farmakologi (klinik),
klinik dan statistik (tidak disebut dalam urutan pentingnya
disiplin). Harus dijaga supaya coordinating center ini tidak
terlalu banyak orang sehingga kehilangan efisiensi dan kese-
ragaman dalam berfikir.
Mereka yang bertanggung jawab dalam pelayanan pasien
didalam center (klinik) juga diikutsertakan sebagai tenaga
eksekutif dan membentuk semacam sub--panitya dari co-
ordinating center.
Suatu advisory committee bisa melengkapi struktur organi-
sasi ini dan berguna untuk menanggapi jalannya trial dari
segi-segi lain yang belum terpikirkan, namun tidak mempu
nyai
hak untuk mengubah jalannya trial. Gambar 1 memperli-
hatkan suatu contoh struktur organisasi suatu UKM yang
sederhana.
Gambar 1 : Contoh struktur organisasi suatu UKM
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
27
Bila sponsor yang membiayai UKM ini mempunyai ahlinya
maka sebaiknya tidak dimasukkan dalam Coordinating Center,
namun dalam Advisory Committee. Hal ini untuk mencegah
tanggapan terhadap credibility dari hasil UKM tersebut.
Didalam UKM yang telah diadakan untuk menguji keam-
puhan obat-obat antidiare (3,4) telah ditempuh organisasi
yang sederhana dengan hanya 2 orang di dalam Coordinating
Center. Sedangkan Sub--Panitya tidak ada. Koordinator
mempunyai hubungan langsung dengan para penyelidik
dalam 16 -- 120 center klinik. Semakin sederhana hubungan
organisasi memang semakin praktis dalam pelaksanaannya.
Namun pengalaman menunjukkan bahwa koordinator benar-
benar harus berfungsi sebagai pembimbing dan penghubung.
Tidak hanya pada permulaan uji klinik, tetapi sewaktu-waktu
perlu diadakan pertemuan bersama dengan penanggung jawab
di center klinik untuk menilai dan mendiskusikan seluruh
kegiatan. Suatu organisasi yang baik akan menjamin keberha-
silan UKM dan tanpa adanya kerja sama seperti diatas tidak
mungkin UKM dapat dipercayai hasilnya.
Kerja sama seperti ini menjadi lebih sulit bila berbagai
center klinik letaknya berjauhan dan sering malahan di negara-
negara lain. Dua jalan dapat ditempuh untuk mengatasi ini,
yaitu dengan mengadakan pertemuan berkala dan/atau pembu-
atan protokol tertulis yang ketat.
Organisasi seperti digambarkan diatas tidak selal
u harus
diikuti secara mutlak, karena jenis uji klinik tentu berbeda-
beda dan karena itu bisa ditempuh modifikasi lain.
LAIN PERBEDAAN
Prosedur, protokol dan pelaksanaan suatu UKM sebenarnya
pada prinsip sama dengan suatu uji klinik biasa. Namun selain
perbedaan dalam organisasi yang telah dikemukakan, ada
beberapa hal yang perlu kita perhatikan.
1. Objektif
Berhubung dengan banyaknya center klinik yang ikut
serta, objektif dari penelitian perlu lebih jelas dirumuskan
hitam atas putih. Walaupun tujuan suatu uji klinik biasanya
jelas dan tidak sulit --misalnya membandingkan efektivitas
suatu pengobatan dengan yang lain-- namun selain ini selalu
masih ada tujuan-tujuan sekunder. Misalnya, efek samping
merupakan sesuatu yang perlu sekali dinilai, karena walaupun
efektivitas pengobatan<sangat berhasil, pertimbangan
benefit-
risk
ratio selalu adalah penilaian terakhir.
Bila suatu skedule pengobatan sangat ruwet, harus dinilai
apakah ketidakpatuhan penderita tidak merupakan sesuatu
yang akan memberi hasil berlainan jika nanti akan dipakai
dalam pengobatan rutin (dalam suatu uji klinik akan tercipta
suasana penyelenggaraan yang lebih baik).
Penilaian dari hal-hal seperti diatas perlu sekali diadakan
dan karena itu sebelum uji klinik dim
ulai sudah harus diru-
muskan dan kemudian diperhitungkan dalam membuat kartu
status penderita. Hal-hal ini mempakan sebab mengapa tujuan
suatu UKM harus jelas dijabarkan.
2. Alasan untukmembuat UKM
Suatu UKM yang dikerjakan dengan baik memerlukan
biaya yang besar. Karena itu seorang penyelidik harus mem-
pertimbangkan dengan masak sekali, alasan-alasan apa yang
menyebabkan ia melakukan suatu UKM. Sebagian besar dari
UKM yang dikerjakan di Indonesia menurut perkiraan, berasal
dari inisiatif produsen guna menunjang pemasaran produk-
sinya. Tidak ada pelanggaran etik dalam mengerjakan uji
klinik semacam ini, namun hasil yang diperoleh harus mengan-
dung kebenaran. Banyak uji klinik, single - dan multi - cen-
tered, telah menyalahi prinsip ini sehingga menjerumuskan
sejawat yang tidak kritis menilai hasilnya. (5)
Banyak alasan bisa diambil untuk memulai suatu UKM.
Seorang bisa saja berpendapat bahwa suatu pengobatan ter-
tentu perlu dibuktikan apakah efektif dan superior terhadap
suatu pengobatan lain. Dibawa
h ini terdapat alasan-alasan yang
berguna dalam pertimbangan kita mengadakan suatu UKM.
a) Penyakit menyangkut masyarakat luas. (Antihypertensive
study)
b) Kondisi penyakit atau reaksi obat berbeda-beda dalam
masyarakat. (asetilasi INH)
c) Penyakit berat, terutama yang belum established pengobat-
annya perlu dicari pengobatan yang terbaik, bila ada.
(karsinoma)
d) Penyakit yang mempunyai dampak besar terhadap masalah
kesehatan masyarakat. (diare)
e) Adanya keraguan efektivitas suatu pengobatan tertentu,
karena efek penyembuhan tidak dramatis dan sulit terlihat.
(hepatitis akut kronik)
f) Pe
mbuktian efektivitas jamu
-
g) Memastikan efektivitas suatu obat untuk suatu indikasi
lain (Beta--Blockers untuk hipertensi)
h) Kecurigaan bahwa efek obat mempunyai hasil lain pada
kohort-kohort penduduk tertentu. (acceptability Depo --
provera)
i) Efektivitas obat tidak jauh berbeda dengan plasebo.(diare
non--spesifik)
Dengan mengambil alasan yang baik untuk mengadakan
UKM, maka penyelidik menjamin kemanfaatan dari uji klinik
dan tidak semata-mata untuk kepentingan produsen obat.
3. Perencanaan UKM
Merencanakan suatu UKM lebih sulit dari pada uji klinik
yang dilakukan dalam satu center. Hambatan dalam pelaksa-
naan sangat besar dan terjadi dalam bidang apa saja. Dalam
suatu trial yang kami lakukan untuk mengetahui kadar kotri-
moksasol pada penderita typhoid, terjadi hal yang aneh
dimana kadar kotrimoksasol tidak menentu, kadang-kadang
tinggi sebelum obat diberi dan rendah setelah obat diberikan.
Setelah diusut, ternyata perawat tidak mematuhi jam jam
pemberian obat dan pengambilan darah, walaupun semua telah
diinstruksikan (dan diberi insentif ). Ini menandakan bahwa
pegawai paramedis perlu sekali dikhususkan bila akan diikut-
sertakan claim suatu uji klinik, dilatih dan diberi pengertian
mengenai pentingnya kepatuhan.
Prosedur dan formulir isian harus dibuat sebaik mungkin,
tetapi keruwetan harus dihindarkan dan kelebihan info
rmasi
yang tidak akan dipakai harus dibuang. Banyak penyelidik
tidak merencanakan protokol dengan baik, dan sering mema-
sukkan data yang tidak relevan dengan objektif, tetapi dengan
alasan
"
siapa tahu akan dipakai nanti", dimasukkan dalam
formulir isian. Hal ini menambah beban penyelidik dengan
akibat kurang cermatnya pelaksanaan.
28
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
4. Pemilihan penderita dan kriteria penyembuhan
Suatu uji klinik memerlukan penderita-penderita tertentu
untuk dinilai keberhasilan pengobatan tertentu. Namun
bila penderita yang diobati tidak seragam sakitnya, bisa ter-
dapat kesalahan dalam mengambil konklusi. Spesifikasi yang
cermat dari penyakit yang akan diselidiki perlu sekali diru-
muskan dan disetujui bersama. Hal-hal seperti umur, kelamin,
lama penyakit, berat penyakit, penyakit yang menyertai,
pengobatan yang telah diterima (pada penyakit kronis), harus
ditentukan dalam seleksi penderita dan kriteria ini tidak boleh
sampai disalahartikan (ambiguous) oleh para sejawat dalam
center-center klinik.
Juga kriteria penyembuhan harus jelas sehingga semua
center mempunyai satu tolok ukur, karena apa yang dianggap
sembuh oleh seorang penyelidik mungkin tidak dianggapnya
demikian oleh sejawat lain.
5. Pemilihan center
Center harus dipilih sedemikian rupa supaya tidak saja
peneliti ada ditempat, tetapi jumlah penderita yang akan
diselidiki mencukupi. Bila jenis penderita yang diingini tidak
tersedia cukup, maka waktu penyelenggaraan akan diperpan-
jang dengan segala konsekuensinya.
Kadang-kadang suatu center tidak perlu terletak dalam
suatu rumah sakit yang besar, bila kita hendak menyelidiki
tentang hipertensi, diare, influenza dan lain-lain penyakit
yang memang pertama-tama akan dilayani oleh puskesmas
atau dokter umum. Seorang penderita hipertensi yang sudah
lama menderita dan diobati di rumah sakit, mungkin mempu-
nyai ciri-ciri lain dari pada penderita yang datang berobat
ke puskesmas. lnilah alasan mengapa puskesmas atau praktek
dokter umum adalah tempat yang baik sekali untuk UKM
seperti diatas (6, 3). Selain itu penyakit yang diselidiki adalah
yang mencerminkan keadaan sebenarnya.
Selain center klinik, suatu UKM memerlukan juga fasilitas
untuk membuat foto rontgen, pemeriksaan laboratorium,
pemeriksaan kardiogram, pembuatan sediaan patologi, dan
sebagainya. Bila mungkin semua pemeriksaan seperti ini dila-
kukan di satu tempat. Maksudnya tentu untuk menjaga
uniformitas prosedur dan penilaiannya. Penilaian kardiogram
sebaiknya tidak dikerjakan oleh dokter yang juga memeriksa
klinis penderitanya, tetapi oleh seorang lain guna mengurangi
bias.
6. Kode obat
Karena double--blind, controlled, randomized clinical trial
adalah yang paling baik untuk menjamin hasil penelitian, maka
obat
yang dipakai termasuk plasebo, harus dibuat dalam ben-
tuk dan warna yang sama. Ini dapat dikerjakan di pabrik obat,
tetapi jika tidak ada persoalan dalam bioavailability, semua
obat dapat dimasukkan dalam kapsul oleh hospital pharmacy.
Untuk menjaga supaya jumlah penderita dalam tiap kelom-
pok perlakuan tidak terlalu banyak berbeda, maka sebaiknya
dilakukan block-randomization
(7). Hal ini dikerjakan
sebagai berikut :
· Bagilah penderita dalam beberapa block atau kelompok
yang sama besarnya.
· Tetapkanlah perlakuan pengobatan sedemikian supaya
dalam tiap block penderita terdapat jenis pengobatan yang
sama banyaknya dalam segala kemungkinan.
Contoh
Misalkan terdapat 2 jenis pengobatan A dan B untuk 24
penderita. Dengan menggunakan block randomization kita
dapat membagi 24 penderita ini dalam
6
block dari 4 pen-
derita. Enam kelompok penderita ini diberi pengobatan se-
bagai berikut:
1
2
3
4
5
6
A
B
A
B
A
B
A
B
B
A
B
A
B
A
A
B
B
A
B
A
B
A
A
B
Kemudian 6 kelompok ini diacak untuk menemukan urutan
pengobatan menurut datangnya penderita di klinik. Rando-
misasi ini misalnya memberikan hasil sebagai berikut : 2, 6,
4, 3, 1, 5.
Maka penderita 1 -- 24 mendapat pengobatan sebagai berikut :
Penderita No.
1
2
3
4
5
6
7
8
Pengobatan
B
B
A
A
B
A
A
B
Block
2
6
Penderita No.
9
10
11
12
13
14
15
16
Pengobatan
B
A
B
A
A
B
A
B
Block
4
3
Penderita No.
17
18
19
20
21
22
23
24
Pengobatan
A
A
B
B
A
B
B
A
Block
1
5
Dengan demikian setiap penderita yang datang sudah dapat
diberi jenis pengobatan A atau B dengan menjamin randomi-
sasi yang baik . Sedangkan tidak akan dikhawatirkan bahwa
pengobatan A akan jauh lebih banyak dari pada pengobatan B,
karena setelah setiap 4 penderita, perlakuan A atau B adalah
sama. Dalam UKM block--randomization ini dapat dikerjakan
untuk tiap center.
Tiap penderita sudah harus disediakan obat yang akan diuji,
dengan disertai nomor kode, sebanyak jumlah penderita.
Kunci dari nomor kode ini disimpan oleh penanggung jawab
dalam coordinating center dalam suatu amplop tertutup,
dan hanya boleh dibuka sesudah pendataan penderita selesai
atau dalam kasus darurat.
PENGUMPULAN DAN PENGOLAHAN DATA
Bila jumlah penderita masih dalam batas-batas 100--300,
maka pengumpulan data belum merupakan beban yang berat.
Sebaiknya semua data dikumpulkan sedikit demi sedikit
dan diolah sekalian, dan jangan menunggu sampai seluruh
trial selesai. Bila digunakan komputer--dewasa ini di Indonesia
bisa diperoleh "Microprocessors
"
untuk kira-kira Rp. 5 juta --
Rp. 11 juta -- maka data dapat langsung dimasukkan dan
disortir olehnya. Walaupun demikian anggota Coordinating
Center perlu melihat status satu per satu untuk memperoleh
impresi tentang variasi data yang ada.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
29
Untuk pengolahan data selanjutnya pembaca dipersilahkan
melihat makalah Dr. Arini Setiawati.
Draft akhir yang akan dipublikasi sebaiknya diperlihatkan
sedikitnya pada para penanggung jawab di tiap center untuk
diperoleh komentar dan kemudian diolah kembali dalam
makalah final.
PENUTUP
Dalam karangan pendek ini belum dijelaskan segala detail
mengenai UKM. Sebagai tambahan dapat dipelajari tulisan-
tulisan lain dalam nomor ini, serta rujukan, oleh karena
dalam prinsip suatu UKM tidak banyak berbeda dengan uji
klinik satu center. Namun birokrasi suatu UKM lebih banyak,
sehingga dapat dikatakan bahwa suatu UKM lebih sedikit
menggunakan pengetahuan klinik dari pada organisasi. Menu-
rut Johnson (6) : "It is probably not an exageration to say
that a trial is one-tenth medicine and nine-tenths bureaucracy";
apalagi suatu UKM.
Akhirul kata biarlah Johnson meneruskan pendapatnya :
"Clinical trials are not for the faint--hearted. They demand
of the persons organising them a rare combination of qualities.
Enthusiasm, energy, a sense of purpose, clinical acumen,
perspicacity, organisational skills, the ability to get on with
people, and familiarity with statistical techniques, are merely
basic requirements. It is also useful to have some of the
"Wisdom and understanding in dealing with people or with facts"
qualities of an economist, a politician and a slave master.
A finely developed sense of optimism is essential, and the
ability to work miracles (even minor ones) helps."
KEPUSTAKAAN
1. Darmansjah I. Evaluasi Ilmiah hasil pengobatan. Med Hosp. 1981 ;
54: 2 4.
2.Clark C J, Downie CC. A Method for the rapid determination of the
number of patients to include in a controlled Clinical Trial. Lancet
1966; ii: 1357 1358.
3.Muchtar, A. Darmansjah I . Treatment of Non specific Diarrhea
with Enteridex ®. A comparative study amongst General Practi-
tioners. MKI. 1981; 31, 3 8.
4.Wilmana F, Suyatna D, Darmansjah I. A double-blind, placebo
controlled trial on acute nonspecific diarrhea. Asian J of Clin
Sc (in press).
5.Muchtar A dkk.An assessment of Drug Trial Reports.(unpublished).
6.Murphy J E. Clinical Trials in General Practice. Dalam : Clinical
Trials, editors : Johnson Johnson. Blackwell Scientific Public
1977.
7.Zelen M. The Randomization and Stratification of Patients to
Clinical Trials. J Chron Dis 1974; 27: 365 375.
RUJUKAN
8.Friedman LM, Furberg CD, DeMetz DL. Fundamentals of clinical
trials. John Wright, 1981.
9.Controlled Clinical Trials, Design and Methods. Official Journal
of the Society for Clinical Trials. 1981, Vol. 1, Number 4.
l0.Importance of Experimental Design and Biostatistics. Ed: F. Gil-
bert McMahon, Futura publishing Company, 1974.
TAHUKAH ANDA ?
Beginilah peta angka kematian bayi
di Asia Tenggara.
3 0
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982