I NTERAKSI OBAT
(tinjauan kepustakaan)
Pada umumnya seorang sakit
akan
mendapat beberapa macam
obat sekaligus untuk penyakitnya.
Obat-obat tersebut dapat berben-
tuk terpisah-pisah atau terdapat
bersama-sama dalam suatu preparat
kombinasi. Bagaimanakah pengaruh
suatu obat atas khasiat lain obat?
Berdasarkan tempat interaksi ter-
sebut terjadi, dapat dibuat pem-
bagian sebagai berikut:
I. Interaksi ditraktus gastro-
intestinalis
A. Ikatan
Penyerapan suatu obat dapat ter-
ganggu karena pembentukan suatu
ikatan fisik ataupun kimiawi. Peng-
gunaan antasida yang mengandung
Ca, Mg atau Al akan mengganggu
penyerapan tetrasiklin karena daya
chelating
dari
tetrasiklin. Suatu
komplex yang tidak larut akan ter-
bentuk antara tetrasiklin dengan
obat yang mengandung Fe (3,9).
Begitu juga antara Fe dengan Mg
trisilikat ( i ).
Daya adsorben dari kaolin-pectin
akan menurunkan sekali penyerap-
an lincomycin, begitu juga Natrium/
Calcium cyclamate (dalam minum-
an) (5).
B. Perubahan pH:
Banyak obat merupakan asam
atau basa lemah. Obat diserap dalam
bentuk
tidak
terionisasi
(non-
ionized). Oleh karena itu perubahan
pH dalam saluran r=gastro-intesti-
nalis akan mempengaruhi penyerap-
an obat-obat dengan merubah dera-
jat dissosiasi obat-obat tersebut.
Suatu antasida akan mengganggu
penyerapan pentobarbital (asam),
sedangkan penyerapan pseudoefe-
drin (basa) akan leb.ih sempurna
bila diberikan bersama-sama dengan
gel Al hidroxida (2). Begitu juga
Na-bikarbonat akan mengurangi pe-
nyerapan tetrasiklin (1).
Berlainan halnya dengan asetosal.
Walaupun bersifat asam, akan tetapi
asetosal lebih cepat larut dalam
suasana alkalis sehingga penggunaan
asetosal dan antasida bersama-sama
18
oleh:
dr. S.L. Purwanto -- Bagian Farmakologi
Fak. Kedokteran ATMA JAYA -- JAKARTA
tidak akan mengganggu penyerapan
asetosal (5).
Suatu obat pencahar, bisacodyl,
biasa diberikan per oral dalam ben-
tuk tablet enteric-coated oleh kare-
na sangat irritatip terhadap lam-
bung. Penggunaannya bersama-sama
dengan antasida atau susu, menye-
babkan selaput enteric-coated obat
tersebut terurai dalam lambung (5).
C. Motilitas
Penyerapan levodopa
terutama
terjadi diusus. Oleh karena.antasida
mempercepat waktu pengosongan
lambung, maka penggunaan antasida
sebelum pemberian levodopa akan
memperbaiki penyerapan levodopa
(5). Sebaliknya akan terjadi dengan
obat-obat anticholinergik yang akan
mengurangi penyerapan levodopa
(5). Kedua obat tersebut diperguna-
kan dalam pengobatan penyakit
Parkinson.
D. Enzim-enzim traktus
gastro-intestinal is
Hambatan pada enzim konjugase
diusus oleh diphenylhydantoin akan
mengganggu penyerapan asam folat
(8). Defisiensi asam folat dapat
juga terjadi pada pemakaian kon-
trasepsi oral
melalui mekanisme
yang serupa (5). Pyridoxine, suatu
vitamin, dapat
mengurangi atau
menghilangkan samasekali khasiat
anti parkinson dari levodopa. Pyr-
idoxine merupakan kofaktor enzim
dopa decarboxylase. Oleh karena
itu pyridoxine akan mempercepat
pengubahan levodopa menjadi do-
pamine, sedangkan dopamine tidak
dapat melalui blood-brain barrier
(5).
E. Perubahan flora usus
Effek
antikoagulan
coumarin
akan meninggi pada pemberian ber-
sama-sama dengan chloramfenikol,
neomycin dan tetrasiklin. Mungkin
ini disebabkan hambatan sintesa
vit K oleh flora dalam usus (1).
Begitu juga asam para-aminosalisilat
(PAS) dapat mengurangi kadar plas-
ma dari rifampicin (1). Diduga ini
disebabkan oleh malabsorpsi usus
yang diinduksi oleh asam para-
aminosalisilat.
lI. Interaksi pada pengikatan
protein.
Setelah diserap, pada umumnya
obat akan diikat oleh protein plasma
atau jaringan dalam suatu ikatan
yang reversibel. Suatu obat dapat
melepaskan ikatan protein dengan
lain obat. Ini tergantung dari jum-
lah dan kekuatan ikatan protein
terhadap masing-masing obat. Bila
obat lepas dari ikatan dengan pro-
tein, maka obat akan menjadi aktip.
Disamping itu
metabolisme dan
exkresi obat tersebut dipercepat
juga.
Tolbutamide
dapat
meningkat
aktivitasnya (dapat terjadi hipogli-
kemia) oleh penambahan sulfaphe-
nazole atau phenylbutazone mau-
pun salisilat (8). Waktu prothromb-
in dari coumarin akan menjadi lebih
lama bila digunakan bersama-sama
dengan clofibrate, phenylbutazone,
oxyphenbutazone, diphenylhydan-
toin, mefenemic acid dan salisilat
(1). Dapat timbul gejala-gejala into-
xikasi karena peninggian kadar me-
thotrexate dan quinine bebas pada
penggunaan bersama-sama metho-
trexate dengan sulfonamide atau
salisilat, quinine dengan pyrime-
thamine (1,8).
III. Interaksi pada reseptor
Effek obat terjadi setelah molekul
obat melekat/terikat pada tempat
tertentu didinding atau dalam sel
target yang kita sebut "reseptor
site". Jumlah reseptor yang dapat
diikat tergantung dari jumlah obat
yang beredar dalam tubuh, mudah
atau tidak mudah mencapai resep-
tor dan affinitas reseptor terhadap
obat tersebut.
Suatu obat dengan affinitas yang
lebih besar atau terdapat dalam
jumlah yang lebih banyak, dapat
menghalangi/mencegah ikatan obat
dengan reseptor yang sama..
A. Reseptor cholinergik
Alkaloid
belladona,
obat-obat
1
parasimpatolitik sintetis maupun se-
misintetis, phenothiazine dan deri-
vat-derivatnya, antidepressan trisi-
klik, antihistamin, quinidine, pro-
cainamide; semuanya mempunyai
khasiat anticholinergik
sehingga
penggunaannya secara bersama-sama
dapat menimbulkan penghambatan
cholinergik
yang berlebih-lebihan
(atropine-like intoxication).
Hambatan neuromuskuler oleh
tubocurarine atau gallamine dapat
diperbesar oleh ether, magnesium
sulfat, quinidine dan beberapa anti-
biotika
(streptomisin,
neomycin,
kanamycin, gentamycin, polymyxin,
oxytetrasiklin) (1,8)
.
B. Reseptor adrenergik
Beberapa obat anesthetik (chlo-
roform, ethylchloride,
halothane,
cyclopropane, tri chlorethylene) me-
ningkatkan sensitivitas jantung ter-
hadap catecholamine. Penggunaan-
nya bersama-sama dengan obat adre-
nergik gol. catecholamine maupun
non-catecholaminedapat menimbul-
kan artimia (1). Propanolol, suatu
penghambat beta-adrenergik, mem-
perpanjang effek hipoglikemik dari
insulin.
lni
mungkin disebabkan
karena pengaruhnya pada proses
glikogenolisis
oleh catecholamine
18).
Effek antihipertensi dari guane-
thidine akan berkurang bila diguna-
kan bersama-sama dengan antide-
pressan trisiklik (imipramine, ami-
triptyline). lni terjadi karena obat
tersebut menghalangi uptake guane-
thidine oleh akhiran syaraf adre-
nergik. Begitu pula pengaruh efedri-
ne atau amphetamine pada guane-
thidine (8).
Sebaliknya dapat terjadi krisis
hipertensi bila amphetamine, efe-
drine, phenyl propanolamine, levo-
dopa, phenylephrine, tyramine (da-
Iam makanan) digunakan bersama-
sama dengan obat MAO inhibitors
(mis. isocarboxazid, nialamide). Re-
serpine dapat mengurangi effek sim-
patomimetik dari obat adrenergik
gol. catecholamine; juga khasiat the-
rapeutik dari levodopa.
IV. lnteraksi pada metabolisme
obat.
Pada umumnya obat adalah lipid-
soluble dan setelah mengalami me-
tabolisme (biotransformasi) menjadi
water-soluble sebelum diexkresikan
oleh ginjal. Perubahan ini terutama
terjadi disel-sel hati oleh enzim-
enzim mikrosom.
Beberapa obat
dapat meningkatkan aktivitas enzim-
enzim ini. lni disebut induksi enzim.
Oleh karena itu metabolisme obat
itu sendiri atau obat-obat lain yang
menggunakan enzim yang sama akan
dipercepat. Terdapat juga obat yang
memperlambat metabolisme obat
lain dengan menghambat aktivitas
enzim
atau berkompetisi
untuk
enzim yang sama.
A. lnduksi enzim
Fenobarbital dan barbiturat-bar-
biturat lainnya mempercepat meta-
bolisme antikoagulan coumarin, se-
hingga pada penggunaan bersama-
sama diperlukan dosis coumarin
yang lebih besar. jika pada suatu
saat penggunaan barbiturat dihenti-
kan tanpa mengurangi dosis cou-
marin, dapat terjadi
perdarahan
yang berbahaya (8). Fenobarbital
juga mempercepat metabolisme do-
xycycline (10), diphenylhydantoin,
digitoxin, kortikosteroid dan hor-
mon sex (8,5,2).
Diphenylhydantoin sendiri dapat
mempercepat
metabolisme
digi-
toxin, kortikosteroid dan hormon
sex steroid (8). Metabolisme vit. D
dipercepat oleh diphenylhydantoin
dan fenobarbital, sehingga dapat
terjadi defisiensi
vit.
D pada peng-
obatan anti konvulsi yang lama
dengan kedua obat tersebut
(5).
B. Hambatan metabolisme
Metabolisme tolbutamide
atau
chlorpropamide diperlambat oleh
antikoagulan
dicumarol sehingga
dapat terjadi hipoglikemia. Effek
yang sama juga dapat terjadi bila
tolbutamide
digunakan
bersama
dengan chloramfenikol, phenylbu-
tazone, sulfaphenazole, probenecid
dan MAO inhibitors (1,8).
Dapat terjadi gejala-gejala intoxi-
kasi diphenylhydantoin bila obat
itu digunakan bersama-sama dengan
dicumarol, chloramfenikol, phenyl-
butazone, isoniazid, asam amino-
salisilat, disulfiram ( i,8). Effek toxik
dari oxyphenbutazone meningkat
pada
penggunaan
bersama-sama
dengan methandrostanolone (1), se-
dangkan
kontrasepsi
oral
akan
memperbesar kemungkinan toxisitas
oleh pethidine dan promazine (8).
V.Interaksi pada exkresi
Banyak obat atau metabolitnya
dikeluarkan
dari
tubuh
melalui
exkresi ginjal. Zat yang bebas (tidak
terikat protein) meninggalkan sir-
kulasi
darah
dan difiltrasi
oleh
membran glomerulus. Ditubuli gin-
jal zat dapat diserap kembali secara
aktip maupun pasip. Sel-sel tubuli
juga dapat mensekresikan zat-zat
kedalam lumen tubuli. Retensi atau
exkresi obat dapat dirubah oleh
interaksi yang mempengaruhi fungsi
fungsi ginjal tersebut diatas.
A. Sekresi aktip ditubuli
ginjal.
Melalui mekanisme ini obat-obat
dikeluarkan dari sirkulasi darah dan
disekresikan melalui sel-sel tubuli.
Bahkan obat-obat yang terikat pro-
teinpun
dapat disekresikan. Bila
suatu obat dapat menggantikan lain
obat dalam mekanisme sekresi ini,
exkresi ginjal dari obat itu menjadi
terhambat. Contoh yang sudah di-
kenal adalah penggunaan probene-
cid untuk meningkatkan effek the-
rapeutik dari penisilin.
Ternyata bahwa phenylbutazone
juga memberikan effek yang sama
terhadap penisilin dan acetohexami-
de (effek hipoglikemik meninggi)
Demikian pula pada penggu-
naan bersama-sama salisilat dalam
dosis tinggi dengan furosemide da-
pat menyebabkan intoxikasi salisi-
lat (2). Telah dilaporkan berkurang-
nya exkresi asam para-aminosalisilat,
sulfonamidedan dapsone oleh peng-
gunaan probenecid (8).
Yang cukup penting juga adalah
effek hipoglikemik yang meninggi
pada
penggunaan
bersama-sama
chlorpropamide dengan dicumarol
dan tolbutamide dengan sulfonam
ide (8).
B. Reabsorpsi ditubuli
ginjal.
Terdapat dua mekanisme reabsor-
psi yaitu aktip atau pasip (diffusi).
Obat-obat dapat berkompetisi un-
tuk reabsorpsi aktip ditubuli. lni
dapat terjadi bila beberapa obat
dengan effek urikosurik digunakan
bersama-sama. Effek urikosurik dari
probenecid,
sulfinpyrazone akan
diturunkan oleh salisilat (8).
Diffusi pasip obat dari tubuli
1 9
ginjal kembali kedalam plasma di-
pengaruhi oleh faktor-faktor yang
sama yang mengatur penyerapan
ditraktus gastro-intestinalis. Obat-
obat yang bersifat asam lemah atau
basa lemah hanya dapat direabsor-
psi (pasip) dalam bentuk tidak ter
-
ionisasi (non-ionized). Perubahan
pH cairan tubuli akan mempenga-
ruhi derajat ionisasi, sehingga akan
merubah kecepatan exkresi obat-
obat
Urine yang alkalis (mis. dengan
pemberian
Na-bikarbonat) akan
mempercepat
exkresi obat-obat
yang bersifat asam lemah (pKa
3.0--7.5) dan memperlambat exkresi
obat-obat yang bersifat basa lemah
(pKa 7.5--10.5). Sedangkan urine
yang asam (mis. dengan pemberian
ammonium chloride, asam askor-
bik) akan memberikan pengaruh
sebaliknya. Obat-obat yang bersifat
basa lemah adalah: amphetamine,
chloroquin, mecamylamine, meperi-
dine, qyinine, qyinacrine dan qui-
nidine: Yang bersifat asam lemah
adalah: fenobarbital, asam salisilat,
beberapa sulfonamide.
Ada juga interaksi yang terjadi
pada sel mikro-organisme, yang me-
rupakan reseptor dari obat-obat ke-
moterapi dan antibiotika. Oleh
karena ini mencakup persoalan yang
cukup luas, jenis interaksi ini akan
dibahas tersendiri pada lain kesem-
patan.
KEPUSTAKAAN:
1.1. AMA Department of Drugs,
AMA DRUG EVALUATIONS,
2nd ed. Publishing Sciences
Group, Inc, Massachusets,
1973.
2. Brooks, S.M., et al, New Engl.
J. Med., 286, 1125--1128,
1972.
3. Greenberger, N.J., Ann. Int.
Med., 5, 792, 1971.
4. , Hansten, P.D., Drug lnteracti-
ons, Lea Febiger, Philadel-
phia, 1971.
5. Hussar, D.A., Am.J.Pharm,
May--June 1973, p.65--11.6.
6. Kabins, S.A. JAMA, 219,
206--212, .1972.
7. McEwen, J. and Stevenson,
I. H., Scot. Med. J., 17, 67--77,
1971.
8. Melmon, K.L. and Morelli,
H.F., Clinical Pharmacology,
The MacMillan Co, New York,
1972.
9. Neuvonen, P.J., et al, Brit.
Med. J., 4, 532--534, 1970.
10. Neuvonen, P.J. and Pentilla,
O., Brit. Med. J., 1, 535, 1974
11. Seidler, G., Handbook of Drug
lnteractions, Wiley Interscien-
ces, New York, 1971.
20