Cermin Dunia Kedokteran

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Pengaruh Narkotika

terhadap Susunan Saraf Pusat

Dr. Budi Riyanto Wreksoatmodjo, Sp.S.

Rumah Sakit Marzuki Mahdi, Bogor, Jawa Barat, Indonesia

PENDAHULUAN

Sejarah penggunaan narkotika oleh manusia telah tercatat

sejak zaman purbakala; benih tanaman poppy (Papaver somni-

ferum) yang getahnva merupakan bahan dasar opium telah

ditemukan di antara peninggalan zaman batu, bahkan di

Mesopotamia tanaman tersebut telah ditanam oleh bangsa

Sumeria sejak 4000 - 3000 sebelum Masehi.

Data penggunaannya tercatat dalam papyrus Ebers (1600 -

1500 sebelum Masehi) sebagai hipnotik, analgesik, dan untuk

efek konstipasi. Galen juga menyebutnya sebagai obat untuk

mengatasi nyeri.

Di masa modern, awal abad 19, Serturner di Jerman telah

berhasil memisahkan morfin dari opium (bahan dasar tanaman

poppy), disusul dengan formulasi kodein oleh Robiquet pada

tahun 1817. Sejak itu penggunaannya mulai popular di kalangan

masyarakat saat itu. Opium pernah popular dan bahkan diiklan-

kan sebagai obat pereda nyeri dan obat batuk.

Efek ketergantungan mulai muncul/menjadi perhatian sejak

tahun 1700-an, tetapi baru menjadi masalah di Eropa sekitar

tahun 1890, sejak itu dibuat peraturan untuk membatasi peng-

gunaannya; meskipun demikian, problemnya makin luas

menjadi masalah medis dan sosial sampai saat ini.

Saat ini narkotika dapat dibagi atas:

Jenis yang terdapat/berasal dari alam - opium, morfin,

kodein

Jenis semi sintetik - heroin

Jenis sintetik - meperidin

EFEK TERHADAP SUSUNAN SARAF PUSAT

Mekanisme kerja opiat (dan derivatnya) di susunan saraf

pusat terus diselidiki; secara klinis dapat bersifat depresan mau-

pun stimulan, tergantung dari dosis, cara pemberian, dan

individu pemakainya.

Penelitian awal menunjukkan bahwa opiat terikat pada

reseptor spesifik di otak; selanjutnya melalui penelitian meng-

gunakan teknik radioimmunoassay, receptor opiat diketahui

terdapat di hampir semua area otak, kecuali serebelum (otak

kecil); kepadatannya paling tinggi di daerah:

Traktus spinotalamikus ventralis

Periaquaduktal

Nuklei interlaminaris thalami

Sistem ekstrapiramidal, terutama amigdala

Juga ditemukan di substansia gelatinosa medulla spinalis, bah-

kan akhir-akhir ini juga ditemukan di sekitar terminal serabut

saraf presinap (tabel 1).

Table 1. Localization and Possible Function of Opiate Receptors

Location

Functions influenced by opiates

Spinal cord

Laminae I and II

Pain perception in body

Brainstem

Substantia gelatinosa of spinal tract

of caudal trigeminal

Pain perception in head

Nucleus of solitary tract, nucleus

commissuralis, nucleus ambiguus

Vagal reflexes, respiratory

depression, cough suppression,

orthostatic hypotension, inhibition

of gastric secretion

Area postrema

Nausea and vomiting

Locus coeruleus

Euphoria

Habenula-interpeduncular-nucleus-

fasciculus retroflexus

Limbic, emotional effects, euphoria

Pretectal area (media and lateral

optic nuclei)

Miosis

Superior colliculus

Miosis

Ventral nucleus of lateral geniculate Miosis

Dorsal, lateral, medial terminal

nuclei of accessory optic pathway

Endocrine effects through light

modulation

Dorsal cochlear nucleus

Unknown

Parabrachial nucleus

Euphoria in a link to locus

coeruleus

Diencephalon

Infundibulum ADH

secretion

Lateral part of medial thalamic

nucleus, internal and external

thalamic laminae, intralaminar

(centromedian) nuclei,

periventricular nucleus of thalamus

Pain perception

Telencephalon

Amygdala Emotional

effects

Caudate, putamen, globus pellidus,

nucleus accumbens

Motor rigidity

Subfornical organ

Hormonal effects

Interstitial nucleus of stria

terminalis

Emotional effects

Sampai saat ini diketahui ada 5 (lima) jenis reseptor opiat

(tabel 2):

Dibacakan pada PIT/Muker Perdossi, Padang, 7-10 November 2001

Cermin Dunia Kedokteran No. 135, 2002

Table 2. Opiates, Receptors, and Their Functions

Mu (

µ )

Delta (

) Sigma

(

) Kappa

(

) Epsilon

(

)

Morphine and

related opiates

Ketocyclozine Enkephalins Benzomorphan

B-

Endorphins

Effects

Analgesia .+ .+

(spinal)

.+ .+

Pupils Constriction

Constriction

Dilatation

Heart Rate

Slow

---------------

Rapid

Affect Indifference

Sedation Delirium

Opiate

Activity

Agonists .++ .+

Inhibits

Antagonists Inhibits Inhibits

Mixed

Agonists

Antagonists

Inhibits

.++

Masing-masing reseptor diduga memberikan efek yang berbeda,

dan berbagai obat/jenis opiat mempunyai afinitas yang juga

berbeda terhadap masing-masing reseptor tadi (tabel 3).

Table 3. Actions of Narcotic Agonists and Antagonists on Opiate Receptors

(

µ)

Kappa

(

)

Delta

(

)

Epsilon

(

)

Sigma

(

)

Effects

Analgesia .++

.+/-

Euphoria .++

Respiratory

depression

Sedation

.+ .+ .+

Dysphoria .+

Hallucinations

Stimulation

Drugs

Morphine .++

.+ .+

Pentazocine

.+/-

Nalbuphine

Butorphanol

.+/-

Buprenorphine

.+/-

.+ : agonist effect antagonist effect

.- : antagonist effect

.+/- :partial agonist effect

Secara klinis efek tersebut ditandai dengan timbulnya berbagai

gejala (tabel 4).

Table 4. Effects of Morphine on the Central Nervous System

Effect Manifestation

Analgesia Increase

ability to tolerate pain

Dysphoria

Anxiety, fear, nausea, vomiting

Euphoria

Relief from pain, anxiety, and tension; positive

feeling of pleasure

Mental clouding,

somnolence

Change in mentation, inability to concentrate,

apathy, lethargy, drowsiness, sleep

Respiratory depresion

Decrease in respiratory rate, minute volume

tidal exchange, irregular breathing, respiratory

arrest

Stimulation of

chemoreceptor trigger

zone in medulla

Nausea and vomiting

Interference with

hypothalamic function

Induction antidiuretic hormone release;

Inhibition of ACTH and gonadotropin release;

Hyperglycemia;

Disordered temperature regulation

Adanya reseptor yang spesifik terhadap opiat di dalam

susunan saraf pusat menyebabkan para peneliti menduga ada-

nya zat serupa opiat endogen yang memang diproduksi dan

terdapat di dalam tubuh. Zat tersebut ditemukan pada tahun

1975 berupa pentapeptida yang diberi nama met-enkephalin dan

leu-enkephalin. Enkephalin ini berfungsi serupa dengan opiat.

Efek Analgesia

Pada manusia, efek analgesia dari morfin tidak disertai

dengan penurunan kesadaran dan tidak mempengaruhi fungsi

pancaindera ataupun fungsi motorik. Hilangnya rasa nyeri di-

sertai dengan rasa tenang, oleh karena itu diduga efek analgesik

morfin lebih banyak pada komponen afektif dibandingkan de-

ngan pengaruhnya terhadap ambang nyeri.

Beberapa mekanisme diduga berperan dalam efek analgesia

ini (tabel 5) :

Table 5. Possible Mechanisms of Opiate Analgesia

Activation of limbic system

Stimutation of descending serotonergic pathways

Increase in doparnine turnover

Suppression of dorsal horn nociceptive neurons

Efek terhadap Sistim Limbik

Sistim limbik mengandung reseptor opiat dalam jumlah

besar, sistim ini antara lain berperan dalam timbulnya rasa nyeri

menetap dan kronik (dull and chronic pain) yang efektif diatasi

dengan opiat.

EFEK TERHADAP MOOD (SUASANA HATI)

Penggunaan morfin pada individu sehat sering menyebab-

kan disforia, juga rasa takut, gelisah, mual, dan muntah. Pada

dosis terapeutik menyebabkan letargi, kesadaran berkabut, dan

kesulitan konsentrasi; bicara pelo dan gangguan koordinasi

motorik jarang dijumpai. Pada penggunaan khronik, efek ter-

sebut berangsur-angsur menghilang.

PERUBAHAN EEG

Pemberian morfin menyebabkan gambaran frekuensi lam-

bat dan voltase tinggi, yang mirip dengan gambaran EEG saat

tidur atau pada pemberian barbiturat dosis rendah. Terdapat

pengurangan fase REM don non REM deep sleep, sedangkan

fase non REM light sleep dan keadaan jaga bertambah panjang.

Jenis opiat lain dapat memberikan efek berbeda, heroin di-

hubungkan dengan gambaran EEG bifasik yang agaknya ber-

kaitan dengan kedaan euphoria. Penggunaan metadon jangka

panjang dikaitkan dengan penurunan irama alfa, beta, dan

peningkatan irama theta, tetapi relevansi klinisnya belum jelas.

EFEK TERHADAP SISTIM SEROTONIN

Efek terhadap sistim serotonin ini merupakan hipotesis ter-

hadap efek analgesik dari morfin, karena serotonin diketahui

berperan dalam modulasi persepsi nyeri. Pada binatang, pem-

berian 5HT intraventrikel (otak) mempotensiasi efek analgesik

morfin, sedangkan inhibisi produksi 5HT dikaitkan dengan

pengurangan efek analgesia dan berkurangnya kemungkinan

dependensi dan toleransi.

Lesi nucleus raphe magnus -daerah padat 5HT- menyebab-

Cermin Dunia Kedokteran No. 135, 2002 15

kan hilangnya efek analgetik dari morfin yang dapat dipulihkan

melalui injeksi 5 HT.

EFEK TERHADAP SISTIM NORADRENERGIK

Efek analgesik opiat juga diduga melalui pengaruhnya

terhadap sistim noradrenergik karena aktivasi sistim nora-

drenergik (A2) menghambat sensasi nyeri dan memberikan efek

sinergi terhadap analgesik oleh opioid (mu reseptor).

EFEK TERHADAP SISTIM DOPAMIN

Metabolisme dopamin di otak distimulasi oleh narkotika;

menyebabkan peningkatan turn over dopamin; efek ini diham-

bat oleh nalokson.

Selain itu zat antagonis dopamin ternyata memperkuat efek

analgesik dari morfin.

EFEK TERHADAP AKSIS HIPOTALAMUS-HIPOFISIS

Percobaan binatang menunjukkan pengaruh morfin ter-

hadap aksis hipotalamus-hipofisis. Injeksi morfin berulang-

ulang menyebabkan penurunan sekresi ACTH yang ber-

hubungan dengan berkurangnya sekresi corticotropin releasing,

factor (CRF) yang menyebabkan menurunnya aktivitas kortiko-

adrenal; siklus diurnal dari kortikosteroid juga terganggu.

Penggunaan kronik menurunkan fungsi korteks adrenal,

tetapi lama kelamaan timbul toleransi.

Penghentian penggunaan morfin menyebabkan efek re-

bound berupa peningkatan sekresi hormon secara mendadak,

yang dapat berhubungan dengan gejala abstinensi.

Morfin menekan sekresi TSH; pecandu heroin dan peng-

guna metadon umumnya eutiroid meskipun dijumpai peningkat-

an kadar T3 dan T4, mungkin akibat peningkatan thyroxin bind-

ing globulin.

Sekresi GH juga meningkat pada pengguna khronik, selain

itu juga menstimulasi sekresi ADH sehingga dapat menyebab-

kan berkurangnya diuresis.

EFEK TERHADAP RESPIRASI

Depresi pernafasan pada dosis terapeutik disebabkan oleh

efek langsung terhadap pusat respirasi di batang otak. Efek ini

maksimal dalam 7 menit setelah pemberian intravena; dalam 30

menit setelah pemberian intramuskular dan dalam 90 menit

setelah pemberian subkutan, dan kembali normal setelah 2 - 3

jam.

Morfin juga mengurangi sensitivitas kemoreseptor terhadap

peningkatan kadar C02; hal ini penting diperhatikan dalam

penanganan kasus-kasus overdosis yang pernafasannya semata-

mata tergantung dari derajat hipoksia, ditambah dengan usaha

nafas secara sadar yang juga menurun.

EFEK TERHADAP KARDIOVASKULER

Narkotik pada dosis terapeutik jarang mempengaruhi tekan-

an darah dan irama jantung pada keadaan berbaring, tetapi

mengurangi responnya terhadap perubahan posisi sehingga

sering menyebabkan hipotensi ortostatik. Efeknya terhadap

denyut jantung bervariasi, tetapi cardiac output tidak ter-

pengaruh.

EFEK GASTROINTESTINAL

Morfin dan narkotik lainnya menghambat peristalsis usus

halus, juga menghambat sekresi asam lambung, empedu, getah

panikreas, motilitas saluran cerna menurun sehingga menyebab-

kan konstipasi.

Mual dan Muntah

Berlawanan dengan efek depresi morfin terhadap sebagian

besar area di otak, zat ini merangsang pusat chemoreceptor

(chemoreceptor trigger zone) sehingga sering menyebabkan

mual dan muntah.

Efek ini sangat bervariasi dari orang per orang, baik dalam

hal frekuensi maupun intensitasnya; bahkan penggunaan kronis

kadang-kadang justru menekan aktivitas pusat muntah.

Efek mual dan muntah ini lebih sering ditemui pada pasien

yang aktif dibandingkan dengan jika berbaring; dan dapat di-

cegah dengan antagonis narkotik dan derivat fenotiazin.

EFEK TERHADAP SARAF PERIFER

Sampai saat ini efek analgesia dari narkotik dianggap me-

lalui aktivitasnya terhadap reseptor opioid di susunan saraf

pusat; tetapi penelitian akhir-akhir ini menemukan adanya

reseptor opioid di susunan saraf tepi, yang aktivitasnya mening-

kat pada keadaan inflamasi; efek analgesik ini juga dapat

dihilangkan dengan nalokson. Percobaan penyuntikan morfin

dosis kecil yang tidak efektif secara sistemik ke dalam sendi

ternyata juga menghasilkan analgesia yang sebanding dengan

pemberian anestetik lokal.

RINGKASAN

1. Narkotika telah dikenal dan digunakan oleh manusia sejak

jaman purbakala, namun baru pada abad 19 khasiatnya diteliti

secara ilmiah, dan juga mulai dibuat secara sintetik.

2. Efeknya terhadap tubuh manusia diperantarai oleh beberapa

reseptor di dalam SSP yang masing-masing mempunyai sifat

yang karakteristik sehingga memberikan efek klinis yang ber-

beda.

KEPUSTAKAAN

Kurniadi H., Wreksoatmodjo BR. Napza dan Tubuh Kita. Jakarta.

Yayasan Jendela Peduli NAPZA; 2000.

Snyder SH. Drugs and The Brain. Scientific American Library, 1986.

Stimmel B. Pain and Its Relief without Addiction 2

ed. Haworth

Medical. Press, 1997.

Zackon F. The Encyclopedia of Psychoactive Drugs, Heroin The Street

Narcotic. London: Burke Publ. Co., 1988.

NIDA Teaching Package. The Neurobiology of Drug Addiction.

http:/165.112.78.61 /Teaching 2/ teaching.html.

Cermin Dunia Kedokteran No. 135, 2002